本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及到一種香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物及其制備方法。

背景技術：

海洋微生物中蘊藏著豐富的高活性次級代謝產(chǎn)物，這些高活性次級代謝產(chǎn)物有可能成為新藥開發(fā)的先導化合物。在對海洋微生物次級代謝產(chǎn)物的研究中，一系列macrosphelide類型的大環(huán)內(nèi)酯類化合物被發(fā)現(xiàn)。macrosphelidea和b首先從日本靜岡土壤樣品中分離到的真菌菌株microsphaeropsissp.fo-5050中被發(fā)現(xiàn)^[1,2]，同時macrosphelidea和b被發(fā)現(xiàn)具有抑制人白血病細胞hl-60黏附于人臍靜脈內(nèi)皮細胞huvecs的作用，其ic50值分別為3.5和36μm^[1]，其抑制細胞間黏附作用的機制可能是通過抑制唾液酸化的路易斯抗原與e-選擇素結(jié)合^[3]。另外從海兔胃腸道中分離的菌株periconiabyssoides中還發(fā)現(xiàn)了macrosphelidec和macrosphelidee-h^[4]。由于這類化合物獨特的化學結(jié)構和在抗炎、抗癌等方面表現(xiàn)出的卓越活性，先后已有多個研究小組進行了macrosphelide類型大環(huán)內(nèi)酯類化合物的全合成和結(jié)構改造^[5-14]，一些經(jīng)結(jié)構改造后的這類化合物表現(xiàn)出更高的活性^[11]。在前期對macrosphelide類型大環(huán)內(nèi)酯類化合物設計、合成和生物活性研究的基礎上^[11]，本研究將香豆?；氲絤acrosphelide類型大環(huán)內(nèi)酯類化合物中，以期獲得更具新藥開發(fā)潛力的先導化合物。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一是發(fā)現(xiàn)香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物及其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一目的就是，香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物及其藥學上可接受的鹽的制備方法，通過全合成macrosphelidea，然后從macrosphelidea出發(fā)，分別合成三種香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。

本發(fā)明提供了新的香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物，具有如式(ⅰ)的結(jié)構：

本發(fā)明提供的新的香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物，可以用于抑制細胞間黏附。

香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物的合成方法，其合成路線大體是首先合成macrosphelidea，然后macrosphelidea經(jīng)戴斯-馬丁氧化劑氧化為8位羰基的氧化產(chǎn)物(化合物1)和14位羰基的氧化產(chǎn)物(macrosphelideb)。上述macrosphelidea、8位羰基的氧化產(chǎn)物、macrosphelideb三個化合物再分別與香豆酰氯反應，生成式(ⅰ)中相應的香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物。所述合成路線如下所示：

具體合成步驟如下：

首先合成macrosphelidea，其香豆酰酯連接的衍生物的制備步驟如下：

(1)將macrosphelidea溶于二氯甲烷中，在-20℃下，向macrosphelidea的二氯甲烷溶液中加入0.92個當量的戴斯-馬丁氧化劑(dess-martinperiodinane,dmp)(12.3mg、0.03mmol)，2.5小時后繼續(xù)向反應混合液中加入0.23個當量的dmp(3mg、7.2μmol)，3小時20分鐘后繼續(xù)向反應混合液中加入0.18個當量的dmp(2.4mg、5.7μmol)。

(2)在6小時后停止反應，將反應液過硅膠柱，并用乙酸乙酯洗脫，再經(jīng)半制備型高壓液相色譜柱，洗脫液為體積比1:1的石油醚-乙酸乙酯，將收集到的各流分經(jīng)薄層層析鋁箔硅膠板展開，展開劑為體積比為1:1的石油醚-乙酸乙酯，顯色后將斑點rf值為0.42、0.53、0.55和0.63的流分分別合并得macrosphelidea、macrosphelideb、8位羰基的氧化產(chǎn)物和8,14-位二羰基的氧化產(chǎn)物。

(3)將反式-對-香豆酸(3.3mg、0.02mmol)溶于5ml甲苯中，充分攪拌，繼續(xù)加10ml甲苯攪拌，滴加5ml的socl2，110℃回流2h，得到反應液。

(4)步驟(3)制備的反應液旋蒸除去溶劑后，將得到的殘渣溶于10ml無水ch2cl2，攪拌，加入macrosphelidea或macrosphelideb或8位羰基的氧化產(chǎn)物(1.5mg)，室溫反應2小時，將反應液過硅膠柱，并用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液得目標產(chǎn)物。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明化合物中的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構部分具有細胞間黏附作用，白細胞和內(nèi)皮細胞間的相互作用是炎癥、過敏反應和腫瘤轉(zhuǎn)移的重要早期事件^[15,16]。通過調(diào)控細胞黏附分子的表達，各種細胞分裂素和相關化學介質(zhì)可以調(diào)控白細胞的黏附和后續(xù)細胞間的浸潤過程[17]。因此，抑制細胞間黏附就有可能治療炎癥、過敏和腫瘤等多種疾病。本發(fā)明中的化合物引入具有增強抗炎和抗腫瘤活性的香豆?；鄬τ诖蟓h(huán)內(nèi)酯結(jié)構而言具有提高藥效和降低毒副作用等特點。

具體實施方式

下面以具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但并不影響本發(fā)明的保護范圍。

實施例1

首先按照文獻方法^[14]合成macrosphelidea。其香豆酰酯連接的衍生物的制備步驟如下：

(1)將macrosphelidea(10.8mg,0.03mmol)溶于6.9ml二氯甲烷中，在-20℃下，向macrosphelidea的二氯甲烷溶液中加入0.92個當量的戴斯-馬丁氧化劑(dess-martinperiodinane,dmp)(12.3mg,0.03mmol)，2.5小時后繼續(xù)向反應混合液中加入0.23個當量的dmp(3mg,7.2μmol)，3小時20分鐘后繼續(xù)向反應混合液中加入0.18個當量的dmp(2.4mg,5.7μmol)。

(2)在6小時后停止反應，將反應液過硅膠柱，并用乙酸乙酯洗脫，再經(jīng)半制備型高壓液相色譜柱，洗脫液為體積比1:1的石油醚-乙酸乙酯，將收集到的各流分經(jīng)薄層層析鋁箔硅膠板展開，展開劑為體積比為1:1的石油醚-乙酸乙酯，顯色后將斑點rf值為0.42、0.53、0.55和0.63的流分分別合并得macrosphelidea、macrosphelideb、8位羰基的氧化產(chǎn)物和8,14-位二羰基的氧化產(chǎn)物。

(3)將反式-對-香豆酸(3.3mg,0.02mmol)溶于5ml甲苯中，充分攪拌，繼續(xù)加10ml甲苯攪拌，滴加5ml的socl2，110℃回流2h，得到反應液。

(4)步驟(3)制備的反應液旋蒸除去溶劑后，將得到的殘渣溶于10ml無水ch2cl2，攪拌，加入8位羰基的氧化產(chǎn)物(1.5mg)，室溫反應2小時，將反應液過硅膠柱，并用乙酸乙酯洗脫，收集洗脫液得最終產(chǎn)物。

esi-ms給出準分子離子峰487.15[m+h]⁺，結(jié)合¹hnmr和¹³cnmr推斷其分子式為c25h26o10。¹hnmr(500mhz,cd3od)和¹³cnmr(125mhz,cd3od)數(shù)據(jù)與文獻^[14,18]對照，判斷化合物母核為16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，并含有1個香豆?；?。利用¹h-nmr和¹³c-nmr譜歸屬了最終產(chǎn)物的碳氫信號，信號歸屬見表1。

表1最終產(chǎn)物的¹h-和¹³c-nmr數(shù)據(jù)(cdcl3)

通過結(jié)構式和系統(tǒng)命名在scifinderscholar數(shù)據(jù)庫查詢，綜上分析該最終產(chǎn)物為一新化合物，即為香豆酰酯連接的大環(huán)內(nèi)酯衍生物，具有如下結(jié)構式：

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