本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種提高芬布芬原料藥溶解性的芬布芬葡甲胺鹽及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

藥物的固體形態(tài)大致包括鹽、多晶型、水合物、溶劑化物、無(wú)定形以及共晶等幾類，而晶型藥物因?yàn)榫哂蟹€(wěn)定性與操作性等方面的優(yōu)勢(shì)而常常被選用。在改善藥物理化性質(zhì)等方面的應(yīng)用，尤其是改善難溶性藥物溶解溶出性質(zhì)方面，成鹽是一種方便可靠的途徑，是近年來(lái)藥物研究的熱點(diǎn)之一。

芬布芬是一種較新型的長(zhǎng)效非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其消炎、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于阿司匹林；毒性低于吲哚美辛，胃腸道副作用小于阿司匹林及其他非甾體抗炎藥。但芬布芬是一種難溶性藥物，其水溶性較差，導(dǎo)致其口服吸收不大理想。通過(guò)成鹽手段以提高芬布芬的溶解度，可在臨床應(yīng)用中為芬布芬提供更廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

作為各種廣泛且細(xì)致的研究和實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)芬布芬與葡甲胺形成芬布芬葡甲胺鹽后，顯著提高原料藥物芬布芬的溶解度?；谶@種發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。

本發(fā)明的一個(gè)目的是解決至少上述問(wèn)題或缺陷，并提供至少后面將說(shuō)明的優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種制備芬布芬葡甲胺鹽的方法，制備方法工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，可進(jìn)一步開發(fā)適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種芬布芬葡甲胺鹽，所述芬布芬葡甲胺鹽是以芬布芬與和葡甲胺為原料，由芬布芬中的羧基氫經(jīng)質(zhì)子轉(zhuǎn)移至葡甲胺的氮原子上形成離子鍵結(jié)合而成。

優(yōu)選的是，其中，所述芬布芬葡甲胺鹽屬于單斜晶系，空間群為p21，其晶胞參數(shù)為：軸長(zhǎng)夾角α＝γ＝90°，β＝95.0949(18)°，z＝2，所述芬布芬葡甲胺鹽的粉末x射線衍射特征峰分別出現(xiàn)在7.175°，13.362°，15.612°，19.925°，21.725°，22.962°，24.387°和25.512°。

優(yōu)選的是，其中，所述芬布芬葡甲胺鹽中芬布芬與葡甲胺組成的摩爾比為1:1。

本發(fā)明的目的還可以進(jìn)一步由芬布芬葡甲胺鹽的制備方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述方法為溶劑輔助研磨法或混懸法。

優(yōu)選的是，其中，所述溶劑輔助研磨法具體包括如下步驟：將原料藥芬布芬與葡甲胺按摩爾比3:1～1:4投料，滴加溶劑，10℃～50℃溫度下混合研磨10～300min，得到芬布芬葡甲胺鹽。

優(yōu)選的是，其中，所述溶劑為乙腈，丙酮，二氯甲烷，水，甲醇，乙醇，二甲亞砜和正丁醇中的一種。

優(yōu)選的是，其中，所述混懸法具體包括如下步驟：按摩爾比3:1～1:4將原料藥芬布芬與葡甲胺混合，加入溶劑，0℃～80℃溫度下攪拌5～120h后，將所得混懸液過(guò)濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬葡甲胺鹽，芬布芬和葡甲胺與溶劑用量比為約(2.0～300.0)mg/ml。

優(yōu)選的是，其中，所述溶劑為甲醇，乙醇，乙腈，丙酮，正丁醇，二氯甲烷，甲醇-水，丙酮-水，乙醇-水，乙腈-水，甲醇-二氯甲烷，和甲醇-乙酸乙酯中的一種。

本發(fā)明的目的還可以進(jìn)一步由芬布芬葡甲胺鹽在提高原料藥溶解性能方面的應(yīng)用來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中，在水或不同ph緩沖鹽介質(zhì)中，所述芬布芬葡甲胺鹽的溶解度高于芬布芬原料藥。

本發(fā)明至少包括以下有益效果：

1、通過(guò)選用原料藥芬布芬作為活性藥物組分api，葡甲胺作為成鹽組分，采用溶劑輔助研磨法或混懸法制備得到，結(jié)果表明，所述芬布芬葡甲胺鹽的結(jié)晶形態(tài)完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的芬布芬或葡甲胺的結(jié)晶形態(tài)，且得到的鹽型能顯著提高芬布芬原來(lái)的溶解度；

2、制備芬布芬葡甲胺鹽的工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，可進(jìn)一步開發(fā)適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過(guò)下面的說(shuō)明體現(xiàn)，部分還將通過(guò)對(duì)本發(fā)明的研究和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明的芬布芬葡甲胺鹽的結(jié)構(gòu)單元示意圖；

圖2為本發(fā)明的芬布芬葡甲胺鹽的dsc圖；

圖3為本發(fā)明的芬布芬葡甲胺鹽的紅外光譜圖，其中：芬布芬葡甲胺鹽的紅外光譜在3467.2，3297.5，3209.7，2925.2，1677.2，1632.8，1464.0，1330.9，1191.1，1028.1，758.0及635.6cm-1處有吸收峰；

圖4為本發(fā)明的芬布芬葡甲胺鹽的pxrd圖；

圖5為芬布芬與芬布芬葡甲胺鹽在水中溶解度對(duì)比圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說(shuō)明書文字能夠據(jù)以實(shí)施。

應(yīng)當(dāng)理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術(shù)語(yǔ)并不配出一個(gè)或多個(gè)其它元件或其組合的存在或添加。

本發(fā)明中所用到的活性藥物成分(api)為芬布芬，化學(xué)名稱為4-(4-聯(lián)苯基)-4-氧代丁酸，分子式為c16h14o3，其結(jié)構(gòu)式如a所示。發(fā)明中用到與芬布芬成鹽的試劑為葡甲胺，葡甲胺的分子式為c7h17no5，簡(jiǎn)寫為pja，其結(jié)構(gòu)式如d所示。

<實(shí)例1>

稱取500.9mg芬布芬和384.6mg葡甲胺，加入適量乙腈或水，研磨10～300min，得到芬布芬葡甲胺鹽。

<實(shí)例2>

稱取199.6mg芬布芬和153.5mgl-脯氨酸置于圓底燒瓶中，加入2～30ml乙醇-水混合溶劑，5℃～80℃下磁力攪拌2～120h，停止反應(yīng)，過(guò)濾，濾餅真空干燥，得到芬布芬葡甲胺鹽。

按照上述實(shí)施例1-2方法得到的芬布芬葡甲胺鹽，以芬布芬為藥物活性成分api，葡甲胺為成鹽組分，其晶體結(jié)構(gòu)表征如圖1至4所示：

如圖1示出了芬布芬葡甲胺鹽的晶體結(jié)構(gòu)單元示意圖。

如圖2所示，dsc圖在145.4℃處有吸熱峰。

如圖3所示，紅外光譜在3467.2，3297.5，3209.7，2925.2，1677.2，1632.8，1464.0，1330.9，1191.1，1028.1，758.0及635.6cm-1處有吸收峰。

如圖4所示，pxrd圖譜中，芬布芬葡甲胺鹽的粉末x射線衍射特征峰出現(xiàn)在7.175°，13.362°，15.612°,19.925°，21.725°，22.962°，24.387°及25.512°處。

<實(shí)例3>

芬布芬，芬布芬葡甲胺鹽在水的溶解度的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，如圖5所示，在水中，芬布芬葡甲胺鹽的溶解度明顯優(yōu)于芬布芬。

綜上所述，本發(fā)明提供的芬布芬葡甲胺鹽及其制備方法與應(yīng)用，選用原料藥芬布芬作為活性藥物組分api，葡甲胺作為成鹽組分，采用溶劑輔助研磨法或混懸法制備得到，結(jié)果表明，所述的鹽型的結(jié)晶形態(tài)完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的芬布芬或葡甲胺的結(jié)晶形態(tài)，且得到的鹽溶解度性能顯著提高，明顯優(yōu)于芬布芬原來(lái)的溶解度。此外，該鹽型化合物所采用的制備工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，可進(jìn)一步開發(fā)適用于大規(guī)模生產(chǎn)。

盡管本發(fā)明的實(shí)施方案已公開如上，但其并不僅僅限于說(shuō)明書和實(shí)施方式中所列運(yùn)用。它完全可以被適用于各種適合本發(fā)明的領(lǐng)域。對(duì)于熟悉本領(lǐng)域的人員而言，可容易地實(shí)現(xiàn)另外的修改。因此在不背離權(quán)利要求及等同范圍所限定的一般概念下，本發(fā)明并不限于特定的細(xì)節(jié)和這里示出與描述的圖例。