本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和材料化學(xué)領(lǐng)域，具體是涉及一種高純度、高收率制備對氯苯硼酸的方法。

背景技術(shù)：

自1880年芳基硼酸被首次當(dāng)作有機(jī)中間體以來，關(guān)于硼酸在各領(lǐng)域的應(yīng)用和研究便越來越多，各種制備方法被應(yīng)用于取代苯硼酸的合成，傳統(tǒng)的制備方法主要有三種：（1）有機(jī)鋰試劑法、（2）格氏試劑法和（3）催化硼化法。有機(jī)鋰試劑法收率高、副產(chǎn)物少，但是這種方法操作安全危險(xiǎn)性大、原料價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。催化硼化法是在發(fā)現(xiàn)suzuki偶聯(lián)反應(yīng)之后衍生出來的，對各種基團(tuán)適應(yīng)性好，但是原料和貴金屬催化劑價(jià)格昂貴，加之對高純度化合物的要求，實(shí)現(xiàn)工業(yè)轉(zhuǎn)化仍有很多亟待攻克的難題。

目前，在工業(yè)上格氏試劑法是一種較為常用的方法，但是這種制備工藝中溶劑成本占比過高，約占20-50%。在對氯苯硼酸的生產(chǎn)工藝中，原料常采用溴代芳烴，由于溴的分子量比氯大很多，直接造成成本過高，而且溴代物不僅對環(huán)境有較大的污染，同時(shí)產(chǎn)生的鎂鹽固廢也較多。所以如何降低溶劑成本、簡化工藝過程、提高轉(zhuǎn)化率、減少固體污染物數(shù)量一直是工業(yè)生產(chǎn)中的一系列技術(shù)難題。雖然報(bào)道芳基硼酸化合物制備的文獻(xiàn)專利較多，但采用1,4-二氯苯為原料制備對氯苯硼酸的文獻(xiàn)很少，僅中國專利cn104530106報(bào)道：文中提及采用1,4二氯苯為原料，四氫呋喃為溶劑，以碘為引發(fā)劑制備格氏試劑，再在-20℃下與硼酸三甲酯反應(yīng)，制備對氯苯硼酸獲得收率86.5%，未經(jīng)純化就98.5%的純度。我們對其實(shí)驗(yàn)反復(fù)進(jìn)行了大量的重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其反應(yīng)很難進(jìn)行，收率偏低，而且雜質(zhì)過多，純度偏低，因?yàn)椋?/p>

（1）1,4-二氯苯的活性較低，碘很難引發(fā)，需要活性更高的引發(fā)劑。

（2）硼酸三甲酯的活性是非常高的硼酸酯，在溫度略高的反應(yīng)體系中，很容易與芳基氯化鎂產(chǎn)生二取代，甚至三取代產(chǎn)物，從而造成單取代硼酸化合物中摻雜大量，多種雜質(zhì)在最終產(chǎn)品中，且難以純化。

（3）苯基氯代物的格氏試劑的制備對醚溶劑的含水率要求特別高（含水率一般需要小于100ppm），而thf的溶劑套用就很難達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)或處理繁瑣，從而造成工藝生產(chǎn)過程溶劑使用成本過高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種高純度、高收率制備對氯苯硼酸的方法，解決了現(xiàn)有制備對氯苯硼酸中成本過高、收率低、純度低、固廢多、對環(huán)境污染大的技術(shù)問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的一個(gè)技術(shù)方案是：提供一種高純度、高收率制備對氯苯硼酸的方法，包括步驟為：（1）鎂屑與氯代芳烴在引發(fā)劑的作用下進(jìn)行格氏反應(yīng)得到格氏試劑；（2）將步驟（1）得到的格氏試劑與三烷基硼酸酯深低溫反應(yīng)、酸解，處理得到對氯苯硼酸。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（1）中所述引發(fā)劑為對氯苯基溴化鎂、對氯苯基氯化鎂中的一種或兩種。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（1）中所述格氏反應(yīng)采用的溶劑為乙醚、乙二醇二甲醚、正丁醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或多種；步驟（1）中所述氯代芳烴為1,4-二氯苯、對氯溴苯中的一種或兩種。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（1）中所述格氏反應(yīng)采用的溶劑為正丁醚；步驟（1）中所述氯代芳烴為1,4-二氯苯。因?yàn)?,4-二氯苯的一個(gè)氯被格氏化后，另外一個(gè)氯代基團(tuán)活性會大大降低，很難產(chǎn)生雙取代格氏試劑。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（1）中所述1,4-二氯苯與所述鎂屑的摩爾比為1:1~1:1.5。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（2）中所述反應(yīng)采用的溶劑為乙醚、乙二醇二甲醚、正丁醚、異丙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或多種；步驟（2）中所述反應(yīng)的溫度為等于低于-30℃，所述用酸分解的溫度為等于低于-30℃；步驟（2）中所述三烷基硼酸酯為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三異丙酯、硼酸三異丁酯或硼酸三戊酯中的一種或多種。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（2）中所述反應(yīng)采用的溶劑為正丁醚；步驟（2）中所述反應(yīng)的溫度為-70~-50℃，所述用酸分解的溫度為-70~-50℃；步驟（2）中所述三烷基硼酸酯為硼酸三丁酯。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（2）中所述格氏試劑與所述三烷基硼酸酯的摩爾比為1:1~1:1.5。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，所述制備方法的具體步驟為：（1）在惰性氣體保護(hù)下，將鎂屑與溶劑混合并加熱至回流，加入引發(fā)劑，再將氯代芳烴滴加至混合液中，繼續(xù)反應(yīng)2~8h得到格氏試劑；

（2）在惰性氣體保護(hù)下，將步驟（1）得到的格氏試劑滴加到已降至低溫下的溶劑、三烷基硼酸酯的混合反應(yīng)體系中，繼續(xù)攪拌2~8h，低溫下用酸分解，攪拌0.5-1h停止反應(yīng)；

（3）步驟（2）得到的反應(yīng)液經(jīng)分液，有機(jī)相減壓蒸干，溶劑精餾套用，蒸干后得到的固體粗品采用溶劑重結(jié)晶得到對氯苯硼酸。

在本發(fā)明一個(gè)較佳實(shí)施例中，步驟（1）中所述鎂屑與所述溶劑的摩爾比為1:5~1:20。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的高純度、高收率制備對氯苯硼酸的方法，極大的降低了原料成本和生產(chǎn)成本，反應(yīng)效果好，增大了硼化反應(yīng)過程中的轉(zhuǎn)化率，降低了副產(chǎn)物雜質(zhì)的產(chǎn)生，后處理簡便，產(chǎn)品純度高，降低了環(huán)境污染。

具體實(shí)施方式

下面將對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅是本發(fā)明的一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一：

提供一種高純度、高收率制備對氯苯硼酸的方法，所述對氯苯硼酸的具體制備過程為：

（1）格氏試劑制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往50l反應(yīng)釜中加入新制鎂屑666.46g、13l丁醚，攪拌，加熱至120℃。往反應(yīng)體系中加入少量對氯苯基溴化鎂丁醚溶液，攪拌5分鐘后，滴加1,4-二氯苯3.84kg和13l正丁醚的混合物，10min引發(fā)，2h滴加完畢，后維持?jǐn)嚢?h，停止反應(yīng)，得到格氏試劑。

（2）對氯苯硼酸的制備：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往100l低溫反應(yīng)釜加入硼酸三丁酯（7.21kg，31.33mol）、10l丁醚，機(jī)械攪拌下，降溫至-70℃。往反應(yīng)體系中攪拌下滴加步驟（1）制備的格氏試劑混合物，控溫下滴加完，維持?jǐn)嚢?h，往體系中滴加20l20%鹽酸溶液，控溫下滴加完畢，維持?jǐn)嚢?0min，停止反應(yīng)。

靜置10min后，分液，有機(jī)相轉(zhuǎn)移至50l反應(yīng)釜減壓蒸餾，餾出正丁醚導(dǎo)入精餾塔，釜底放置少量koh，接收140~145℃餾分，gc>99.9%，可直接循環(huán)套用。50l反應(yīng)釜底剩余固體加入水重結(jié)晶，得到產(chǎn)品3.80kg，收率93.0%，hplc含量99.8%。分出的水相經(jīng)過濾，分出固體鹽，水相直接套用。

本發(fā)明的合成路線為：

。

實(shí)施例二：

本實(shí)施方式與具體實(shí)施案例一不同的是：步驟（1）中滴加的為對氯溴苯，得到產(chǎn)品3.76kg，收率92.1%，hplc含量99.5%。其他實(shí)施方式與具體案例一相同。

實(shí)施例三：

本實(shí)施方式與具體實(shí)施案例一至二不同的是：步驟（1）和步驟（2）反應(yīng)中使用的溶劑為乙醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、thf、2-甲基四氫呋喃。其他實(shí)施方式與具體實(shí)施案例一至二相同。反應(yīng)結(jié)果見下表。

實(shí)施例四：

本實(shí)施方式與具體實(shí)施案例一至三不同的是：步驟（3）中底物硼化試劑為硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三異丁酯或硼酸三戊酯。其他實(shí)施方式與具體實(shí)施案例一至三相同。反應(yīng)結(jié)果見下表。

本發(fā)明的有益效果是：

（1）采用廉價(jià)的1,4-二氯苯為原料，大大降低了原料成本，同時(shí)產(chǎn)生固體鎂鹽減少，降低了環(huán)境污染；

（2）采用含水率極低的正丁醚作為反應(yīng)優(yōu)選溶劑，反應(yīng)溶劑經(jīng)過簡單的精餾、處理便可循環(huán)套用，極大地降低了生產(chǎn)成本；

（3）反應(yīng)中采用對氯苯基氯化鎂或?qū)β缺交寤V作為格氏反應(yīng)的引發(fā)劑，效果非常好；

（4）活性低的硼酸三丁酯就是優(yōu)異的硼化試劑，三烷基硼酸酯中硼酸三丁酯的選擇性較好，增大了硼化反應(yīng)過程中的轉(zhuǎn)化率，降低了副產(chǎn)物雜質(zhì)的產(chǎn)生。

（5）采用深低溫的情況下，對各種三烷基硼酸酯均有較好的適應(yīng)能力，轉(zhuǎn)化率高，副產(chǎn)物少，后處理簡便。尤其硼酸三丁酯的低活性，使反應(yīng)選擇性非常好，副反應(yīng)非常少，產(chǎn)品純度特別高。當(dāng)c-b鍵在酸性體系中時(shí)，溫度越高、時(shí)間越長發(fā)生分解的速率就越快。因而，要想獲得高收率，高純度的苯基硼酸產(chǎn)物，酸解時(shí)的溫度需要盡可能的低，時(shí)間需要盡可能的少，酸度不可過高。

以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。