此案是申請日為2013年1月17日、申請?zhí)枮?01380005335.6、發(fā)明名稱為“用于從三甲胺和環(huán)氧乙烷制備膽堿氫氧化物的方法”的發(fā)明申請的分案申請。

本申請要求2012年1月19日提交的美國臨時專利申請流水號61/588,234和2012年10月31日提交的美國臨時專利申請流水號61/720,711的權(quán)益。

發(fā)明背景

膽堿氫氧化物(chiolinehydroxide)可通過三甲胺(tma)、環(huán)氧乙烷(eo)和水的反應(yīng)產(chǎn)生。在該反應(yīng)期間可能形成雜質(zhì)如單乙氧基化、雙乙氧基化膽堿和乙二醇，而且這類雜質(zhì)經(jīng)常存在于商品化的膽堿氫氧化物中。

發(fā)明概述

描述了用于制備膽堿氫氧化物的改進方法和通過這些方法產(chǎn)生的膽堿氫氧化物。所述方法牽涉將環(huán)氧乙烷、三甲胺和水給料到第一反應(yīng)器中以創(chuàng)建第一反應(yīng)器產(chǎn)物。第一反應(yīng)器溫度維持在5℃和35℃之間，且給料到所述第一反應(yīng)器的環(huán)氧乙烷與三甲胺的摩爾比等于或小于1。然后，將第一反應(yīng)器產(chǎn)物給料到第二反應(yīng)器中以形成第二反應(yīng)器產(chǎn)物。第二反應(yīng)器是絕熱的，即允許在第二反應(yīng)器中的絕熱加熱。最后，從所述第二反應(yīng)器產(chǎn)物除去任何未反應(yīng)的三甲胺以形成包含膽堿氫氧化物的終產(chǎn)物。可以將從第二反應(yīng)器產(chǎn)物除去的未反應(yīng)的tma再循環(huán)并給料到第一反應(yīng)器中。

還描述了用于再使用至少一個額外的反應(yīng)器來制備膽堿氫氧化物的進一步的方法。這些方法牽涉將三甲胺、水和環(huán)氧乙烷給料到第一反應(yīng)器中以創(chuàng)建第一反應(yīng)器產(chǎn)物。第一反應(yīng)器溫度維持在5℃和35℃之間。接著，將所述第一反應(yīng)器產(chǎn)物和第二量的環(huán)氧乙烷給料到第二反應(yīng)器中以形成第二反應(yīng)器產(chǎn)物。類似于第一反應(yīng)器，第二反應(yīng)器溫度維持在5℃和35℃之間。然后，將所述第二反應(yīng)器產(chǎn)物給料到第三反應(yīng)器中以形成第三反應(yīng)器產(chǎn)物。第三反應(yīng)器是絕熱的，即允許在第三反應(yīng)器中的絕熱加熱。最后，從所述第三反應(yīng)器產(chǎn)物除去任何未反應(yīng)的三甲胺以形成包含膽堿氫氧化物的終產(chǎn)物。可以將從第三反應(yīng)器產(chǎn)物除去的未反應(yīng)的tma再循環(huán)并給料到第一反應(yīng)器中。

附圖簡述

圖1顯示用于使用兩個反應(yīng)器和tma去除柱來制備膽堿氫氧化物的方法。

圖2顯示用于使用三個反應(yīng)器和tma去除柱來制備膽堿氫氧化物的方法。

圖3是拉曼(raman)數(shù)據(jù)圖，其顯示將環(huán)氧乙烷(eo1273)分批添加到含有三甲胺(tma)的反應(yīng)器和膽堿氫氧化物(膽堿oh)的產(chǎn)生。

發(fā)明詳述

本文中描述了用于制備n,n,n-三甲基乙醇?xì)溲趸@(膽堿氫氧化物)的新的方法。這些新方法使產(chǎn)物膽堿氫氧化物中副產(chǎn)物單乙氧基化和雙乙氧基化膽堿的產(chǎn)生最小化。所述方法一般包括將環(huán)氧乙烷、三甲胺和水給料到第一反應(yīng)器中以創(chuàng)建第一反應(yīng)器產(chǎn)物。將第一反應(yīng)器的溫度維持在5℃和35℃之間，且給料到所述第一反應(yīng)器的環(huán)氧乙烷與三甲胺的摩爾比是1比1或小于1比1(即在摩爾基礎(chǔ)上比三甲胺少的環(huán)氧乙烷)。將第一反應(yīng)器的產(chǎn)物給料到第二反應(yīng)器中以形成第二反應(yīng)器產(chǎn)物。第二反應(yīng)器是絕熱的，允許絕熱加熱。最后，將第二反應(yīng)器產(chǎn)物中的任何未反應(yīng)的三甲胺除去以形成包含膽堿氫氧化物的終產(chǎn)物?？蓪⒘硗獾姆磻?yīng)器用于環(huán)氧乙烷和三甲胺反應(yīng)。

如本文中描述的方法的反應(yīng)化學(xué)如下：

具體地，三甲胺(tma)、環(huán)氧乙烷(eo)和水起反應(yīng)以形成n,n,n-三甲基乙醇?xì)溲趸@(膽堿氫氧化物)(見反應(yīng)方案i)。然而，可能存在利用系統(tǒng)中可用反應(yīng)物的別的反應(yīng)，其創(chuàng)建副產(chǎn)物如單乙氧基化膽堿(見反應(yīng)方案ii)、雙乙氧基化膽堿(見反應(yīng)方案iii)和乙二醇(見反應(yīng)方案iv)：

本文中描述的方法設(shè)計為使如反應(yīng)方案ii、iii和iv示例的副產(chǎn)物的產(chǎn)生最小化。

不受理論束縛，認(rèn)為這些副產(chǎn)物在過量的環(huán)氧乙烷可用時在反應(yīng)系統(tǒng)中生成。具體地，任何不與三甲胺起反應(yīng)、與膽堿氫氧化物產(chǎn)物形成接觸的環(huán)氧乙烷可起反應(yīng)以形成不想要的副產(chǎn)物單乙氧基化和雙乙氧基化膽堿。本文中描述的方法設(shè)計為使反應(yīng)器中存在的環(huán)氧乙烷量最小化至如下的量，該量會與可用的三甲胺快速起反應(yīng)，從而過量的環(huán)氧乙烷不會用于與膽堿氫氧化物起反應(yīng)。本文中描述的方法能提供膽堿氫氧化物作為終產(chǎn)物，其具有小于10重量百分比的單乙氧基化膽堿和/或雙乙氧基化膽堿。另外，可使用本文中描述的方法產(chǎn)生膽堿氫氧化物終產(chǎn)物，其具有小于9重量百分比、小于8重量百分比、小于7重量百分比、小于6重量百分比、小于5重量百分比、或小于4重量百分比的單乙氧基化膽堿和/或雙乙氧基化膽堿。

如本文中描述的用于制備膽堿氫氧化物的方法顯示于圖1。所述方法包括將環(huán)氧乙烷(eo)、三甲胺(tma)和水(h2o)給料到第一反應(yīng)器100中以創(chuàng)建第一反應(yīng)器產(chǎn)物。將第一反應(yīng)器溫度維持在5℃和35℃之間(例如通過溫度控制器110維持于20℃)，且給料到所述第一反應(yīng)器的環(huán)氧乙烷與三甲胺的摩爾比等于或小于1。接著，將所述第一反應(yīng)器產(chǎn)物給料到第二反應(yīng)器120中以形成第二反應(yīng)器產(chǎn)物。第二反應(yīng)器120是絕熱的(例如通過絕熱材料130)，其允許第二反應(yīng)器120保留絕熱加熱的效果。最后，從所述第二反應(yīng)器產(chǎn)物除去任何未反應(yīng)的三甲胺(例如使用以能保留三甲胺的材料裝填的柱)(以圖示顯示為裝置140)以形成包含膽堿氫氧化物的終產(chǎn)物。任選地，可以將從第二反應(yīng)器產(chǎn)物除去的未反應(yīng)的三甲胺再循環(huán)，其通過將未反應(yīng)的三甲胺經(jīng)由適宜的給料系統(tǒng)返回給料至第一反應(yīng)器100進行(以圖示顯示為從通過裝置140除去的再循環(huán)的未反應(yīng)tma通向輸入tma的虛線)。

本文中描述的方法中使用的反應(yīng)物，即環(huán)氧乙烷、三甲胺和水容易地可獲自商業(yè)來源并由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易選擇和操作。如反應(yīng)方案i中記載的，在本文所述方法中環(huán)氧乙烷與三甲胺使用的化學(xué)當(dāng)量比為1:1。如上文還記載的，認(rèn)為反應(yīng)系統(tǒng)中過量環(huán)氧乙烷的利用度造成副產(chǎn)物形成。為此，本文中描述的方法可以以環(huán)氧乙烷與三甲胺的最大值比1:1運行。為了幫助創(chuàng)建過量環(huán)氧乙烷不可用的系統(tǒng)，可以使用小于1:1(環(huán)氧乙烷與三甲胺)的比率，即0.7:1、0.75:1、0.8:1、0.85:1、0.9:1、0.92:1、0.94:1、0.95:1、0.96:1、0.97:1、0.98:1、或0.99:1。在一些情況中，可以使用稍微過量的環(huán)氧乙烷，例如當(dāng)優(yōu)化反應(yīng)條件時(例如1.1:1、1.09:1、1.08:1、1.07:1、1.06:1、1.05:1、1.04:1、1.03:1、1.02:1或1.01:1)。

可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的用于第一反應(yīng)器的反應(yīng)器系統(tǒng)執(zhí)行如本文中描述的方法?？膳c本文所述方法一起使用的一類反應(yīng)器是連續(xù)攪動型罐式反應(yīng)器(tankreactor)?？膳c本文所述方法一起使用的另一類反應(yīng)器是環(huán)式反應(yīng)器(loopreactor)?？膳c本文所述方法一起使用的又一類反應(yīng)器是具有例如由泵提供的高內(nèi)部循環(huán)比的環(huán)式反應(yīng)器?？墒褂梅峙蜻B續(xù)運行模式運行第一反應(yīng)器，如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的。

可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員亦公知的用于第二反應(yīng)器的反應(yīng)器系統(tǒng)執(zhí)行如本文中描述的方法?？膳c本文所述方法一起使用的一類反應(yīng)器是管式反應(yīng)器(tubereactor)。如本文描述的方法中使用的，所述第二反應(yīng)器是絕熱的管式反應(yīng)器。

在本文描述的方法中，處理第二反應(yīng)器產(chǎn)物以除去任何未反應(yīng)的三甲胺，從而提高膽堿氫氧化物終產(chǎn)物。用于從膽堿氫氧化物反應(yīng)產(chǎn)物除去三甲胺的方法和裝置對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是容易顯而易見的。例如，可使用蒸餾工藝從第二反應(yīng)器產(chǎn)物消除未轉(zhuǎn)化的三甲胺，例如在填充柱中使用加熱氮氣。再舉一個例子，可使用一個或多個快速蒸餾單元從第二反應(yīng)器產(chǎn)物消除未轉(zhuǎn)化的三甲胺以除去未轉(zhuǎn)化的三甲胺。如上文記載的，可在反應(yīng)器系統(tǒng)內(nèi)將此未轉(zhuǎn)化的三甲胺再循環(huán)，這通過將其添加到正給料到反應(yīng)器系統(tǒng)中的三甲胺進行。另外，可以純化第二反應(yīng)器產(chǎn)物或終產(chǎn)物以除去不想要的副產(chǎn)物如例如單乙氧基化膽堿、雙乙氧基化膽堿、和/或乙二醇。這類純化可例如通過蒸餾或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他純化技術(shù)實施。

已發(fā)現(xiàn)幾個因素影響不想要的副產(chǎn)物單乙氧基化和雙乙氧基化膽堿的產(chǎn)生。首先，組件組合的次序影響膽堿氫氧化物和副產(chǎn)物實現(xiàn)率(realizationrate)兩者。具體地，向三甲胺添加環(huán)氧乙烷提供更少的不想要的副產(chǎn)物。其次，控制反應(yīng)溫度顯示增加的膽堿氫氧化物實現(xiàn)率。最后，連續(xù)(與分批形成對比)添加環(huán)氧乙烷在與分批添加環(huán)氧乙烷相比時提供終產(chǎn)物中增加的膽堿氫氧化物量。

向三甲胺添加環(huán)氧乙烷提供更少的不想要的副產(chǎn)物。如上文記載的，認(rèn)為過量的環(huán)氧乙烷增加不想要的副產(chǎn)物的產(chǎn)生，因此向三甲胺添加環(huán)氧乙烷限制可用于產(chǎn)生副產(chǎn)物的環(huán)氧乙烷量。

在反應(yīng)的各個階段控制反應(yīng)溫度可用于減少產(chǎn)生的副產(chǎn)物的種類和數(shù)量。例如，在混合環(huán)氧乙烷、三甲胺和水時將反應(yīng)溫度維持在5℃和35℃之間可提供更少的副產(chǎn)物。在混合環(huán)氧乙烷、三甲胺和水時可用的溫度范圍的例子包括將反應(yīng)溫度維持在5℃和30℃、5℃和25℃、5℃和20℃、5℃和15℃、5℃和10℃、10℃和35℃、10℃和30℃、10℃和25℃、10℃和20℃、10℃和15℃、15℃和35℃、15℃和30℃、15℃和25℃、15℃和20℃、20℃和35℃、20℃和30℃、和20℃和25℃之間。在混合環(huán)氧乙烷、三甲胺和水時可用于維持反應(yīng)器的溫度的進一步的例子是20℃。

另外，將第二反應(yīng)器絕熱從而允許絕熱加熱以提高反應(yīng)物的溫度能減少產(chǎn)生的副產(chǎn)物的種類和數(shù)量。例如，絕熱加熱能將第二反應(yīng)器產(chǎn)物的溫度提高至15°和45℃之間。絕熱加熱能提高第二反應(yīng)器產(chǎn)物溫度的溫度范圍的進一步的例子包括在15°和45℃、15°和40℃、15°和35℃、15°和30℃、15°和25℃、15°和20℃、20°和45℃、20°和40℃、20°和35℃、20°和30℃、20°和25℃、25°和45℃、25°和40℃、25°和35℃、25°和30℃、30°和45℃、30°和40℃、30°和35℃、35°和45℃、及35°和40℃之間。允許絕熱加熱以提高第二反應(yīng)器中反應(yīng)物溫度的溫度的進一步的例子是40℃。

與環(huán)氧乙烷的分批添加相比時，向反應(yīng)器中存在的三甲胺連續(xù)添加環(huán)氧乙烷提供最低的副產(chǎn)物產(chǎn)生。如對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的，環(huán)氧乙烷可添加至反應(yīng)器中已存在的三甲胺，或者三甲胺可與環(huán)氧乙烷以補充摩爾比同時添加至反應(yīng)器以實現(xiàn)同一目的，即限制可用于形成副產(chǎn)物的過量環(huán)氧乙烷的量。

在本文所述的方法中還可以使用另外的反應(yīng)器。例如，可對系統(tǒng)在已論述的兩個反應(yīng)器之間添加一個類似于第一反應(yīng)器的額外反應(yīng)器。這一額外反應(yīng)器可類似于如上文論述的第一反應(yīng)器(例如溫度受控型環(huán)式反應(yīng)器)設(shè)置。

如果使用額外的反應(yīng)器，那么可將環(huán)氧乙烷流分流從而使得環(huán)氧乙烷的第一部分去往第一反應(yīng)器，而環(huán)氧乙烷的第二部分去往第二反應(yīng)器。導(dǎo)向第一和第二反應(yīng)器的環(huán)氧乙烷比例可以介于例如50:50和99:1之間。導(dǎo)向第一和第二反應(yīng)器的環(huán)氧乙烷比例的另外的例子可以介于例如60:40和99:1、70:30和99:1、75:25和99:1、80:20和99:1、85:15和99:1、90:10和99:1、92:8和99:1、94:6和99:1、95:5和99:1、96:4和99:1、97:3和99:1、及98:2和99:1之間。圖2顯示將環(huán)氧乙烷(eo)、三甲胺(tma)和水(h2o)給料到第一反應(yīng)器200中以創(chuàng)建第一反應(yīng)器產(chǎn)物。將第一反應(yīng)器溫度維持在5°和35℃之間(例如通過溫度控制器210維持于20℃)。接著，將第一反應(yīng)器產(chǎn)物和另外的環(huán)氧乙烷量給料到第二反應(yīng)器220中以形成第二反應(yīng)器產(chǎn)物(可將環(huán)氧乙烷作為如上文所述的第一和第二反應(yīng)器之間的分流添加，但在圖2中僅顯示為到第一和第二反應(yīng)器之每個中的分開給料)。第二反應(yīng)器也被溫度控制為5°和35℃之間(例如通過溫度控制器230控制于20℃)。然后，將第二反應(yīng)器產(chǎn)物給料到第三反應(yīng)器240中以形成第三反應(yīng)器產(chǎn)物。第三反應(yīng)器240是絕熱的(例如通過絕熱材料250)，其允許第三反應(yīng)器240保留絕熱加熱的效果。最后，從第三反應(yīng)器產(chǎn)物除去任何未反應(yīng)的三甲胺(例如使用以能保留三甲胺的材料填充的柱)(以圖示顯示為裝置260)以形成包含膽堿氫氧化物的終產(chǎn)物。任選地，可以將從第三反應(yīng)器產(chǎn)物除去的未反應(yīng)的三甲胺再循環(huán)，其通過將未反應(yīng)的三甲胺經(jīng)由適宜的給料系統(tǒng)返回給料至第一反應(yīng)器200(以圖示顯示為從通過裝置260除去的再循環(huán)的未反應(yīng)tma通向輸入tma的虛線)。給料到第二反應(yīng)器220的環(huán)氧乙烷量可從給料到第一反應(yīng)器200的環(huán)氧乙烷分流。例如，90％的環(huán)氧乙烷可以去往第一反應(yīng)器200，而10％的給料可導(dǎo)向第二反應(yīng)器220。

通過本文描述的方法制備的膽堿氫氧化物在產(chǎn)物中具有最小的副產(chǎn)物單乙氧基化和雙乙氧基化膽堿的量。

呈現(xiàn)以下實施例以示例本文中描述的工藝和方法的各個方面，且不應(yīng)解釋為對權(quán)利要求書的限制。

反應(yīng)器

將1.8升不銹鋼反應(yīng)器(büchi；uster,switzerland)用于如下文描述的實施例1a、1b、2a、2b和3。反應(yīng)器溫度使用油循環(huán)夾套(oilcirculationjacket)(mettler–toledo；columbus,oh)控制。與反應(yīng)器一起使用壓強表(swagelok；solon,ohio)、熱電偶(omegaengineering,inc.；stamford,ct)和攪動系統(tǒng)以保持反應(yīng)器內(nèi)容物較好地混合(magneticdrivebm130；büchi(uster,switzerland))。另外，將拉曼浸入探頭(ramanimmersionprobe)(裝備有785-nminvictus激光器的rxn1kaiserraman光譜儀；kaiseropticalsystems,inc.(annarbor,mi))裝配至反應(yīng)器以連續(xù)實時監(jiān)測反應(yīng)物和產(chǎn)物。將樣品圓筒安裝在反應(yīng)器頂部以將反應(yīng)物之一以連續(xù)模式或作為系列投射給料。反應(yīng)器的底部裝配有隔斷閥以釋放反應(yīng)器或收集產(chǎn)物樣品。

化學(xué)物

將以下化學(xué)物用于如下文描述的實施例1a、1b、2a、2b和3：

去離子水(內(nèi)部產(chǎn)生)

三甲胺(sigmaaldrich；st.louis,mo)-化學(xué)級(批次號bcbc6791和bcbd6638)

環(huán)氧乙烷(airgassouthwest(thewoodlands,tx))-高純度

氮氣(內(nèi)部產(chǎn)生)-車間n2(plantn2)(<50ppm水，<5ppm氧)

離子層析

使用帶有抑制型電導(dǎo)檢測的離子交換層析(ic)分析反應(yīng)產(chǎn)物。使用dionexics-3000無試劑離子層析(rfic)(dionexcorp.；sunnyvale,ca)系統(tǒng)。ics-3000系統(tǒng)由dp雙泵模塊、egeluentgenerator模塊和dc檢測器/具有單溫度區(qū)構(gòu)造(singletemperaturezoneconfiguration)的層析模塊組成。eg裝備有elugenegcii甲磺酸(msa)筒(cartridge)，用于msa洗脫液的電解產(chǎn)生。將chromeleon6.8層析管理軟件(dionexcorp.)用于系統(tǒng)控制、峰積分和面積分析。

使用as40自動取樣器將樣品注射到50μl環(huán)中。將環(huán)安放到ics3000dc模塊中的兩個6端口注射閥之一上。使用在前為ionpaccg12a(4×50mm)保護柱的ionpaccs12a(4x250mm)分離柱實現(xiàn)層析分離。在電導(dǎo)率檢測之前，使柱流出物通過以再循環(huán)水模式使用的csrs300自生式抑制器(selfregeneratingsuppressor)。使用以1.0ml/分鐘泵送的等度(isocratic)msa。層析條件在下表列出。

nmr分析

還使用¹h和¹³cnmr如下分析反應(yīng)產(chǎn)物。

¹hnmr

在5-mmnmr管中分析純的樣品。制備標(biāo)準(zhǔn)品，并將其在d2o+dsp(化學(xué)遷移參照物)中分析。使用varianinova500-mhznmr光譜儀(agilenttechnologies；santaclara,ca)，相應(yīng)¹³c頻率為499.77mhz收集數(shù)據(jù)。使用每數(shù)據(jù)文件100個瞬態(tài)(transients)，33.3秒的脈沖重復(fù)延遲，10,000hz的光譜帶寬和32k數(shù)據(jù)點的文件大小獲得數(shù)據(jù)。

¹³cnmr

通過將約2gdmso-d6添加到10-mmnmr管中的1g樣品來制備樣品。使用jeoleclipse400mhznmr光譜儀(jeolusa,inc.；peabody,ma)，相應(yīng)¹³c頻率為100.5mhz收集數(shù)據(jù)。使用門控¹h解耦(decoupling)，每數(shù)據(jù)文件1000個瞬態(tài)，121.3秒的脈沖重復(fù)延遲，25,200hz的光譜帶寬和32k數(shù)據(jù)點的文件大小獲得數(shù)據(jù)。

實施例1a—于5℃的環(huán)氧乙烷分批添加

在實施例1a中，將反應(yīng)器用275.32g水和123.7g三甲胺加載。然后，將反應(yīng)器內(nèi)容物以300rpm(每分鐘旋轉(zhuǎn))攪動，并將反應(yīng)器溫度控制于5℃。將反應(yīng)器用氮氣掃氣，然后將反應(yīng)器中的氮氣壓提高至大于3巴(以幫助保持液相中的反應(yīng)物)。當(dāng)水和三甲胺的溫度達到5℃的穩(wěn)定態(tài)時，使用加壓氮氣將環(huán)氧乙烷以四批給料到反應(yīng)器中。每批添加的環(huán)氧乙烷量分別為14.59g、27.13g、24.4g和30.5g。在將第三批環(huán)氧乙烷給料到反應(yīng)器中之前，將攪動速度提高至400rpm。在添加最后一批環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)器用氮氣掃氣超過20分鐘，接著從位于反應(yīng)器底部的隔斷閥釋放出反應(yīng)產(chǎn)物。

使用離子層析和nmr的產(chǎn)物分析顯示44.1wt％的膽堿氫氧化物、6.2wt％的單乙氧基化副產(chǎn)物，剩余物為水。

實施例1b—于25℃的環(huán)氧乙烷分批添加

在實施例1b中，將反應(yīng)器用261.83g水和118.52g三甲胺加載。然后，將反應(yīng)器內(nèi)容物以300rpm攪動，并將反應(yīng)器溫度控制在25℃。將反應(yīng)器用氮氣掃氣，然后將反應(yīng)器中的氮氣壓提高至超過3巴(以幫助保持液相中的反應(yīng)物)。當(dāng)水和三甲胺的溫度維持在25℃的穩(wěn)定態(tài)時，使用加壓氮氣將環(huán)氧乙烷以四批給料到反應(yīng)器中。每批添加的環(huán)氧乙烷量分別為14.13g、19.49g、25.76g和37.39g。在將第三批環(huán)氧乙烷給料到反應(yīng)器中之前，將攪動速度提高至400rpm。在添加最后一批環(huán)氧乙烷后，將反應(yīng)器用氮氣掃氣超過20分鐘，接著從位于反應(yīng)器底部的隔斷閥釋放出反應(yīng)產(chǎn)物。

圖3是拉曼數(shù)據(jù)圖，其顯示環(huán)氧乙烷(eo1273)向含有三甲胺(tma)的反應(yīng)器的分批添加和膽堿氫氧化物(膽堿oh)的產(chǎn)生。tma的濃度在每批環(huán)氧乙烷添加后降低，直到在第四批環(huán)氧乙烷添加后通過拉曼探頭沒有檢測到tma，且膽堿氫氧化物產(chǎn)物的量朝向其最大值。

使用離子層析和nmr的產(chǎn)物分析顯示37.5wt％的膽堿氫氧化物、11.7wt％的單乙氧基化副產(chǎn)物，剩余物為水。

實施例2a—于20℃的環(huán)氧乙烷連續(xù)添加

在實施例2a中，反應(yīng)條件與實施例1a中相同，只不過環(huán)氧乙烷以連續(xù)模式添加到含有586.2g水和241.6g三甲胺的反應(yīng)器中，且反應(yīng)器溫度控制在20℃。環(huán)氧乙烷添加速率為4.95g/分鐘，且添加環(huán)氧乙烷達38.6分鐘。

使用離子層析和nmr的產(chǎn)物分析顯示45.9wt％的膽堿氫氧化物、3.8wt％的單乙氧基化副產(chǎn)物，剩余物為水。

實施例2b—于25℃的環(huán)氧乙烷連續(xù)添加

在實施例2b中，反應(yīng)條件與實施例1a中相同，只不過環(huán)氧乙烷以連續(xù)模式添加到含有249.52g水和112.61g三甲胺的反應(yīng)器中，且反應(yīng)器溫度控制在25℃。環(huán)氧乙烷添加速率為4.33g/分鐘，且添加環(huán)氧乙烷達20.6分鐘。

使用離子層析和nmr的產(chǎn)物分析顯示44.4wt％的膽堿氫氧化物、6.0wt％的單乙氧基化副產(chǎn)物，剩余物為水。

實施例3—于15℃的三甲胺分批添加

在實施例3中，反應(yīng)條件與實施例1a中相同，只不過是將三甲胺逐批添加到反應(yīng)器中(而非添加環(huán)氧乙烷)，且反應(yīng)器溫度控制在15℃。反應(yīng)器含有144.78g環(huán)氧乙烷和182.02g水的混合物。以28.09g和38.25g的兩批添加三甲胺。

使用離子層析和nmr的產(chǎn)物分析顯示11.9wt％的膽堿氫氧化物、17.2wt％的單乙氧基化副產(chǎn)物，剩余物為水。

實施例4—再循環(huán)過量tma

將實驗結(jié)果(實施例1-3)用于開發(fā)反應(yīng)系統(tǒng)的動力學(xué)模型并將信息納入aspen(aspentechnology,inc.；burlington,ma)的方法模型中。將方法修改為包含蒸餾柱，其用于從膽堿氫氧化物反應(yīng)產(chǎn)物分離未轉(zhuǎn)化的三甲胺，并通過將未轉(zhuǎn)化的三甲胺返回給料至引入第一反應(yīng)器的三甲胺流來將其再循環(huán)。未轉(zhuǎn)化三甲胺的再循環(huán)使得能降低相對于三甲胺給料的環(huán)氧乙烷給料。環(huán)氧乙烷與三甲胺給料比率(向第一反應(yīng)器給料的eo/tma)的降低導(dǎo)致更高的膽堿氫氧化物產(chǎn)率和副產(chǎn)物形成的降低。結(jié)果，可以在保持相同的方法容量(processcapacity)的情況下降低第一和第三反應(yīng)器的大小。eo/tma比的降低還顯著改善總體原材料利用。下文給出了來自模擬的典型結(jié)果。

*tma利用定義為1減去消除的tma與tma給料的質(zhì)量流動比。

實施例匯總

在實施例中，有幾個因素是值得注意的。首先，組件組合的次序影響膽堿氫氧化物和副產(chǎn)物實現(xiàn)率兩者。具體地，當(dāng)在實施例1a、1b、2a和2b(如相比于實施例3)中將環(huán)氧乙烷添加到三甲胺時，膽堿氫氧化物實現(xiàn)率高得多而副產(chǎn)物產(chǎn)生則更低。其次，對反應(yīng)溫度的控制顯示增加的膽堿氫氧化物實現(xiàn)率。具體地，在實施例1a和1b中，實施例1a中更低的反應(yīng)溫度提供終產(chǎn)物中更高的膽堿氫氧化物百分比。類似地，在實施例2a和2b中，實施例2a中更低的反應(yīng)溫度提供終產(chǎn)物中膽堿氫氧化物百分比升高。另外，如實施例2a和2b中的環(huán)氧乙烷的連續(xù)添加相比于環(huán)氧乙烷的分批添加提供了終產(chǎn)物中增加的膽堿氫氧化物量。最后，在實施例4中，建模研究顯示再循環(huán)三甲胺允許環(huán)氧乙烷比三甲胺給料比降低，從而在更短的反應(yīng)器停留時間、終產(chǎn)物中更高的膽堿氫氧化物重量分?jǐn)?shù)和更低的副產(chǎn)物水平方面提供其他優(yōu)點。

本發(fā)明的范圍不限于旨在示例本發(fā)明數(shù)個方面的本文中公開的實施方案，且功能等同的任何實施方案均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了本文中顯示和描述的那些工藝、方法和組合物外，對工藝、方法和組合物的各種修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都將是顯而易見的，且意圖落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。另外，盡管在上文實施方案中僅具體論述了本文中公開的工藝和方法步驟和組合物組分的某些代表性組合，但是組合物組分和工藝和方法步驟的其他組合對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說都將是顯而易見的，且亦意圖落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。如此，組分或步驟的組合可以明確在本文中提述；然而，也包含組分和步驟的其他組合，盡管沒有明確說明。如本文中使用的術(shù)語“包含”及其變體與術(shù)語“包括”及其變體同義使用，而且是開放式的、非限制性術(shù)語。