本發(fā)明涉及藥物合成工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲哌鎓原藥的合成方法。

二、

背景技術(shù)：
：

甲哌鎓為新型植物生長調(diào)節(jié)劑，對植物有較好的內(nèi)吸傳導(dǎo)作用；甲哌鎓能夠促進植物的生殖生長、抑制莖葉瘋長、控制側(cè)枝、塑造理想株型、提高根系數(shù)量和活力；并能使果實增重、品質(zhì)提高。甲哌鎓廣泛應(yīng)用于棉花、小麥、水稻、花生、玉米、馬鈴薯、葡萄、蔬菜、豆類和花卉等農(nóng)作物。甲哌鎓是一種高效、低毒、無藥害內(nèi)吸性藥劑。根據(jù)用量和植物不同生長期噴灑甲哌鎓，可調(diào)節(jié)植物生長、使植株堅實抗倒伏、改進色澤和增加產(chǎn)量。棉花使用甲哌鎓能促進根系發(fā)育、葉色發(fā)綠、變厚防止徒長、抗倒伏、提高成鈴率和增加霜前花，并使棉花品級提高，同時使株型緊湊、贅芽大大減少，節(jié)省整枝用工。甲哌鎓可被根、嫩枝、葉片吸收，很快傳導(dǎo)到其它部位，不殘留、不致癌。由于我國是農(nóng)業(yè)大國，所以每年都需要大量的甲哌鎓。

目前，甲哌鎓的合成工藝主要是兩步法：第一步是合成N-甲基哌啶，利用六氫哌啶與氯甲烷一步反應(yīng)，除去HCl后得到N-甲基哌啶(見式1)；N-甲基哌啶在加壓條件下與氯甲烷反應(yīng)生成甲哌鎓(見式2)。該工藝非常成熟，由于第一步需要把N-甲基哌啶分離出來才能進行下一步反應(yīng)，存在耗時長、耗能大等問題。

為了簡化工藝，現(xiàn)有文獻中也出現(xiàn)過一種一步法合成甲哌鎓的方法，即哌啶與氯甲烷在過量縛酸劑K₂CO₃作用下，一步合成得到高純度甲哌鎓，同時體系中得到的KHCO₃和能夠通過煅燒循環(huán)利用，有效節(jié)約成本，降低能耗(見式3)。

但是，目前所有合成甲哌鎓的方法都是以哌啶為原料，成本高并且不易儲存。

三、

技術(shù)實現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：針對現(xiàn)有甲哌鎓合成方法存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種利用吡啶為原料合成高純度甲哌鎓的方法。

為了解決上述問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供一種甲哌鎓原藥的合成方法，所述合成方法包括以下步驟：

a、首先將乙醇加入反應(yīng)容器中，然后加入原料吡啶進行混合，溶解后加入氯甲烷；接著加熱升溫至60～100℃，控制反應(yīng)時的壓力為0.3～1.0MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)3～6h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:2.5～5；所述吡啶與氯甲烷之間加入量的摩爾比為1:1.1～1.6；

b、將步驟a得到的N-甲基吡啶氯化物和催化劑加入反應(yīng)容器中，所述催化劑的加入量占N-甲基吡啶氯化物質(zhì)量的3～5％；然后向反應(yīng)器內(nèi)通入氫氣，加熱升溫至120～150℃，控制反應(yīng)時的壓力為5～7MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)7～15h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基哌啶鹽酸鹽體系；

所述N-甲基吡啶氯化物與氫氣之間加入量的摩爾比為1：3.0～5.5；

c、在步驟b得到的N-甲基哌啶鹽酸鹽體系中加入縛酸劑進行中和反應(yīng)，所述N-甲基哌啶鹽酸鹽體系與縛酸劑之間加入的摩爾比為1:1.05～1.11；中和反應(yīng)后進行抽濾，過濾后得到N-甲基哌啶；

d、將步驟c得到的N-甲基哌啶溶于乙醇，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反應(yīng)體系內(nèi)加入氯甲烷，加熱升溫至25～100℃，控制反應(yīng)壓力為0.1～0.4MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)時間為3～6h；

所述N-甲基哌啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:2.5～5；所述N-甲基哌啶與氯甲烷之間的摩爾比為1:1.1～1.6；

e、將步驟d得到的甲哌鎓體系進行蒸發(fā)，蒸除乙醇和氯甲烷，得到高純度的甲哌鎓。

根據(jù)上述的甲哌鎓原藥的合成方法，步驟a中所述乙醇的質(zhì)量百分濃度為95～99.5％。

根據(jù)上述的甲哌鎓原藥的合成方法，步驟a中所述吡啶與氯甲烷之間的摩爾比為1:1.1～1.2。

根據(jù)上述的甲哌鎓原藥的合成方法，步驟b中所述催化劑為雙金屬負(fù)載型催化劑Ru-Pd/C或PTP-20吡啶加氫催化劑。

根據(jù)上述的甲哌鎓原藥的合成方法，步驟c中所述縛酸劑為乙醇鈉、NaOH、Na₂CO₃或NaHCO₃。

根據(jù)上述的甲哌鎓原藥的合成方法，步驟d中所述乙醇的質(zhì)量百分濃度為95～99.5％。

根據(jù)上述的甲哌鎓原藥的合成方法，步驟d中所述N-甲基哌啶與氯甲烷之間的摩爾比為1:1.1～1.2。

根據(jù)上述的甲哌鎓原藥的合成方法，步驟e中所述高純度甲哌鎓的純度為99.5％。

本發(fā)明的積極有益效果：

1、本發(fā)明采用的原料吡啶和氯甲烷，以及生成的甲哌鎓都溶于乙醇，可以有效提純甲哌鎓原藥的純度；本發(fā)明工藝操作簡單，原材料成本低廉、工藝廢水少，經(jīng)濟成本低，所得產(chǎn)品甲哌鎓純度高，適合大規(guī)模連續(xù)化、工業(yè)化生產(chǎn)，是一種合成高純度植物生長調(diào)節(jié)劑甲哌鎓的新工藝。

2、本發(fā)明方法利用的原料吡啶、氯甲烷以及生成的甲哌鎓都溶于乙醇，同時縛酸劑使用量大大減少，從而可以有效提高甲哌鎓原藥的純度。利用本發(fā)明技術(shù)方案制備得到的甲哌鎓純度達到99.5％。

3、本發(fā)明工藝生產(chǎn)過程中減少了縛酸劑的使用量，節(jié)約了生產(chǎn)用水成本；同時連續(xù)化特點強，有效節(jié)約能耗，是一種新型的生產(chǎn)工藝。因此，本發(fā)明具有顯著的經(jīng)濟效益和社會效益。

四、附圖說明：

圖1甲哌鎓標(biāo)準(zhǔn)樣品的液相色譜圖；

圖2本發(fā)明實施例1所得產(chǎn)物的液相色譜圖；

圖3本發(fā)明實施例2所得產(chǎn)物的液相色譜圖；

圖4本發(fā)明實施例3所得產(chǎn)物的液相色譜圖；

圖5甲哌鎓標(biāo)準(zhǔn)樣品工作曲線。

圖6本發(fā)明實施例1所得甲哌鎓的核磁共振(1H-NMR)譜圖。

五、具體實施方式：

以下結(jié)合實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的保護內(nèi)容。

實施例1：

本發(fā)明甲哌鎓原藥的合成方法，該合成方法的詳細(xì)步驟如下：

a、首先將質(zhì)量百分濃度為99.5％的乙醇加入反應(yīng)容器中，然后加入原料吡啶進行混合，溶解后加入氯甲烷；接著加熱升溫至80℃，控制反應(yīng)時的壓力為0.5MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:2.5；所述吡啶與氯甲烷之間加入量的摩爾比為1:1.2；

b、將步驟a得到的N-甲基吡啶氯化物和雙金屬負(fù)載型催化劑Ru-Pd/C加入反應(yīng)容器中，所述催化劑的加入量占N-甲基吡啶氯化物質(zhì)量的4％；然后向反應(yīng)器內(nèi)通入氫氣，所述N-甲基吡啶氯化物與氫氣之間加入量的摩爾比為1:3.0；接著加熱升溫至130℃，控制反應(yīng)時的壓力為6MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基哌啶鹽酸鹽體系；

c、在步驟b得到的N-甲基哌啶鹽酸鹽體系中加入縛酸劑NaOH進行中和反應(yīng)，所述N-甲基哌啶鹽酸鹽體系與縛酸劑NaOH之間加入的摩爾比為1:1.08；中和反應(yīng)后進行抽濾，過濾后得到N-甲基哌啶；

d、將步驟c得到的N-甲基哌啶溶于質(zhì)量百分濃度為99.5％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反應(yīng)體系內(nèi)加入氯甲烷，加熱升溫至60℃，控制反應(yīng)壓力為0.3MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)時間為5h；

所述N-甲基哌啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:2.5；所述N-甲基哌啶與氯甲烷之間的摩爾比為1:1.2；

e、將步驟d得到的甲哌鎓體系進行蒸發(fā)，蒸除乙醇和氯甲烷，得到純度為99.5％的甲哌鎓(詳見附圖2的液相色譜圖)。

實施例2：

本發(fā)明甲哌鎓原藥的合成方法，該合成方法的詳細(xì)步驟如下：

a、首先將質(zhì)量百分濃度為97％的乙醇加入反應(yīng)容器中，然后加入原料吡啶進行混合，溶解后加入氯甲烷；接著加熱升溫至100℃，控制反應(yīng)時的壓力為0.7MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:3.5；所述吡啶與氯甲烷之間加入量的摩爾比為1:1.1；

b、將步驟a得到的N-甲基吡啶氯化物和PTP-20吡啶加氫催化劑加入反應(yīng)容器中，所述催化劑的加入量占N-甲基吡啶氯化物質(zhì)量的3％；然后向反應(yīng)器內(nèi)通入氫氣，所述N-甲基吡啶氯化物與氫氣之間加入量的摩爾比為1:3.5；接著加熱升溫至150℃，控制反應(yīng)時的壓力為5MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基哌啶鹽酸鹽體系；

c、在步驟b得到的N-甲基哌啶鹽酸鹽體系中加入縛酸劑NaOH進行中和反應(yīng)，所述N-甲基哌啶鹽酸鹽體系與縛酸劑NaOH之間加入的摩爾比為1:1.11；中和反應(yīng)后進行抽濾，過濾后得到N-甲基哌啶；

d、將步驟c得到的N-甲基哌啶溶于質(zhì)量百分濃度為97％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反應(yīng)體系內(nèi)加入氯甲烷，加熱升溫至100℃，控制反應(yīng)壓力為0.2MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)時間為4.5h；

所述N-甲基哌啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:3.5；所述N-甲基哌啶與氯甲烷之間的摩爾比為1:1.1；

e、將步驟d得到的甲哌鎓體系進行蒸發(fā)，蒸除乙醇和氯甲烷，得到純度為99.5％的甲哌鎓(詳見附圖3的液相色譜圖)。

實施例3：

本發(fā)明甲哌鎓原藥的合成方法，該合成方法的詳細(xì)步驟如下：

a、首先將質(zhì)量百分濃度為95％的乙醇加入反應(yīng)容器中，然后加入原料吡啶進行混合，溶解后加入氯甲烷；接著加熱升溫至60℃，控制反應(yīng)時的壓力為0.9MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:5；所述吡啶與氯甲烷之間加入量的摩爾比為1:1.2；

b、將步驟a得到的N-甲基吡啶氯化物和雙金屬負(fù)載型催化劑Ru-Pd/C加入反應(yīng)容器中，所述催化劑的加入量占N-甲基吡啶氯化物質(zhì)量的5％；然后向反應(yīng)器內(nèi)通入氫氣，所述N-甲基吡啶氯化物與氫氣之間加入量的摩爾比為1:3.0；接著加熱升溫至120℃，控制反應(yīng)時的壓力為7MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)14h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基哌啶鹽酸鹽體系；

c、在步驟b得到的N-甲基哌啶鹽酸鹽體系中加入縛酸劑NaOH進行中和反應(yīng)，所述N-甲基哌啶鹽酸鹽體系與縛酸劑NaOH之間加入的摩爾比為1:1.05；中和反應(yīng)后進行抽濾，過濾后得到N-甲基哌啶；

d、將步驟c得到的N-甲基哌啶溶于質(zhì)量百分濃度為95％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反應(yīng)體系內(nèi)加入氯甲烷，加熱升溫至50℃，控制反應(yīng)壓力為0.35MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)時間為6h；

所述N-甲基哌啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:5；所述N-甲基哌啶與氯甲烷之間的摩爾比為1:1.2；

e、將步驟d得到的甲哌鎓體系進行蒸發(fā)，蒸除乙醇和氯甲烷，得到純度為99.5％的甲哌鎓(詳見附圖4的液相色譜圖)。

實施例4：

本發(fā)明甲哌鎓原藥的合成方法，該合成方法的詳細(xì)步驟如下：

a、首先將質(zhì)量百分濃度為98％的乙醇加入反應(yīng)容器中，然后加入原料吡啶進行混合，溶解后加入氯甲烷；接著加熱升溫至70℃，控制反應(yīng)時的壓力為1.0MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基吡啶氯化物；

所述吡啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:2.8；所述吡啶與氯甲烷之間加入量的摩爾比為1:1.3；

b、將步驟a得到的N-甲基吡啶氯化物和PTP-20吡啶加氫催化劑加入反應(yīng)容器中，所述催化劑的加入量占N-甲基吡啶氯化物質(zhì)量的4.5％；然后向反應(yīng)器內(nèi)通入氫氣，所述N-甲基吡啶氯化物與氫氣之間加入量的摩爾比為1:3.0；接著加熱升溫至140℃，控制反應(yīng)時的壓力為6MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后得到N-甲基哌啶鹽酸鹽體系；

c、在步驟b得到的N-甲基哌啶鹽酸鹽體系中加入縛酸劑乙醇鈉進行中和反應(yīng)，所述N-甲基哌啶鹽酸鹽體系與縛酸劑乙醇鈉之間加入的摩爾比為1:1.08；中和反應(yīng)后進行抽濾，過濾后得到N-甲基哌啶；

d、將步驟c得到的N-甲基哌啶溶于質(zhì)量百分濃度為98％的乙醇中，得到N-甲基哌啶乙醇溶液，然后向反應(yīng)體系內(nèi)加入氯甲烷，加熱升溫至70℃，控制反應(yīng)壓力為0.3MPa，在此溫度、壓力條件下反應(yīng)時間為5h；

所述N-甲基哌啶與乙醇之間加入量的質(zhì)量比為1:3.0；所述N-甲基哌啶與氯甲烷之間的摩爾比為1:1.3；

e、將步驟d得到的甲哌鎓體系進行蒸發(fā)，蒸除乙醇和氯甲烷，得到純度為99.5％的甲哌鎓。

另外，對本發(fā)明實施例1所得產(chǎn)品甲哌鎓進行了核磁共振譜圖分析即(1H-NMR)譜圖，詳見附圖6。