本發(fā)明屬于藥物化工技術領域，具體地，本發(fā)明涉及一種雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物及其制備方法和應用。本發(fā)明的化合物可以有效地抑制ptp1b酶活性，可以用于制備治療及預防糖尿病和肥胖的藥物。

背景技術：

近年來，隨著二型糖尿病綜合癥和肥胖發(fā)生率的急速增加，用于治療這些疾病的新型化合物的設計研究成為迫切需要。二型糖尿病和肥胖病癥這兩種病癥的產(chǎn)生都和胰島素抵抗有密切關系。胰島素抵抗現(xiàn)象存在于人體多種組織當中，如肌肉、肝臟、脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，且對于體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有重要作用。胰島素信號的傳導通過激活胰島素受體發(fā)生，導致胰島素受體底物蛋白的復原，進而激活磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)、蛋白激酶b(pkb)和葡萄糖轉運蛋白4(glut4)，這一系列過程在蛋白酪氨酸磷酸化酶(ptps)負調(diào)節(jié)下完成。ptps包括受體蛋白酪氨酸磷酸酶α(rptp-α)，白細胞抗原相關酪氨酸磷酸酶(lar)，sh2結構域含有磷酸化酪氨酸磷酸酶(shp2)和蛋白酪氨酸磷酸酶1b(ptp1b)，這幾種亞型酶都具有調(diào)節(jié)胰島素信號傳遞作用，其中ptp1b被認為是胰島素受體作用的關鍵調(diào)節(jié)器。

ptp1b自從被發(fā)現(xiàn)開始就被認為與肥胖和二型糖尿病綜合癥的胰島素抵抗有密切關系。進一步檢索發(fā)現(xiàn)elchebly.m.等在1999年的《science》雜志第283期1544頁《increasedinsulinsensitivityandobesityresistanceinmicelackingtheproteintyrosinephosphatase-1bgene》一文中提到當敲除老鼠的ptp1b酶后，可以增加胰島素作用，同時預防了肥胖和糖尿病的發(fā)生。因此ptp1b可以作為藥物治療肥胖和二型糖尿病的一個理想的靶點。所以以ptp1b為靶點的抑制劑的研究成為近二十年來的研究熱點，然而盡管ptp1b抑制劑研究已經(jīng)取得很大進展，各種的ptp1b抑制劑相繼被報道，有些化合物已經(jīng)進入臨床ii期階段(如ertiprotafib)，但因為副作用較大而停止研究。

有研究發(fā)現(xiàn)，ptp1b的抑制和pparγ的激動可協(xié)同作用降低葡萄糖和油脂的水平。因此設計能夠同時作用于ptp1b和pparγ靶點的化合物可能會成為治療糖尿病和肥胖的一個新的研究方向。ptp1b酶具有三個可結合位點，而傳統(tǒng)的具有抑制ptp1b作用的化合物大部分以二配基的形式抑制ptp1b的活性。盡管這一類化合物活性較好，但同時這類化合物由于對ptp家族酶尤其是tcptp的選擇性差，因而毒副作用大。

因此，開發(fā)新型的毒副作用小且抑制效果好的ptp1b酶活性抑制劑，是本領域尚待解決的問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術存在的不足，提供一類新型的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物及其制備方法和應用。

本發(fā)明的第一方面提供了一種雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽，具有如下式a所示的結構：

上述式a中，r1為選自下組的二價連接基團：

其中，n為1、2、3或4；r2為取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，r3為選自下組的基團：

其中，r2為取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，r4為取代或未取代的c6-c10芳香基或c1-c8烷基。

在另一優(yōu)選例中，所述的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽，具有選自下組的結構式：

其中，n為1、2、3或4，r2為取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基。

在另一優(yōu)選例中，所述的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式(xxi)所示的結構式：

其中r5為一個或多個選自下組的基團：c1-c5烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、羥基、或氨基。

在另一優(yōu)選例中，所述的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽，具有選自下組的結構式：

在另一優(yōu)選例中，所述的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物抑制ptp1b酶活性的ic50≤20μm，較佳地ic50≤5μm，更佳地ic50≤1μm，最佳地ic50≤0.5μm。

本發(fā)明的第二方面提供了一種藥物組合物，包括(a)如本發(fā)明第一方面所述的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及(b)藥學上可接受的載體。

在另一優(yōu)選例中，所述的藥學上可接受的載體選自下組：鹽水、緩沖液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、二甲基亞砜、或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物中雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物的重量百分比為0.1～99％，較佳地為10％～80％，更佳地為30％～75％。

在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物是口服制劑或注射劑。

本發(fā)明的第三方面提供了一種體外非治療性抑制ptp1b酶活性的方法，所述方法包括：對抑制對象施用抑制有效量的如本發(fā)明第一方面所述的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽，和/或本發(fā)明第二方面所述的藥物組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述方法對ptp1b酶活性的最大抑制率為>95％。

本發(fā)明的第四方面提供了一種制備具有式xviii所示結構的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物的方法，包括如下步驟：

(1)在有機溶劑存在下，式xvi化合物與草酰氯單乙酯反應，所得產(chǎn)物在堿性條件下經(jīng)處理，從而得到式xvii化合物；

(2)在有機溶劑存在下，式xvii化合物與取代芳香胺或者烷基胺反應，從而得到式xviii化合物；

在另一優(yōu)選例中，上述方法還包括步驟：

在有機溶劑存在下，式xv化合物與1-氯乙基氯甲酸酯反應，從而得到式xvi化合物，

本發(fā)明的第五方面提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物或其藥學上可接受的鹽的用途，所述用途包括：

(i)用于制備ptp1b酶活性抑制劑；

(ii)用于制備治療或預防糖尿病的藥物組合物；

(iii)用于制備治療或預防肥胖的藥物組合物；或

(iv)用于體外非治療性抑制ptp1b酶活性。

應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優(yōu)選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具體實施方式

本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，一類雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物，以乙烯磺酸酯作為酸性頭部，引入不同類型的取代結構作為第三個配基以增強活性及其選擇性，是一種新型的安全有效的ptp1b抑制劑。通過抑制ptp1b酶試驗確認本發(fā)明所制備的新型化合物具有良好的抑制ptp1b蛋白活性，可以用于制備治療及預防糖尿病和肥胖的藥物。

術語

如本文所用，術語“所述化合物”、“本發(fā)明的化合物”、“本發(fā)明所述化合物”等是指具有式a所示的結構的化合物。

術語“c1～c8烷基”指具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團。

術語“c1～c8烷氧基”指具有1～8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團。

術語“取代的c6-c10芳香基”指被取代的具有芳香結構的環(huán)狀基團，例如苯基、萘基。

取代的雜芳香基：含1-3個選自n、o或s的雜原子的c6-c10芳香基。

如本文所用，術語“取代”指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：c1～c6烷基、c3～c6環(huán)烷基、c1～c6烷氧基、鹵素、羥基、羧基(-cooh)、c1～c6醛基、c2～c6酰基、c2～c6酯基、氨基、苯基；其中，所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3個取代基的取代苯基，所述取代基選自：鹵素、c1-c4烷基、氰基、oh、硝基、c3～c4環(huán)烷基、c1～c4烷氧基、氨基。

ptp1b酶

ptp1b是第一個從人類胎盤組織中純化得到的蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp酶)，專一水解芳香族磷酸，如磷酸化酪氨酸(phosphotyrosyl，ptyr)殘基上磷酸根的酶。ptp1b由435個氨基酸殘基組成，其中30-278氨基酸組成了催化區(qū)域。富含脯氨酸的氨基酸殘基將ptp1b靶向定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細胞質(zhì)面。ptp1b的主要結構特征是包含有半胱氨酸(cys215)，wpd(色氨酸，脯氨酸，天冬氨酸)環(huán)和中等芳基磷酸鹽結合位點。磷酸酶的選擇性來自yrd(酪氨酸，精氨酸，天冬氨酸)基序和入口殘基，甘氨酸259(gly259)。

ptp1b抑制劑

如本文所用，術語“ptp1b抑制劑”指能夠用于抑制ptp1b酶活性的化合物或組合物。

ptp1b通過對胰島素受體或其底物上的酪氨酸殘基去磷酸化作用，對胰島素信號轉導進行負調(diào)節(jié)，組織細胞中ptp-1b過表達都會降低ptk的活性，使胰島素受體無法與胰島素結合，進而引起胰島素抵抗，最終導致2型糖尿病。對患有上述疾病的對象施用ptp1b抑制劑，能夠有效地治療或改善其疾病。

其中，上述的“治療”指指疾病或病癥或其至少一種可辨的癥狀的減輕、預防或逆轉，與所治療疾病或病癥相關的至少一個可測量身體參數(shù)的改善、預防或逆轉，抑制或減緩疾病或病癥的進展，或延遲疾病或病癥的發(fā)作。

上述的“改善”某一特定疾病的癥狀是指任何減輕，無論是永久的，臨時的，長期的，短暫的疾病或病癥或其至少一種可辨的癥狀的減輕、預防或逆轉。

本發(fā)明的化合物

本發(fā)明提供了一種雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物，其結構式如a所示：

其中，r1為式(ⅰ)、式(ⅱ)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)、式(vii)、或式(viii)所示的結構：

其中n為1～4的整數(shù)中的任意一種，r2為取代的芳香胺基或脂肪胺基，r3為式(ix)、式(x)、式(xi)，或式(xii)所示的結構：

其中r2為取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，r4為取代的c6-c10芳香基或烷基；

優(yōu)選的，其結構式為式(xiii)、式(xiv)、式(xv)、式(xvi)、式(xvii)、式(xviii)、式(xix)、式(xx)所示的結構：

其中，n為1-4任意正整數(shù)，r2為取代的芳香基或烷基。

優(yōu)選的，其結構式為式(xxiii)所示的結構：

其中r6為氫、c1-c5的烷基、取代芳香基、取代的c6-c10雜芳香基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羥基、氨基、酰胺基、c1～c8烷氧基、醛基中的任意一種。

優(yōu)選的，其結構式為式(xxiv)所示的結構：

其中r7為氫、c1-c5的烷基、取代的c6-c10芳香基、取代雜芳香基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羥基、氨基、酰胺基、c1～c8烷氧基、醛基中的任意一種。

優(yōu)選的，其結構式為式(xxv)所示的結構：

其中r8為氫、c1-c5的烷基、取代的c6-c10芳香基、取代雜芳香基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羥基、氨基、酰胺基、c1～c8烷氧基、醛基中的任意一種。

本發(fā)明的一種優(yōu)選的雙2-取代乙烯磺酸酯取代(環(huán))烷基類化合物的合成路線如下所示：

本發(fā)明的一種優(yōu)選的雙2-取代乙烯磺酸酯取代芳基類化合物的合成路線如下所示：

本發(fā)明的一種優(yōu)選的雙2-取代乙烯磺酸酯吡咯烷類化合物的合成路線如下所示：

本發(fā)明還涉及一種制備上述式(xxi)所示的結構的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物的方法，具體步驟如下：

(1)取1摩爾當量的2,5-二甲基苯甲酸溶于甲醇中，加入2摩爾當量的氯化亞砜室溫攪拌2天后得到2,5-二甲基苯甲酸甲酯。

(2)取1摩爾當量的2,5-二甲基苯甲酸甲酯溶于四氯化碳中，加入2.2摩爾當量的n-溴代丁二酰亞胺和0.1摩爾當量的過氧化苯甲酰，回流過夜后得到2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯。

(3)取1摩爾當量的2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯溶于乙腈中，加入2.2摩爾當量的對羥基苯甲醛和3摩爾當量的碳酸鉀，回流過夜后得到2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯。

(4)取1摩爾當量的2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯和2.4摩爾當量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯溶于四氫呋喃中，冰水浴下分批加入4摩爾當量的氫化鈉，室溫反應過夜后得到二2,2’-((((2-(甲氧基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。

(5)取1摩爾當量的二2,2’-((((2-(甲氧基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)溶于四氫呋喃中，加入10摩爾當量的2n的lioh水溶液，室溫劇烈攪拌3h后得到二2,2’-((((2-(羧基)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。

(6)在氬氣保護下，取1摩爾當量的二2,2’-((((2-(羧基)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)和1.2摩爾當量的hatu加入dmf中，再加入1.2摩爾當量的苯胺和1.5摩爾當量的dipea，室溫下攪拌6小時后得到二2,2’-((((2-(苯基氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。

本發(fā)明還涉及一種制備上述式(xxv)所示的結構的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物的方法，具體步驟如下：

(1)取1摩爾當量的l(+)-酒石酸與1摩爾當量的芐胺在二甲苯中回流12小時得到(3r,4r)-1-芐基-3,4-二羥基-2,5-吡咯烷二酮；

(2)取1摩爾當量的(3r,4r)-1-芐基-3,4-二羥基-2,5-吡咯烷二酮與3摩爾當量四氫鋰鋁在四氫呋喃中回流12小時得到(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇；

(3)取1摩爾當量的(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇、2.4摩爾當量的甲磺酰氯與3摩爾當量的三乙胺在二氯甲烷中常溫反應12小時得到(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯；

(4)取1摩爾當量的(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯、2.2摩爾當量的對羥基苯甲醛、3摩爾當量的無水碳酸鉀在氮氮二甲基甲酰胺加熱至100℃反應24小時得到4,4’-(((3r,4r)-1-芐基-3,4-二基)雙(氧)吡咯烷)二苯甲醛；

(5)取1摩爾當量的4,4’-(((3r,4r)-1-芐基-3,4-二基)雙(氧)吡咯烷)二苯甲醛、2.4摩爾當量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯溶于無水四氫呋喃中，在冰水浴條件下加入3摩爾當量的氫化鈉反應12小時得到二2,2’-((((3r,4r)-1-芐基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)；

(6)取1摩爾當量的二2,2’-((((3r,4r)-1-芐基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)與1.5摩爾當量的1-氯乙基氯甲酸酯在1,2-二氯乙烷中加熱回流8小時，然后蒸干溶劑后加入甲醇作為溶劑繼續(xù)回流2小時得到(3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-鹽酸鹽；

(7)取1摩爾當量的(3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-鹽酸鹽和1.05摩爾當量的草酰氯單乙酯溶于無水二氯甲烷中，冰水浴條件下加入1.5當量的三乙胺，室溫反應12小時得到2-((3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸乙酯；然后將其溶于四氫呋喃中，加入2摩爾當量的濃度為2摩爾每升氫氧化鋰溶液，室溫反應5小時得到2-((3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸；

(8)取1摩爾當量的2-((3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸溶于無水二氯甲烷，冰水浴中加入1.5摩爾當量的氯化亞砜，室溫反應8小時候蒸干溶劑，溶于無水二氯甲烷，冰水浴條件下加入4-([1,1’-二苯基]-4-基氧)苯胺和1.5摩爾當量的氮氮二異丙基乙胺反應8小時后得到二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-([1,1’-二苯基]-4-基氧)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。

本發(fā)明的主要優(yōu)點

(1)本發(fā)明提供了一類結構新穎的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物，它們的合成路線設計合理、原料易得，適于應用。

(2)本發(fā)明提供的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物可以用于制備一系列用于治療ptp1b酶活性相關的病癥的藥物。在預防或治療以ptp1b為靶點的糖尿病或肥胖癥等方面均有應用價值，用途廣泛。

(3)本發(fā)明提供的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物作為ptp1b抑制劑具有很高的活性，最低ic50值≤0.5μm，在極低濃度下即可表現(xiàn)出抑制活性。

具體實施方式

下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。

實施例1

4,4’-氧二苯甲醛ii的合成：冰水浴條件下將lialh4(228mg,6mmol)在干燥的四氫呋喃(10ml)中形成的懸浮液逐滴加入到4,4’-氧二苯甲酸(516mg,2mmol)的干燥的四氫呋喃(5ml)溶液中。加熱回流2小時。冷卻到0℃，依次加入h2o(228ul)/15％naoh(228ul)/h2o(684ul)淬滅反應，再加乙酸乙酯，室溫下攪拌15分鐘，過濾，減壓濃縮得到還原產(chǎn)物。冰水浴條件下將還原產(chǎn)物溶于dcm(10ml)并加入pcc(863mg,4mmol)。室溫下攪拌3小時，薄層色譜確定反應終止。減壓濃縮后硅膠色譜柱純化得到4,4’-氧二苯甲醛371mg；(白色固體，收率82.0％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.14(d,4h,j＝8.4hz),7.89(d,4h,j＝8.4hz),9.94(s,2h)。

實施例2

4,4’-(亞甲基二(氧))二苯甲醛iii1的合成：向dmso(5ml)中加入對羥基苯甲醛(610mg,5mmol)和naoh(220mg,5.5mmol)。室溫下攪拌一小時后加入二氯甲烷(210mg,2.5mmol)，室溫下攪拌24小時。混合物倒入50ml冰水中。收集沉淀后硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到4,4’-(亞甲基二(氧))二苯甲醛253mg；(白色固體，收率39.6％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.86(s,2h),7.21(d,4h,j＝8.4hz),7.84(d,4h,j＝8.4hz),9.89(s,2h)。

實施例3

4,4’-(乙烷-1,2-二(氧))二苯甲醛iii2的合成：將對羥基苯甲醛(610mg,5mmol)和1,2二溴乙烷(470mg,2.5mmol)及碳酸鉀(1.0g,7.5mmol)的混合物加入到15ml乙腈中，回流6小時。減壓濃縮加入20ml水，水相用10ml乙酸乙酯洗滌三次，合并有機相，用飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1),得到4,4’-(乙基二(氧))二苯甲醛515mg(白色固體，收率81％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.42(s,4h),7.03(d,4h,j＝8.4hz),7.83(d,4h,j＝8.4hz),9.87(s,2h)。

實施例4

4,4’-(丙烷-1,3-二(氧))二苯甲醛iii3的合成：參照實施例3，收率84％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.32(t,2h,j＝6.0hz),4.23(t,4h,j＝6.0hz),6.99(d,4h,j＝8.4hz),7.80(d,4h,j＝8.4hz),9.85(s,2h)。

實施例5

4,4’-(丁烷-1,4-二(氧))二苯甲醛iii4的合成：參照實施例3，收率83％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.01(t,4h,j＝6.0hz),δ4.11(t,4h,j＝6.0hz),6.97(d,4h,j＝8.4hz),7.81(d,4h,j＝8.4hz),9.85(s,2h)。

實施例6

4,4’-(環(huán)己烷-1,4-二(氧))二苯甲醛iii5的合成：參照實施例3，收率14％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.76(m,4h,j＝4.0hz),2.14(q,4h,j＝8.4hz),δ4.57(s,2h),6.99(d,4h,j＝8.8hz),7.81(d,4h,j＝8.8hz),9.85(s,2h)。

實施例7

4,4’-((1,3-亞苯基二(亞甲基))二(氧))二苯甲醛iii6的合成：參照實施例3，收率92％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ5.21(s,4h),7.16(d,4h,j＝8.4hz),δ7.41(s,3h),7.54(s,1h),7.83(d,4h,j＝8.4hz),9.83(s,2h)。

實施例8

4,4’-((1,4-亞苯基二(亞甲基))二(氧))二苯甲醛iii7的合成：參照實施例3，收率90％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ5.21(s,4h),7.17(d,4h,j＝8.8hz),δ7.47(s,4h),7.83(d,4h,j＝8.8hz),9.83(s,2h)。

實施例9

(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯iv的合成：將甲磺酸乙酯(2.5g,20.1mmol)溶于無水四氫呋喃中，將反應體系溫度降至-78℃，在氮氣環(huán)境下滴加正丁基鋰(19ml,30.3mmol),攪拌30分鐘，然后滴加膦酰氯二乙酯(3ml，21mmol)，滴加完成后，將反應體系緩慢升至室溫，攪拌1小時。反應完成后，向反應體系中滴加飽和的氯化銨水溶液淬滅，水相用乙酸乙酯洗滌，合并有機相，用飽和的食鹽水后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后硅膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯1.62g(淺黃色油狀液體，收率41％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35(t,9h,j＝5.8hz),3.72(d,2h,j＝17.2hz),4.30(q,6h,j＝6.9,7.2hz)。

實施例10

二2,2’-(氧二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i1的合成：將4,4’-(亞甲基二(氧))二苯甲醛(226mg,1mmol)與(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯(570mg,2.2mmol)加入15ml干燥的四氫呋喃溶液中，冰水浴條件下緩慢加入鈉氫(96mg,2.4mmol)，室溫下攪拌4小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，水相用10ml乙酸乙酯洗滌三次，合并有機相，用飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝3:1:1)得到二2,2’-(氧二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)409mg(白色固體，收率92％)。¹hnmr(d6-dmso,400mhz)：δ1.25(t,6h,j＝6.8hz),4.14(q,4h,j＝6.8hz),7.08(d,4h,j＝8.4hz),7.36(d,2h,j＝15.6hz),7.57(d,2h,j＝15.6hz),δ7.81(d,4h,j＝8.4hz)。

實施例11

二2,2’-(亞甲基(氧)二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i2的合成：參照實施例10，收率94％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz)：δ1.24(t,6h,j＝6.8hz),4.12(q,4h,j＝6.8hz),5.95(s,2h),7.12(d,4h,j＝8.4hz),7.28(d,2h,j＝15.6hz),7.51(d,2h,j＝15.6hz),δ7.74(d,4h,j＝8.4hz)。

實施例12

二2,2’-(乙烷-1，2-二基二(氧)二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i3的合成：參照實施例10，收率91％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz)：δ1.25(t,6h,j＝7.2hz),4.12(q,4h,j＝7.2hz),4.36(s,4h),7.03(d,4h,j＝8.4hz),7.25(d,2h,j＝15.6hz),7.72(d,2h,j＝8.4hz)。

實施例13

二2,2’-(丙烷-1，3-二基二(氧)二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i4的合成：參照實施例10，收率93％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz)：δ1.24(t,6h,j＝7.2hz),2.16(m,2h,j＝6.4hz),4.11(q,4h,j＝7.2hz),4.16(t,4h,j＝6.4hz),6.99(d,4h,j＝8.4hz),7.23(d,2h,j＝15.6hz),7.49(d,2h,j＝15.6hz),7.70(d,2h,j＝8.4hz)。

實施例14

二2,2’-(丁烷-1，4-二基二(氧)二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i5的合成：參照實施例10，收率93％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.24(t,6h,j＝7.2hz),1.84(s,4h),4.06(s,4h),4.12(q,4h,j＝7.2hz),6.97(d,2h,j＝8.4hz),7.22(d,2h,j＝15.6hz),7.50(d,2h,j＝15.6hz),7.69(d,2h,j＝8.4hz)。

實施例15

二2,2’-(環(huán)己烷-1，4-二基二(氧)二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i6的合成：參照實施例10，收率15％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.24(t,6h,j＝6.4hz),1.57(s,4h),2.01(d,2h,j＝6.8hz),4.13(q,4h,j＝6.4hz),4.53(s,2h),7.00(d,2h,j＝7.6hz),7.22(d,2h,j＝15.2hz),7.49(d,2h,j＝15.2hz),7.69(d,2h,j＝7.6hz)。

實施例16

二2,2’-(((1,4-亞苯基二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i7的合成：參照實施例10，收率87％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.25(t,6h,j＝6.8hz),4.12(q,4h,j＝6.8hz),5.15(s,4h),7.05(d,4h,j＝8.4hz),7.23(d,2h,j＝15.4hz),7.44(s,4h),7.50(d,2h,j＝15.6hz),7.71(d,4h,j＝8.4hz)。

實施例17

二2,2’-(((1,3-亞苯基二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i8的合成：參照實施例10，收率89％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.37(t,6h,j＝6.8hz),4.19(q,4h,j＝6.8hz),5.11(s,4h),6.58(d,2h,j＝15.6hz),6.99(d,2h,j＝7.6hz),7.44(m,8h),7.53(d,2h,j＝15.6hz)。

實施例18

2,5-二甲基苯甲酸甲酯vi的合成：將2,5-二甲基苯甲酸(15g，0.1mol)溶于甲醇(100ml)中，加入氯化亞砜(24g，0.2mol)室溫攪拌2天，停止反應，旋干溶劑后得到2,5-二甲基苯甲酸甲酯15.9g(無色液體，收率97％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.34(d,3h,j＝8.2hz),2.54(d,3h,j＝8.2hz),3.88(d,3h,j＝8.2hz),7.11-7.25(m,2h),7.72(d,1h,j＝6.8hz)。

實施例19

2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯vii的合成：將2,5-二甲基苯甲酸甲酯(15.9g，0.097mol)溶于四氯化碳(300ml)中，加入n-溴代丁二酰亞胺(38.0g，0.21mol)和過氧化苯甲酰(2.34g，0.0097mol)，回流過夜后冷卻至室溫，過濾，減壓濃縮，經(jīng)硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得到2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯12.1g(淺黃色固體，收率39％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.93(s,3h),4.46(s,2h),4.92(s,2h),7.42-7.49(m,2h),7.97(s,1h)。

實施例20

2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯viii的合成：將2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯(8g，0.025mol)溶于乙腈(300ml)，加入對羥基苯甲醛(6.7g，0.055mol)和碳酸鉀(7.42g，0.075mol)，回流過夜后冷卻至室溫，減壓濃縮，加入150ml水，水相用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得到2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯8.8g(白色固體，收率88％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.91(s,3h),5.17(s,2h),5.58(s,2h),7.08(t,4h,j＝8.2hz),7.63(d,1h,j＝8.2hz),7.74(d,1h,j＝8.2hz),7.83(d,4h,,j＝8.2hz),8.12(s,1h),8.87(s,2h)。

實施例21

2,5-二((4-(e)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯ix合成：將2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(6.06g，0.015mol)，(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯(9.36g，0.036mol)溶于四氫呋喃(250ml)中，冰水浴條件下分批加入氫化鈉(1.44g，0.06mol)，室溫反應過夜后加入飽和氯化銨溶液淬滅，旋干溶劑后加入150ml水，水相用100ml乙酸乙酯萃取三次后合并有機相并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得到2,5-二((4-(e)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯8.5g(白色固體，收率93％)。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.25(t,6h,j＝6.8hz),3.88(s,3h),4.17(q,4h,j＝6.8hz),5.21(s,2h),5.54(s,2h),7.08(d,2h,j＝8.4hz),7.12(d,2h,j＝8.4hz),7.25(d,2h,j＝4.0hz),7.28(dd,2h,j＝4.0hz,15.6hz),7.51(d,2h,j＝15.6hz),7.64(m,2h),7.71(m,4h),7.94(s,1h)。

實施例22

2,5-二((4-(e)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸x的合成：將2,5-二((4-(e)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(7.5g，12.5mmol)溶于四氫呋喃(50ml)中，加入2n的lioh水溶液10ml，室溫劇烈攪拌3h后用6n的鹽酸溶液將ph調(diào)節(jié)至3，旋干四氫呋喃后加入50ml水，用50ml乙酸乙酯萃取三次后合并有機相，無水硫酸鈉干燥后旋干，經(jīng)硅膠色譜柱純化(二氯甲烷：甲醇＝35:1)，得到2,5-二((4-(e)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸2.6g(白色固體，收率37％)。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.26(t,6h,j＝6.8hz),4.13(q,4h,j＝6.8hz),5.23(s,2h),5.49(s,2h),7.02(d,2h,j＝8.4hz),7.07(d,2h,j＝8.4hz),7.23(d,2h,j＝4.0hz),7.25(dd,2h,j＝4.0hz,15.6hz),7.51(d,2h,j＝15.6hz),7.62(m,2h),7.71(m,4h),7.99(s,1h),13.17(s,1h)。

實施例23

2,2’-((((2-(苯基氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i9的合成：氬氣保護下將2,5-二((4-(e)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸(50mg,0.082mmol)和hatu(38mg,0.1mmol)加入dmf(1ml)中，再加入苯胺(10mg,0.1mmol)和dipea(16mg,0.12mmol)，室溫下攪拌6小時后，加入10ml水，用10ml乙酸乙酯萃取水相三次，合并有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜純化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝3:1:1)得到二2,2’-((((2-(苯基氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)38mg(白色固體，收率66.5％)。¹hnmr(d6-dmso,400mhz),δ1.23-1.28(m,6h),4.09-4.16(m,4h),5.23(s,2h),5.34(s,2h),6.97(d,2h,j＝8.8hz),7.04-7.11(m,3h),7.20-7.32(m,4h),7.50(t,2h,15.6hz),7.57-7.62(m,2h),7.66-7.68(m,5h),7.74(d,2h,j＝8.8hz),7.99(s,1h),10.46(s,1h)。

實施例24

二2,2’-((((2-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i10的合成：參照實施例23，收率56.7％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz),δ1.23-1.28(m,6h),3.70(s,3h),4.10-4.16(m,4h),5.23(s,2h),5.34(s,2h),6.86-6.88(d,2h,j＝8.8hz),6.96-6.99(d,2h,j＝8.8hz),7.20-7.28(t,2h,j＝15.2hz),7.47-7.54(t,2h,j＝15.2hz),7.57-7.61(m,4h),7.66-7.69(m,3h),7.73-7.75(d,2h,j＝8.4hz),10.32(s,1h)。

實施例25

二2,2’-((((2-((4-氟代苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i11的合成：參照實施例23，收率55.7％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz),δ1.23-1.28(m,6h),4.09-4.16(m,4h),5.23(s,2h),5.34(s,2h),6.95-6.97(d,2h,j＝8.8hz),7.08-7.16(m,4h),7.2-7.28(t,2h,j＝15.2hz),7.46-7.54(t,2h,j＝15.2hz),7.55-7.62(m,2h),7.66-7.70(m,5h),7.75-7.73(d,2h,j＝8.4hz),10.52(s,1h)。

實施例26

二2,2’-((((2-((4-異丙基苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i12的合成：參照實施例23，收率69.2％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz),δ1.15-1.16(d,6h,j＝6.8hz),1.20-1.28(m,6h),2.78-2.85(m,1h),4.09-4.16(m,4h),5.23(s,2h),5.33(s,2h),6.96-6.99(d,2h,j＝8.8hz),7.08-7.11(d,2h,j＝8.8hz),7.15-7.17(d,2h,j＝8.8hz),7.20-7.28(t,2h,j＝15.2hz),7.47-7.54(t,2h,j＝15.2hz),7.56-7.62(m,4h),7.66-7.68(m,3h),7.73-7.75(d,2h,j＝8.4hz),10.38(s,1h)。

實施例27

二2,2’-((((2-((4-苯氧基苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i13的合成：參照實施例23，收率65.8％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.21-1.28(m,6h),4.09-4.17(m,4h),5.24(s,2h),5.35(s,2h),6.93-6.99(m,6h),7.06-7.11(m,3h),7.21-7.28(t,2h,j＝15.2hz),7.33-7.37(t,2h,j＝7.6hz),7.47-7.54(t,2h,j＝15.2hz),7.58-7.63(m,2h),7.67-7.70(m,5h),7.73-7.75(d,2h,j＝8.4hz),10.49(s,1h)。

實施例28

二2,2’-((((2-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i14的合成：參照實施例23，收率39.6％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.20-1.26(m,6h),4.09-4.16(m,4h),5.24(s,2h),5.34(s,2h),6.95-6.99(m,6h),7.09-7.11(d,2h,j＝8.0hz),7.16-7.28(m,4h),7.47-7.54(t,2h,j＝14.4hz),7.57-7.62(m,2h),7.67-7.68(m,5h),7.73-7.75(d,2h,j＝8.0hz),10.48(s,1h)。

實施例29

二2,2’-((((2-((4-(2-氟代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i15的合成：參照實施例23，收率36.5％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.23-1.25(m,6h),4.10-4.14(m,4h),5.22(s,2h),5.33(s,2h),6.94-6.97(m,4h),7.08-7.10(m,3h),7.16(s,2h),7.21-7.28(t,2h,j＝15.6hz),7.32-7.36(m,1h),7.46-7.53(t,2h,j＝15.6hz),7.56-7.61(m,2h),7.66-7.67(m,5h),7.72-7.74(d,2h,j＝8.0hz),10.51(s,1h)。

實施例30

二2,2’-((((2-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i16的合成：參照實施例23，收率40.7％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.21-1.27(m,6h),4.07-4.15(m,4h),5.23(s,2h),5.35(s,2h),6.97-6.99(d,2h,j＝8.4hz),7.06-7.11(m,6h),7.21-7.29(t,2h,j＝15.2hz),7.47-7.54(t,2h,j＝15.2hz),7.58-7.63(m,2h),7.67-7.70(m,5h),7.73-7.76(m,4h),10.59(s,1h)。

實施例31

二2,2’-((((2-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i17的合成：參照實施例23，收率45.7％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.23-1.28(m,6h),4.09-4.16(m,4h),5.24(s,2h),5.35(s,2h),6.91-6.93(d,1h,j＝8.4hz),6.97-6.99(d,2h,j＝8.0hz),7.07-7.11(t,4h,j＝8.0hz),7.22-7.28(m,4h),7.42-7.51(m,3h),7.54-7.61(m,3h),7.67-7.69(m,3h),7.74-7.76(m,4h),10.56(s,1h)。

實施例32

二2,2’-((((2-((4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i18的合成：參照實施例23,收率38.6％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.21-1.27(m,6h),4.08-4.15(m,4h),5.23(s,2h),5.34(s,2h),6.91-6.93(d,1h,j＝8.4hz),6.96-6.98(d,2h,j＝8.4hz),7.01-7.03(d,2h,j＝8.4hz),7.08-7.10(d,2h,j＝8.4hz),7.21-7.29(m,3h),7.46-7.54(t,2h,j＝14.8hz),7.58-7.60(m,3h),7.66-7.68(m,3h),7.71-7.75(m,5h),10.57(s,1h)。

實施例33

二2,2’-((((2-((4-(4-氯代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i19的合成：參照實施例23，收率44.8％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.229-1.278(m,6h),4.092-4.163(m,4h),5.238(s,2h),5.347(s,2h),6.934-7.021(m,6h),7.09-7.11(m,2h),7.21-7.28(t,2h,j＝14.8hz),7.33-7.39(m,2h),7.47-7.54(t,2h,j＝14.8hz),7.60-7.63(m,2h),7.68-7.75(m,7h),10.49-10.52(d,1h,j＝8.4hz)。

實施例34

二2,2’-((((2-((4-(2-氯-4-溴代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i20的合成：參照實施例23，收率53.2％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.21-1.26(m,6h),4.11-4.14(m,4h),5.24(s,2h),5.35(s,2h),6.93-6.99(m,5h),7.09-7.11(d,2h,j＝6.4hz),7.16-7.33(m,4h),7.47-7.60(m,5h),7.68(s,4h),7.73-7.75(d,2h,j＝6.4hz),10.50(s,1h)。

實施例35

二2,2’-((((2-((4-(4-乙基苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i21的合成：參照實施例23，收率42.5％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.12-1.16(t,3h,j＝7.2hz),1.21-1.28(m,6h),2.53-2.58(q,2h,j＝7.2hz),4.09-4.16(m,4h),5.24(s,2h),5.35(s,2h),6.86-6.88(d,2h,j＝7.6hz),6.94-6.99(t,4h,j＝10.8hz),7.09-7.11(d,2h,j＝7.6hz),7.17-7.18(d,2h,j＝7.6hz),7.21-7.28(t,2h,j＝14.8hz),7.47-7.54(t,2h,j＝14.8hz),7.57-7.62(m,2h),7.66-7.68(m,5h),7.73-7.75(d,2h,j＝7.6hz),10.48(s,1h)。

實施例36

二2,2’-((((2-((4-(4-異丙基苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i22的合成：參照實施例23，收率41.3％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.16-1.17(d,6h,j＝6.8hz),1.23-1.28(m,6h),2.81-2.88(m,1h),4.09-4.16(m,4h),5.24(s,2h),5.35(s,2h),6.86-6.88(d,2h,j＝7.6hz),6.94-6.99(t,4h,j＝9.2hz),7.09-7.11(d,2h,j＝7.6hz),7.20-7.28(m,4h),7.47-7.55(t,2h,j＝14.8hz),7.57-7.62(m,2h),7.67-7.68(m,5h),7.73-7.75(d,2h,j＝7.6hz),10.48(s,1h)。

實施例37

二2,2’-((((2-((4-(4-叔丁基苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i23的合成：參照實施例23，收率61.7％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.21-1.28(m,15h),4.09-4.16(m,4h),5.24(s,2h),5.35(s,2h),6.86-6.88(d,2h,j＝8.4hz),6.95-6.99(t,4h,j＝8.4hz),7.09-7.11(d,2h,8.4hz),7.20-7.28(t,2h,j＝14.8hz),7.34-7.36(d,2h,8.4hz),7.47-7.54(t,2h,j＝14.8hz),7.58-7.62(m,2h),7.67-7.68(m,5h),7.73-7.75(d,2h,j＝8.4hz),10.47(s,1h)。

實施例38

二2,2’-((((2-((4-([1,1’-二苯基]-4-基氧)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i24的合成：參照實施例23，收率43.5％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.22-1.28(m,6h),4.08-4.16(m,4h),5.24(s,2h),5.36(s,2h),6.98-7.06(m,6h),7.09-7.11(d,2h,j＝8.4hz),7.21-7.33(m,3h),7.40-7.44(t,2h,j＝7.2hz),7.48-7.55(t,2h,j＝13.6hz),7.60-7.75(m,13h),10.53(s,1h)。

實施例39

二2,2’-((((2-((4-(萘-2-基氧)苯基)氨基甲酰)-1,4-亞苯基)二(亞甲基))二(氧)二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i25的合成：參照實施例23，收率57.3％。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.23-1.28(m,6h),4.10-4.17(m,4h),5.33(s,2h),5.36(s,2h),6.99-7.01(d,2h,j＝8.0hz),7.07-7.12(t,4h,j＝10.4hz),7.21-7.29(m,4h),7.38-7.55(m,4h),7.59-7.64(m,2h),7.68-7.79(m,8h),7.87-7.89(d,1h,j＝8.8hz),7.92-7.94(d,1h,j＝8.8hz),10.54(s,1h)。

實施例40

(3r,4r)-1-芐基-3,4-二羥基-2,5-吡咯烷二酮xi的合成：芐胺(14.4g，134mmol)溶解在二甲苯中(200ml)，然后分批加入l(+)-酒石酸(20g，134mmol)，分水器除水回流8小時后，減壓濃縮硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到(3r,4r)-1-芐基-3,4-二羥基-2,5-吡咯烷二酮21.3g(白色固體，收率72％)。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ4.35(d,2h,j＝5.2hz),4.52(dd,2h,j＝8.2hz,14.4hz),6.27(d,2h,j＝5.6hz),7.20-7.31(m,5h)。

實施例41

(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇xii的合成：將四氫鋁鋰(5g，132mmol)溶于無水四氫呋喃(100ml)中，在-5℃時加入(3r,4r)-1-芐基-3,4-二羥基-2,5-吡咯烷二酮(10g,45mmol)的無水四氫呋喃溶液，滴加結束后，常溫攪拌半小時，將反應體系升至95℃回流12小時，冷卻至室溫，向反應體系中滴加6.8g水淬滅，體系出現(xiàn)絮狀物，再加入15％naoh溶液6.8g、20.4g水。過濾、減壓濃縮后硅膠色譜柱純化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇6g(淺黃色固體，收率69％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.42(dd,2h,j＝3.6hz,10.6hz),2.89(dd,2h,j＝5.8hz,10.2hz),3.56(dd,2h,j＝12.7hz,27.4hz),3.98(s,2h),4.02(t,2h,j＝4.5hz),7.21-7.28(m,5h)。

實施例42

(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯xiii的合成：將(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇(6g,31mmol)溶于無水二氯甲烷(150ml)中，滴加三乙胺(12.8ml,93mmol)，然后將甲磺酰氯(5.8ml,74mmol)在0℃時滴加到反應體系中，滴加結束后，常溫攪拌12小時。反應完成后用水、飽和碳酸氫鈉以及飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯7g(黃色固體，收率65％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.75(dd,2h,j＝4.2hz,11.1hz),3.05(s,6h),3.09(dd,2h,j＝6.0hz,10.6hz),3.63(dd,2h,j＝13.0hz,15.2hz),5.12(t,2h,j＝4.5hz),7.26-7.34(m,5h)。

實施例43

4,4’-(((3r,4r)-1-芐基-3,4-二基)雙(氧)吡咯烷)二苯甲醛xiv的合成：將(3s,4s)-1-芐基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯(7g,20mmol)和對羥基苯甲醛(5.4g,44mmol)和碳酸鉀(8.6g,60mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(40ml)中，加熱至100℃反應24小時。反應完成后，向反應體系中加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相用飽和的食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到4,4’-(((3r,4r)-1-芐基-3,4-二基)雙(氧)吡咯烷)二苯甲醛2.9g(淺黃色固體，收率36％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.79(dd,2h,j＝4.1hz,10.6hz),3.22(dd,2h,j＝6.1hz,10.4hz),3.69(dd,2h,j＝13.1hz,19.2hz),4.96(t,2h,j＝4.7hz),6.99(d,4h,j＝8.3hz),7.24-7.31(m,5h),7.79(d,4h,j＝8.6hz),9.85(s,2h)。

實施例44

二2,2’-((((3r,4r)-1-芐基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)xv的合成：將4,4’-(((3r,4r)-1-芐基-3,4-二基)雙(氧)吡咯烷)二苯甲醛(2.8g,7.0mmol)、(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯(3.5g，15mmol)溶于無水四氫呋喃中，在冰水浴條件下加入氫化鈉(0.9g，37.8mmol)反應12小時。反應完成后，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相用飽和的食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后硅膠色譜柱純化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到二2,2’-((((3r,4r)-1-芐基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)4.0g。(白色固體，收率92％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35(t,6h,j＝7.6hz),2.76(dd,2h,j＝2.8hz,10.4hz),3.18(dd,2h,j＝5.8hz,10.0hz),3.67(dd,2h,j＝13.1hz,22.3hz),4.17(dd,4h,j＝7.5hz,14.4hz),4.88(t,2h,j＝4.6hz),6.56(d,2h,j＝15.8hz),6.91(d,4h,j＝8.4hz),7.23-7.30(m,5h),7.40(d,4h,j＝8.7hz),7.48(d,2h,j＝15.4hz)。

實施例45

(3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-鹽酸鹽xvi的合成：將(3r,4r)-1-芐基-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷(3.5g,6.35mmol)與1-氯乙基氯甲酸酯(1.3g,9.52mmol)，在1,2-二氯乙烷中加熱回流8小時，然后蒸干溶劑后加入甲醇作為溶劑繼續(xù)回流2小時，得到(3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-鹽酸鹽3.2g，所得產(chǎn)物不經(jīng)純化直接進行下一步反應。(黃色固體，收率90％)。

實施例46

2-((3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸xvii的合成：將草酰氯單乙酯(0.403g,2.95mmol)和三乙胺(0.41g,4.02mmol)冰水浴條件下溶于無水二氯甲烷中，加入(3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1)鹽酸鹽(1.5g,2.68mmol)，反應12小時后用水、飽和碳酸氫鈉以及飽和的食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后得到2-((3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸乙酯，再將其溶于四氫呋喃中，加入2摩爾每升氫氧化鋰溶液(2.7ml,5.40mmol)，室溫反應5小時得到2-((3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸1.26g(黃色固體，收率72％)。¹hnmr(d6-dmso,400mhz):δ1.25(t,6h,j＝7.0hz),3.55(t,1h,j＝6.2hz),3.63(d,1h,j＝13.7hz),3.80(d,1h,j＝13.1hz),3.85-3.90(m,1h),4.05-4.15(m,5h),5.20-5.23(m,2h),7.08(d,4h,j＝9.1hz),7.30(d,2h,j＝16.1hz),7.53(d,2h,j＝15.1hz),7.75(d,4h,j＝8.6hz)。

實施例47

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-羰基-2-(苯基氨基)乙?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i33的合成：將氯化亞砜(0.18g,1.52mmol)溶于無水二氯甲烷，冰水浴中加入2-((3r,4r)-3,4-二(4-(e)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸(0.60g,1.01mmol)，反應8小時后蒸干溶劑，溶于無水二氯甲烷，冰水浴條件下加入苯胺(0.12g,1.21mmol)和dipea(0.2g,1.5mmol)，反應8小時后得到二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-羰基-2-(苯基氨基)乙?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)0.40g(白色固體，收率59％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.36(t,6h,j＝7.0hz),4.05(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.9hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.0hz),6.61(dd,2h,j＝4.5hz,15.5hz),6.90-6.94(m,4h),7.13(t,1h,j＝7.8hz),7.32(t,2h,j＝7.6hz),7.44-7.50(m,5h),7.53(d,1h,j＝4.0hz),7.56(d,2h,j＝7.6hz),9.38(s,1h)。

實施例48

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-羰基-2-((4-苯氧基苯基)氨基)乙?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i34的合成：參照實施例47，收率48％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.37(t,6h,j＝7.0hz),4.05(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.46(dd,1h,j＝3.9hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(s,1h),6.61(dd,2h,j＝4.5hz,15.5hz),6.90-6.98(m,8h),7.07(t,1h,j＝7.6hz),7.30(t,2h,j＝7.8hz),7.45-7.55(m,8h),9.38(s,1h)。

實施例49

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i35的合成：參照實施例47，收率49％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.37(t,6h,j＝7.0hz),4.05(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.9hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(s,1h),6.61(dd,2h,j＝4.5hz,15.5hz),6.90-6.94(m,4h),7.01(t,2h,j＝8.2hz),7.45-7.56(m,8h),9.38(s,1h)。

實施例50

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i36的合成：參照實施例47，收率54％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),3.77(s,3h),4.05(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.1hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.85(d,2h,j＝8.8hz),6.92(t,4h,j＝7.0hz),7.45-7.54(m,8h),9.28(s,1h)。

實施例51

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-異丙基苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i37的合成：參照實施例47，收率44％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.20(d,6h,j＝6.8hz),1.35-1.39(m,6h),2.84-2.89(m,1h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.92(t,4h,j＝7.4hz),7.17(d,2h,j＝8.8hz),7.45-7.54(m,8h),9.33(s,1h)。

實施例52

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i38的合成：參照實施例47，收率36％¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.90-6.99(m,10h),7.45-7.54(m,8h),9.37(s,1h)。

實施例53

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-氯代苯氧基)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i39的合成：參照實施例47，收率38％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.87-6.98(m,8h),7.05-7.30(m,2h),7.45-7.56(m,8h),9.37-9.38(m,1h)。

實施例54

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-溴代苯氧基)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i40的合成：參照實施例47，收率39％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.82-6.96(m,8h),7.45-7.54(m,10h),9.38(s,1h)。

實施例55

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-乙基苯氧基)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i41的合成：參照實施例47，收率42％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.20(t,3h,j＝7.6hz),1.35-1.39(m,6h),2.60(q,2h,j＝7.4hz),4.05(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.87-6.96(m,8h),7.12(d,2h,j＝8.0hz),7.45-7.53(m,8h),9.36(s,1h)。

實施例56

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-異丙基苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i42的合成：參照實施例47，收率45％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.22(d,6h,j＝7.2hz),1.35-1.39(m,6h),2.85-2.89(m,1h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.88-6.97(m,8h),7.15(d,2h,j＝8.4hz),7.45-7.53(m,8h),9.36(s,1h)。

實施例57

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-叔丁基苯氧基)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i43的合成：參照實施例47，收率43％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.29(s,9h),1.37(m,6h),4.05(s,2h),4.19(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.89-6.98(m,8h),7.31(d,2h,j＝8.6hz),7.45-7.53(m,8h),9.37(s,1h)。

實施例58

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-羰基-2-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)乙酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i45的合成：參照實施例47，收率33％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.29(s,9h),1.35-1.39(m,6h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.89-6.98(m,8h),7.31(d,2h,j＝8.6hz),7.45-7.53(m,8h),9.37(s,1h)。

實施例59

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-羰基-2-((4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)乙酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i46的合成：參照實施例47，收率37％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.99(s,1h),5.09(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.87-7.00(m,7h),7.14(t,1h,j＝7.6hz),7.40-7.50(m,6h),7.52-7.65(m,4h),9.43(s,1h)。

實施例60

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(3-氟代苯氧基)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i47的合成：參照實施例47，收率35％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.45(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.63(d,1h,j＝14.3hz),4.99(s,1h),5.09(d,1h,j＝3.3hz),6.59-6.65(m,3h),6.71-6.78(m,2h),6.90-7.01(m,6h),7.20-7.26(m,1h),7.45-7.59(m,8h),9.42(s,1h)。

實施例61

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(2-氟代苯氧基)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i48的合成：參照實施例47，收率32％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),4.04(s,2h),4.18-4.23(m,4h),4.44(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.62(d,1h,j＝14.3hz),4.98(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.3hz),6.61(dd,2h,j＝4.8hz,15.5hz),6.69-7.16(m,10h),7.45-7.54(m,8h),9.41(s,1h)。

實施例62

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(萘-2-基氧)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i50的合成：參照實施例47，收率31％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.37(m,6h),4.06(s,2h),4.20(q,4h,j＝7.1,1.9hz),4.46(dd,1h,j＝14.3,4.0hz),4.64(d,1h,j＝14.1hz),4.99(s,1h),5.08(d,1h,j＝3.9hz),6.61(dd,2h,j＝15.5,2.5hz),6.88–6.97(m,4h),7.00–7.08(m,2h),7.18–7.28(m,2h),7.35–7.61(m,10h),7.66(d,1h,j＝8.0hz),7.80(dd,2h,j＝8.5,4.3hz),9.43(s,1h)。

實施例63

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-([1,1’-二苯基]-3-基氧)苯基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i51的合成：參照實施例47，收率35％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.38(m,6h),4.06(s,2h),4.20(qd,4h,j＝7.1,2.7hz),4.46(dd,1h,j＝14.3,4.0hz),4.64(d,1h,j＝14.2hz),4.99(s,1h),5.06–5.10(m,1h),6.61(dd,2h,j＝15.5,4.0hz),6.90–6.95(m,4h),7.04(d,2h,j＝8.7hz),7.20(t,1h,j＝2.1hz),7.24(d,1h,j＝1.1hz),7.32–7.59(m,15h),9.37(s,1h)。

實施例64

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i52的合成：參照實施例47，收率33％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.35-1.39(m,6h),3.81(s,3h),4.09(s,2h),4.16-4.22(m,4h),4.46(dd,1h,j＝3.7hz,14.0hz),4.62(d,1h,j＝14.3hz),4.99(s,1h),5.10(d,1h,j＝3.3hz),6.61(d,2h,j＝15.2hz),6.89-6.93(m,6h),7.06(s,1h),7.45-7.53(m,6h),6.61(d,2h,j＝8.6hz),10.69(s,1h)。

實施例65

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i53的合成：參照實施例47，收率41％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.36(td,6h,j＝7.1,1.7hz),3.82(s,3h),4.10(s,2h),4.19(qd,4h,j＝7.1,1.7hz),4.46(dd,1h,j＝14.2,4.0hz),4.99(s,1h),4.62(d,1h,j＝14.0hz),5.10(d,1h,j＝3.9hz),6.61(d,2h,j＝15.5hz),6.88(ddd,5h,j＝26.6,8.5,3.1hz),7.19(s,1h),7.23–7.31(m,1h),7.34–7.54(m,8h),10.72(s,1h)。

實施例66

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i54的合成：參照實施例47，收率34％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.37(td,6h,j＝7.1,1.7hz),3.92(s,3h),4.09(d,2h,j＝3.4hz),4.19(qd,4h,j＝7.1,1.6hz),4.47(dd,1h,j＝14.1,4.0hz),4.63(d,1h,j＝14.0hz),4.99(s,1h),5.10(d,1h,j＝3.9hz),6.59(d,1h,j＝1.3hz),6.63(d,1h,j＝1.3hz),7.04–6.90(m,6h),7.28(s,1h),7.49–7.44(m,h),7.53(s,1h),7.67(s,1h),8.08(d,1h,j＝7.8hz),10.65(s,1h)。

實施例67

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i55的合成：參照實施例47，收率38％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.38(tt,6h,j＝7.2,1.8hz),4.10(s,2h),4.20(dtd,4h,j＝7.1,5.4,1.8hz),4.51–4.44(m,1h),4.64(d,1h,j＝14.1hz),5.01(s,1h),5.13–5.09(m,1h),6.59(d,1h,j＝1.7hz),6.63(d,1h,j＝1.6hz),6.93(d,4h,j＝8.2hz),7.08(td,2h,j＝8.6,1.5hz),7.14(d,1h,j＝1.5hz),7.51–7.46(m,5h),7.54(s,1h),7.82–7.76(m,2h),10.65(s,1h)。

實施例68

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(3-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i56的合成：參照實施例47，收率42％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.37(td,6h,j＝7.1,1.8hz),4.25–4.07(m,7h),4.47(dd,1h,j＝14.3,4.0hz),4.63(d,1h,j＝14.0hz),5.00(s,1h),5.11(d,1h,j＝3.8hz),6.61(dd,2h,j＝15.5,1.5hz),7.04–6.90(m,5h),7.22(s,1h),7.34(td,1h,j＝8.0,6.0hz),7.55–7.43(m,7h),7.58(d,1h,j＝7.8hz),10.69(s,1h)。

實施例69

二2,2’-((((3r,4r)-1-(2-((4-(2-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草?；?吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亞苯基))(1e,1’e)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)i57的合成：參照實施例47，收率39％。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ1.37(td,6h,j＝7.3,1.8hz),4.08–4.14(m,2h),4.20(ddd,4h,j＝9.2,7.1,5.9hz),4.48(dd,1h,j＝14.1,4.0hz),4.64(d,1h,j＝14.0hz),5.00(s,1h),5.11(d,1h,j＝3.9hz),6.57–6.65(m,2h),6.93(d,4h,j＝8.4hz),7.08–7.25(m,3h),7.42–7.56(m,7h),8.06(td,1h,j＝7.9,1.8hz),10.67(s,1h)。

實施例70ptp1b抑制活性測試

采用分子生物學方法，構建基因重組的hgst-ptp1b-bl21e.coli人類ptp1b工程菌(該工程菌已在《ptp1b抑制劑及合成和在制備治療2型糖尿病藥物中應用》公開，公開號：cn102018688a，公開日2011.4.20)，以gst親和層析柱純化hgst-ptp1b酶質(zhì)，利用含有磷酸的多肽pnpp被ptp1b酶解掉一個磷酸后的產(chǎn)物pnp在波長405nm處有吸收峰的原理，以ptp1b作用后生成pnp的量表示ptp1b酶活性變化以及化合物對酶活性的抑制情況，計算化合物對ptp1b酶抑制率。

測試所用的ptp1b酶為重組表達并純化獲得。ptp1b的活性測定體系：在測試溶劑(10mmtris,25mmnacl,1mmedta，ph＝7.5)中加入7.5μg/mlptp1b,6mmpnpp及溶解或稀釋于dmso中待測化合物，每個測試濃度均設置3復孔。采用化合物濃度的對數(shù)值對抑制率作回歸方程，計算ic50。化合物對ptp1b抑制活性結果見表1。

表1雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物的ptp1b抑制活性測試結果

表1中所使用陽性對照樣品是正礬酸鈉。表1中試驗結果說明，所測化合物大部分表現(xiàn)出較好的ptp1b抑制活性，其中化合物i24，i25，i52對ptp1b蛋白的抑制活性較好，ic50值分別為0.14μm，0.79μm，0.54μm。

綜上所述，本發(fā)明的雙2-取代乙烯磺酸酯類化合物及其衍生物，具有抑制ptp1b酶活性的功能，可用于制備抑制ptp1b酶活性的藥物，尤其是能夠用于制備治療或預防以ptp1b為靶點的糖尿病或肥胖癥。

在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。