本發(fā)明屬于維生素H原料的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種環(huán)酸的制備方法。

背景技術(shù)：

環(huán)酸結(jié)構(gòu)式如下所示，其CAS編號為59564-78-2。

環(huán)酸是新工藝生產(chǎn)生物素即維生素H的必備原料，也是主要原料，生物素(Biotin)為B族維生素之一，又稱維生素H、維生素B7、輔酶R(Coenzyme R)等。是20世紀(jì)30年代在研究酵母生長因子和根瘤菌的生長與呼吸促進(jìn)因子時(shí)，從肝中發(fā)現(xiàn)的一種可以防治由于喂食生雞蛋蛋白誘導(dǎo)的大鼠脫毛和皮膚損傷的因子。生物素是水溶性維生素B群成員。在肝、腎、酵母、牛乳中含量較多，是生物體固定二氧化碳的重要因素。是合成維生素C的必要物質(zhì)，是脂肪和蛋白質(zhì)正常代謝不可或缺的物質(zhì)。是一種維持人體自然生長、發(fā)育和正常人體機(jī)能健康必要的營養(yǎng)素。

目前維生素H較為先進(jìn)的工藝方法是使用環(huán)酸為根基，然后通過脫水，還原等化學(xué)反應(yīng)得到維生素H，環(huán)酸成本的高低決定維生素H的成本，所以，提高環(huán)酸的產(chǎn)品的競爭力，就是提高維生素H的市場競爭力。環(huán)酸的基本步驟為溴化反應(yīng)，胺化反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)等步驟組成。

傳統(tǒng)環(huán)酸工藝溶劑配比和反應(yīng)理念較為保守，控制較為困難。本發(fā)明采用新的理念和配比，經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，找出最合理的參數(shù)，增加產(chǎn)品收率，提高下游產(chǎn)品的競爭力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了提高環(huán)酸各個(gè)反應(yīng)的收率，穩(wěn)定質(zhì)量，更好地供下游產(chǎn)品生產(chǎn)使用，本發(fā)明提供一種環(huán)酸的制備方法，包括以下步驟：

1)富馬酸與溴和氫溴酸加成反應(yīng)生成化合物I(即二溴丁二酸加成物)：

2)化合物I與芐胺和強(qiáng)堿胺化反應(yīng)生成化合物II(即二芐氨基鹽)：

所述強(qiáng)堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉等中的一種或兩種，優(yōu)選為氫氧化鉀；

3)化合物II與三光氣環(huán)化反應(yīng)生成化合物III，即環(huán)酸：

本發(fā)明以富馬酸為原料，經(jīng)加成、取代、環(huán)合反應(yīng)三步得到了環(huán)酸，經(jīng)檢測環(huán)酸的HPLC含量能夠達(dá)到98～99％。

優(yōu)選地，富馬酸與溴的摩爾比為1:(1.01～1.05)。

優(yōu)選地，富馬酸與氫溴酸的摩爾比為1:(0.05～0.06)。

優(yōu)選地，所述氫溴酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5～6％。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，采用該濃度的氫溴酸可以更好地減少溴的損失。

優(yōu)選地，本發(fā)明第一步加成反應(yīng)采用的溴為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，如可采用單質(zhì)溴液溴或采用溴水，本發(fā)明優(yōu)選所述溴為新制溴水；更優(yōu)選為新制的3％的飽和溴水溶液。

優(yōu)選地，步驟1)所述加成反應(yīng)還包括溶劑水。

優(yōu)選地，步驟1)所述加成反應(yīng)溫度為75-90℃。本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)整溴化反應(yīng)溫度，可以顯著增加溴化收率。當(dāng)加成反應(yīng)溫度大于等于70℃小于75℃時(shí)，反應(yīng)收率80～85％；調(diào)整加成反應(yīng)溫度為75-90℃后，反應(yīng)收率可高達(dá)90～95％。

具體地，步驟1)包括將富馬酸、水、氫溴酸加入反應(yīng)容器中，升溫至60～70℃滴加溴，保持反應(yīng)瓶中一定壓力，滴加完畢升溫至70～90℃，保溫5～10小時(shí)，降溫，結(jié)晶，過濾，制得化合物I。其中優(yōu)選地，所述反應(yīng)壓力為0.05～0.1MPa。

優(yōu)選地，步驟2)中，化合物I與芐胺的摩爾比為1：(3-4)。

優(yōu)選地，步驟2)中，化合物I與所述強(qiáng)堿的摩爾比為1：(1-1.2)。

優(yōu)選地，步驟2)采用含有芐胺和所述強(qiáng)堿的胺化母液為胺化溶劑；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述胺化母液中芐胺和所述強(qiáng)堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為10-15％和7-10％。

本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，在胺化反應(yīng)過程中使用上述胺化母液為胺化溶劑可以減少大量的溶劑回收和原料芐胺的回收，顯著降低回收損失，并節(jié)約大量的能源，同時(shí)通過可以提高收率，大大降低生產(chǎn)成本。另外，所述胺化母液可套用至下一批次反應(yīng)。

具體地，步驟2)包括將化合物I和所述胺化母液加入反應(yīng)容器中，控制溫度20～50℃，滴加芐胺，滴加過程中控制溫度20～50℃，升溫至70～90℃，保溫5～10小時(shí)，降溫，過濾，加入氫氧化鉀，反應(yīng)，保溫，降溫，結(jié)晶，過濾，制得化合物II。

一般地，步驟3)中以水和甲苯為反應(yīng)溶劑。調(diào)整反應(yīng)體系中化合物II的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10～20％。

優(yōu)選地，步驟3)中，化合物II與三光氣的摩爾比為1：(0.8～1)。

優(yōu)選地，步驟3)中調(diào)整反應(yīng)體系中化合物II的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10～20％(溶劑為水和甲苯)，調(diào)整反應(yīng)體系pH為10～12；優(yōu)選地，反應(yīng)溫度40～60℃，反應(yīng)時(shí)間：4～10小時(shí)。

優(yōu)選地，步驟3)中采用強(qiáng)堿調(diào)節(jié)pH值；所述強(qiáng)堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉等中的一種或兩種。

本發(fā)明方法環(huán)合反應(yīng)通過調(diào)整反應(yīng)溶劑濃度、反應(yīng)體系pH值，以及反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，顯著提高了反應(yīng)速度，減少了副產(chǎn)物的生成，提高收率并降低能源成本。

具體地，步驟3)包括將化合物II和適量水加入反應(yīng)容器中，滴加氫氧化鈉，控制pH為10～12，滴加三光氣，滴加完畢，保溫，分層，水相滴加鹽酸，降溫，過濾烘干，即得成品環(huán)酸。

較佳地，本發(fā)明上述環(huán)酸的制備方法，包括以下步驟：

1)將富馬酸、水、濃氫溴酸加入反應(yīng)容器中，升溫至60～70℃滴加溴，保持反應(yīng)瓶中一定壓力，滴加完畢升溫至70～90℃，保溫至反應(yīng)完全，降溫，結(jié)晶，過濾，制得化合物I；

其中，富馬酸與溴的摩爾比為1:(1.01～1.05)；富馬酸與氫溴酸的摩爾比為1:(0.05～0.06)；所述氫溴酸的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5～6％；

2)將化合物I和上述胺化母液加入反應(yīng)容器中，控制溫度20～50℃，滴加芐胺，滴加過程中控制溫度20～50℃，升溫至70～90℃，保溫至反應(yīng)完全，降溫，過濾，加入強(qiáng)堿，反應(yīng)，保溫，降溫，結(jié)晶，過濾，制得化合物II；

其中，化合物I與芐胺的摩爾比為1：(3-4)；化合物I與所述強(qiáng)堿的摩爾比為1：(1-1.2)；所述胺化母液中芐胺和強(qiáng)堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為10-15％和7-10％；

所述強(qiáng)堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉等中的一種或兩種，優(yōu)選為氫氧化鉀；

3)將化合物II和適量水加入反應(yīng)容器中，調(diào)整反應(yīng)體系中化合物II的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10～20％，滴加強(qiáng)堿，所述強(qiáng)堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉等中的一種或兩種；控制pH為10～12，滴加三光氣，滴加完畢，于40～60℃保溫至反應(yīng)完全，分層，水相滴加鹽酸，降溫，過濾烘干，即得成品環(huán)酸。

本發(fā)明從反應(yīng)機(jī)理可以唯一的確定所制得的產(chǎn)物即為環(huán)酸，該合成路線短，且無苛刻反應(yīng)條件，步驟3)環(huán)合反應(yīng)采用的三光氣本身為固體，降低了反應(yīng)物的毒性，增加了操作的安全性。

本發(fā)明較為突出的優(yōu)點(diǎn)是：溴化加成反應(yīng)添加氫溴酸，并優(yōu)化了氫溴酸的濃度和反應(yīng)溫度，可以更好地減少溴的損失；胺化反應(yīng)套用胺化母液，節(jié)約了成本并提高了產(chǎn)品收率；環(huán)合反應(yīng)控制pH值和反應(yīng)物濃度，較大幅度的提高環(huán)酸生產(chǎn)的收率，提高了環(huán)酸品質(zhì)?？傊ㄟ^實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，本發(fā)明通過工藝革新，大大減低了生產(chǎn)成本，提高了生產(chǎn)效率，節(jié)能環(huán)保。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件，或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可通過正規(guī)渠道商購買得到的常規(guī)產(chǎn)品。

實(shí)施例1

一種環(huán)酸的制備方法，包括以下步驟：

1)溴化的加成反應(yīng)生成二溴丁二酸加成物：

將60g富馬酸、70g水、12g濃氫溴酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)5.5％)加入反應(yīng)瓶中，升溫至60～70℃滴加溴素80g，保持反應(yīng)瓶中一定壓力，滴加完畢升溫至70～90℃，保溫5～10小時(shí)，降溫，結(jié)晶，過濾，制得化合物I(即二溴丁二酸加成物)。

2)胺化取代反應(yīng)生成二芐氨基鉀鹽

將60g化合物I(即二溴丁二酸加成物)和胺化母液250ml，加入反應(yīng)瓶中，控制溫度20～50℃，滴加芐胺129g，滴加過程中控制溫度20～50℃，升溫至70～90℃，保溫5～10小時(shí)，降溫，過濾，加入氫氧化鉀38g，反應(yīng)，保溫，降溫，結(jié)晶，過濾，制得化合物II(即二芐氨基鉀鹽)。胺化母液中芐胺和氫氧化鉀的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為12％和7％。

3)環(huán)合反應(yīng)生成環(huán)酸

將50g化合物II(即二芐氨基鉀鹽)、500ml水，加入反應(yīng)瓶中，滴加氫氧化鈉，控制pH為10～12，滴加三光氣35g，滴加完畢，保溫，分層，水相滴加鹽酸，降溫，過濾烘干，得成品環(huán)酸，HPLC含量為98.5％，收率為94％。

實(shí)施例2

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：步驟2)胺化取代反應(yīng)采用上批生產(chǎn)的胺化母液約250ml；所制得二芐氨基鉀鹽HPLC含量為99.5％，收率為85％。

實(shí)施例3

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：步驟1)溴化加成反應(yīng)中采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)5.5％氫溴酸穩(wěn)定反應(yīng)濃度；所制得二溴丁二酸HPLC含量為99％，收率為93％。

實(shí)施例4

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：步驟3)環(huán)合反應(yīng)中鹽酸濃度采用30％且升高酸化溫度55℃；所制得成品環(huán)酸HPLC含量為98.5％，收率為94％。

對比例1

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：不使用氫溴酸，溴化收率71％。

對比例2

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：溴化反應(yīng)溫度70℃，反應(yīng)收率83％。

對比例3

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：溴化反應(yīng)溫度74℃，反應(yīng)收率80％。

對比例4

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：不使用胺化母液，胺化反應(yīng)收率72％。

對比例5

一種環(huán)酸的制備方法，與實(shí)施例1的區(qū)別僅在于：環(huán)合反應(yīng)溫度調(diào)至42℃，環(huán)合收率85％且環(huán)酸HPLC含量91％。

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。