本發(fā)明涉及一種制備魯拉西酮關鍵中間體的方法，屬于化合物合成技術領域。

背景技術：

鹽酸魯拉西酮(lurasidonehcl，1)化學名：(3ar,4s,7r,7as)-2-[(1r,2r)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基]六氫-1h-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，是由日本dainipponsumitomo公司開發(fā)一種非典型抗精神病藥物，2010年10月28日美國fda批準上市，用于精神分裂癥患者一線治療，其商品名為latuda。2013年7月又獲批用于治療成人雙相抑郁癥。魯拉西酮(2)是鹽酸魯拉西酮的關鍵中間體。

魯拉西酮(2)的合成方法文獻報道不多，實用的主要分為五種。

方法一，美國專利(us5532372a,1996-07-02)采用以4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪(3)為原料，與反式1,2-雙(甲磺?；趸谆?環(huán)己烷在乙腈溶劑中反應經后處理得4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3a，7a)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽，再與二環(huán)[2,2.1]庚烷-2,3-二甲酰亞胺(6)反應和柱層析制得魯拉西酮的混旋體，魯拉西酮的混旋體經l-酒石酸拆分得2(收率35％)。該方法中間體要分離和柱層析，拆分收率低(35％)，因而總收率低，成本高，操作復雜，不適合工業(yè)化生產。

方法二，美國專利(us20110263847a1,2011-10-27)采用以3為原料，與(1r,2r)-1,2-雙(甲磺?；趸谆?環(huán)己烷(4)在甲苯溶劑中碳酸鉀催化下反應得4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)，化合物5不經分離直接再與化合物6在碳酸鉀催化下反應制得化合物2，總收率93％。該方法收率高，操作簡便，但經驗證收率低，這可能與碳酸鉀不溶解在甲苯溶劑中有關，使得反應不完全。

方法三，化工時刊，2013,27(5),5-14公開了采用以化合物3為原料，與化合物4在dmf溶劑中碳酸鉀催化下反應和后處理分離得化合物5，再與化合物6在dmf溶劑中碳酸鉀催化下反應制得化合物2，總收率51％。該方法收率較低，操作復雜，不適合工業(yè)化生產。

方法四，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2015，46(6)，556-560公開了采用以化合物3為原料，與化合物4在乙腈溶劑中碳酸鉀為堿下反應和后處理分離得化合物5，再與化合物6在dmf溶劑中碳酸鉀為堿下反應制得化合物2，總收率57.4％。該方法收率較低，操作復雜，溶劑回收復雜，不適合工業(yè)化生產。

方法五、中國專利(cn102731512b)用消旋體原料1,2-雙(甲磺?；趸谆?環(huán)己烷、化合物3和化合物6為主要原料，得到魯拉西酮的混旋體，然后經l-酒石酸拆分得化合物2(收率35％)。該方法拆分試劑消耗大，總收率低，成本高，不適合工業(yè)化生產。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術問題是：提出一種提高收率和純度，更適合于工業(yè)化生產的制備鹽酸魯拉西酮關鍵中間體的方法。

為了解決上述技術問題，本發(fā)明提出的技術方案是：一種制備魯拉西酮關鍵中間體的方法:

a、加入(1r,2r)-1,2-雙(甲磺?；趸谆?環(huán)己烷4、4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪3、無水碳酸鉀、環(huán)糊精、甲苯，回流反應，hplc歸一化法檢測原料(1r,2r)-1,2-雙(甲磺酰基氧基甲基)環(huán)己烷4小于0.5％，反應結束，得含4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽5的反應液直接用于下步反應；

b、將在上含4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽5反應液中，加入二環(huán)[2,2.1]庚烷-2,3-二甲酰亞胺6、無水碳酸鉀、水，回流反應，反應結束，加水，攪拌，靜止分層，油層用1％鹽酸調ph＝4.5-5.5，水洗，油層減壓濃縮至快干，加異丙醇重結晶，得白色固體魯拉西酮2，含量99.5％。

優(yōu)選的，所述步驟a中：化合物3和化合物4的摩爾比為0.7～1.7:1,無水碳酸鉀和化合物4的摩爾比為0.8～1.2:1，環(huán)糊精和化合物4的摩爾比為0.01～0.05:1，甲苯和化合物4的摩爾比為20～30:1，步驟b中：化合物6與化合物4的摩爾比為0.7～1.7:1，無水碳酸鉀和化合物4的摩爾比為0.8～1.2:1。

優(yōu)選的，所述步驟a中回流反應時間為2～8h。

優(yōu)選的，所述步驟b中回流反應時間為6～12h。

有益效果：

1、生成化合物5時，以化合物3為原料，與化合物4、碳酸鉀在溶劑甲苯中反應的體系中加入了環(huán)糊精相轉移催化劑，由于采用了環(huán)糊精作為相轉移催化，解決了反應不完全問題，收率得到大幅度提高。

2、反應結束，得到含產品的反應液不需要進行處理直接用于下步反應。

3、現(xiàn)有技術中的收率不足60％，我們大大提高了總收率達90％以上，且操作簡便，易于工業(yè)化生產。

具體實施方式

實施例1：

化合物1的合成路線如下所示：

4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(20g)、無水碳酸鉀(12g)、環(huán)糊精(0.6g)、甲苯(200ml)，回流反應4h，hplc歸一化法檢測(檢測條件：柱shim-packvp-odsc18150mm*4.6mm/5um、流動相乙腈:磷酸緩沖液＝80；20、波長230nm、流速1.0ml/min)原料化合物4小于0.5％，反應結束，得含產品的反應液直接用于下步反應。

魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入化合物6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用1％鹽酸調ph＝4.5-5.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快干，加異丙醇重結晶，得白色固體2(45.8g,93％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。

鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，于65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘干得白固晶體化合物1(23.4g,90％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp266～267℃。

實施例2

4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(30g)、無水碳酸鉀(18g)、環(huán)糊精(0.6g)、甲苯(240ml)，回流反應6h，hplc歸一化法檢測原料化合物4小于0.5％，反應結束，得含產品的反應液直接用于下步反應。

魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入化合物6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用1％鹽酸調ph＝4.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快干，加異丙醇重結晶，得白色固體2(44.8g,91％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。

鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，于65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘干得白固晶體化合物1(23.7g,91％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)mp266～267℃。

實施例3

4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(35g)、無水碳酸鉀(20g)、環(huán)糊精(0.6g)、甲苯(240ml)，回流反應6h，hplc歸一化法檢測原料化合物4小于0.5％，反應結束，得含產品的反應液直接用于下步反應。

魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用5％鹽酸調ph＝5.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快干，加異丙醇重結晶，得白色固體2(46.3g,95％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。

鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，于65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘干得白固晶體化合物1(24.2g,93％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)mp266～267℃。

對比例

4，-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-(3ar，7ar)-八氫螺-(2h-異吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸鹽(5)的合成：在反應瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(35g)、無水碳酸鉀(20g)、甲苯(240ml)，回流反應6h，hplc歸一化法檢測原料化合物4大于20％，反應結束，得含產品的反應液直接用于下步反應。

魯拉西酮(2)的合成：將在上含化合物5反應液的反應瓶中，加入化合物6(18.1g)、無水碳酸鉀(15.2g)、水(1ml),回流反應10h，反應結束，加水(300ml)，攪拌，靜止分層，油層用5％鹽酸調ph＝5.5，水(200ml)洗，油層減壓濃縮至快干，加異丙醇重結晶，得白色固體化合物2(28.3g,58％),含量99.5％(hplc歸一化法，檢測條件同上)。mp125.5～126.5℃。

鹽酸魯拉西酮(1)的合成：在反應瓶中，加入化合物2(24.7g)、異丙醇(222ml),加熱溶解，于65-75℃，滴加3.8％鹽酸(48g,0.05mol),滴完，保溫0.5h，冷卻到5-10℃，過濾、烘干得白固晶體化合物1(24.2g,93％)，含量99.6％(hplc歸一化法，檢測條件同上)mp266～267℃。

本發(fā)明的不局限于上述實施例所述的具體技術方案，凡采用等同替換形成的技術方案均為本發(fā)明要求的保護范圍。