本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，特別是涉及一種氟代苯乙酸的制備方法。

背景技術(shù)：

氟代苯乙酸是一種重要的中間體，在制藥、電子材料等的合成中有著無可替代的作用。例如，2，5-二氟苯乙酸可用于抗炎藥物的制備(魏海洋等，2,2-二甲基-4-(2,5-二氟苯基)-5-[(4-氨基磺酰基)苯基]-3(2h)-呋喃酮的合成，《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，2013，第44卷，第2期，第138-140頁)。再例如，2,4,5-氟代苯乙酸是制備糖尿病類治療藥物-西他列汀的關(guān)鍵中間體。再例如，2,3-二氟苯乙酸可用于制備二氟萘酚類液晶中間體(cn1684933)。

美國專利us6395921b1中報(bào)道了一種用三氟溴苯與丙二酸二酯在堿作用下反應(yīng)，經(jīng)脫羧、水解得到氟代苯乙酸，這個(gè)方法不適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。美國專利us6870067b2中報(bào)道了一種用2,4,5-三氟溴苯制成格氏試劑和溴乙烯反應(yīng)，在氧化得到2,4,5-氟代苯乙酸，這個(gè)方法中的氧化劑高碘酸鈉、催化劑三氯化釕等原料都比較貴，而且格氏試劑與溴乙烯反應(yīng)時(shí)會(huì)有較多的副反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)品質(zhì)量難以控制。中國專利cn100347142c中報(bào)道了一種用1,2,4-三氟苯經(jīng)氯甲基化、氰化、水解反應(yīng)得到2,4,5-氟代苯乙酸的方法，這個(gè)方法會(huì)產(chǎn)生大量含cn^(-)廢水，污染環(huán)境。歐洲專利ep1484304a1(cn100378062c)中報(bào)道了一種用溴苯與mg反應(yīng)生成格氏試劑，再與zncl2反應(yīng)生成zn試劑，再與溴乙酸酯反應(yīng)，再經(jīng)水解得到苯乙酸的方法，這個(gè)方法中需要格氏試劑與zncl2進(jìn)行金屬交換反應(yīng)，增加了反應(yīng)步驟，造成總產(chǎn)率降低，工業(yè)化成本高，并且要用到至少等摩爾的zncl2，這就增加了后處理的難處以及會(huì)造成更多的污染物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種氟代苯乙酸的制備方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供一種氟代苯乙酸的制備方法，所述氟代苯乙酸的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

其中，r1、r2、r3、r4各自獨(dú)立地選自f或h，且r1、r2、r3、r4不同時(shí)為h；

所述制備方法包括如下步驟：

(1)重氮化加成反應(yīng)：將式ii化合物(氟代苯胺)在含有偏二氯乙烯、酸、重氮試劑、相轉(zhuǎn)移催化劑和銅系催化劑的溶劑體系中反應(yīng)生成式iii化合物(氟代苯基三氯乙烷)，反應(yīng)方程式如下：

(2)水解反應(yīng)：將式iii化合物(氟代苯基三氯乙烷)在酸存在的條件下水解生成式i化合物(氟代苯乙酸)，反應(yīng)方程式如下：

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，反應(yīng)在溶劑存在的條件下進(jìn)行，所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述溶劑選自水和有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑與水的重量比為不大于2。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述溶劑選自水和有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑與水的重量比為0.2～1.5。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，溶劑與式ii化合物的質(zhì)量比為1～10:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，溶劑與式ii化合物的質(zhì)量比為1～5:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯，三氟甲苯，對(duì)氯三氟甲苯，丙酮和乙腈中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述酸選自hcl和/或硫酸。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述酸與式ii化合物摩爾比為1～3：1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述酸與式ii化合物摩爾比為1.1～1.5：1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述重氮化試劑選自亞硝酸鹽和/或亞硝酸酯。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述亞硝酸鹽選自亞硝酸鹽鈉。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述亞硝酸酯選自亞硝酸叔丁酯和/或亞硝酸異丙酯。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述重氮化試劑與式ii化合物的摩爾比為1～10:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述重氮化試劑與式ii化合物的摩爾比為1.1～1.5:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述銅系催化劑選自銅鹽和/或銅的氧化物。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述銅鹽選自醋酸銅、堿式碳酸銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、溴化亞銅中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述銅的氧化物選自氧化銅、氧化亞銅中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述銅系催化劑與式ii化合物的摩爾比為0.01～0.1:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四甲基氯化銨、甲基三辛基氯化銨、四丁基氫氧化銨中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑與式ii化合物的摩爾比為0.01～0.1:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述偏二氯乙烯與式ii化合物摩爾比為1～5：1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，所述偏二氯乙烯與式ii化合物摩爾比為1～2：1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為-20℃～30℃。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為-15℃～15℃。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(1)中，反應(yīng)完成后萃滅過量亞硝酸、有機(jī)溶劑萃取、有機(jī)相脫溶即得式iii化合物。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，反應(yīng)在溶劑存在的條件下進(jìn)行，所述溶劑選自水和/或有機(jī)溶劑。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述溶劑選自水和有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑與水的重量比為不大于2。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述溶劑選自水和有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑與水的重量比為0.2～1.5。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯，三氟甲苯，對(duì)氯三氟甲苯中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，溶劑與式iii化合物的質(zhì)量比為1～10:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，溶劑與式iii化合物的質(zhì)量比為2～5:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述酸選自質(zhì)子酸和/或路易斯酸。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述質(zhì)子酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、發(fā)煙硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、乙酸。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述路易斯酸選自alcl3、fecl3、zncl2、ticl4、sncl4、cocl2、nicl2、mncl2、mno、醋酸銅、氧化銅、氧化亞銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、溴化亞銅中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述酸與式iii化合物的質(zhì)量比為0.05～5:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，所述酸與式iii化合物的質(zhì)量比為0.1～2:1。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20℃～160℃。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為60℃～120℃。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，反應(yīng)在氣體保護(hù)的條件下進(jìn)行，氣體保護(hù)所使用氣體選自氮?dú)夂?或惰性氣體。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，反應(yīng)完成后加水萃滅，固液分離，固相物純化后即得式i化合物。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，純化的方式為重結(jié)晶。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述步驟(2)中，重結(jié)晶所使用的溶劑選自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、三氟甲苯、對(duì)氯三氟甲苯中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述式i化合物中，r1～r4其中一個(gè)為h。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明發(fā)明人通過大量的探索和研究，發(fā)現(xiàn)了一種新的氟代苯乙酸的制備方法，所述制備方法具有原料簡單易得、操作簡便、原料成本低、反應(yīng)條件溫和、危險(xiǎn)性低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。

本發(fā)明一方面提供一種氟代苯乙酸的制備方法，所述氟代苯乙酸的結(jié)構(gòu)式如式i所示：

其中，r1、r2、r3、r4各自獨(dú)立地選自f或h，且所述r1、r2、r3、r4不同時(shí)為h，更具體的，所述r1、r2、r3、r4中通常其中至少一個(gè)為h。

本發(fā)明所提供的氟代苯乙酸的制備方法可以包括重氮化加成反應(yīng)，所述重氮化加成反應(yīng)通常指芳香族伯胺發(fā)生重氮化反應(yīng)生成重氮鹽、所生成的重氮鹽進(jìn)一步與烯烴衍生物進(jìn)行加成的加成反應(yīng)。所述重氮化加成反應(yīng)具體包括：將式ii化合物(氟代苯胺)在含有偏二氯乙烯、酸、重氮試劑、相轉(zhuǎn)移催化劑和銅系催化劑的體系中反應(yīng)生成式iii化合物(氟代苯基三氯乙烷)，反應(yīng)方程式如下：

所述重氮化加成反應(yīng)中，反應(yīng)可以在溶劑存在的條件下進(jìn)行，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的溶劑的種類和使用量以使得反應(yīng)原料在反應(yīng)體系中具有良好的溶解性，例如，所述溶劑可以是水和/或有機(jī)溶劑，再例如，溶劑與式ii化合物的質(zhì)量比可以為1～10:1，也可以為1～5:1。所述溶劑中通常包括水，也可以進(jìn)一步包括有機(jī)溶劑，從而使得反應(yīng)溶劑相對(duì)于反應(yīng)原料具有更佳的分散能力和溶解性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的有機(jī)溶劑的種類和使用量以使得反應(yīng)原料在反應(yīng)體系中具有良好的溶解性，例如，所述有機(jī)溶劑可以是包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、三氟甲苯、對(duì)氯三氟甲苯、丙酮和乙腈等中的一種或多種的組合，再例如，所述溶劑包括水和有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑與水的重量比為不大于2，優(yōu)選的有機(jī)溶劑與水的重量比為0.2～1.5。

所述重氮化加成反應(yīng)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的酸的種類和用量用于與重氮化試劑發(fā)生作用，例如可以是與是亞硝酸鹽和/或亞硝酸酯作用從而形成亞硝酸，例如，所使用的酸可以是包括但不限于hcl、硫酸等。所述酸的使用量相對(duì)于式ii化合物通常是等量或者過量的，例如，所述酸與式ii化合物摩爾比可以為1～3：1，也可以為1.1～1.5：1。酸在使用時(shí)，通?？梢砸云渌芤旱男问奖患尤敕磻?yīng)體系中，例如hcl可以以鹽酸的形式，硫酸可以以其水溶液的形式，質(zhì)量濃度通?？梢詾?0％-40％。

所述重氮化加成反應(yīng)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的重氮化試劑的種類和用量用于與酸發(fā)生作用，例如，所使用的重氮化試劑可以是亞硝酸鹽和/或亞硝酸酯等，亞硝酸鹽和/或亞硝酸酯等可以與酸作用形成亞硝酸，所述亞硝酸鹽可以是包括但不限于亞硝酸鹽鈉等，所述亞硝酸酯可以是包括但不限于亞硝酸叔丁酯、亞硝酸異丙酯等中的一種或幾種的組合；所述重氮化試劑的使用量相對(duì)于式ii化合物通常是過量的，例如，所述重氮化試劑與式ii化合物的摩爾比可以為1～10:1，也可以為1.1～1.5:1。

所述重氮化加成反應(yīng)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的銅系催化劑的種類和用量用于重氮化加成反應(yīng)，例如，所述銅系催化劑可以選自銅鹽和/或銅的氧化物，所述銅鹽可以是包括但不限于醋酸銅、堿式碳酸銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、溴化亞銅等中的一種或多種的組合，所述銅的氧化物可以是包括但不限于氧化銅、氧化亞銅等中的一種或多種的組合；所述銅系催化劑的使用量通常是催化量的，例如，所述銅系催化劑與式ii化合物的摩爾比可以為0.01～0.1:1。

所述重氮化加成反應(yīng)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的相轉(zhuǎn)移催化劑的種類和用量用于重氮化加成反應(yīng)。例如，所述相轉(zhuǎn)移催化劑可以是包括但不限于四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四甲基氯化銨、甲基三辛基氯化銨、四丁基氫氧化銨等中的一種或多種的組合，在本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑可以是四甲基氯化銨和/或甲基三辛基氯化銨；所述相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量通常是催化量的，例如，所述相轉(zhuǎn)移催化劑與式ii化合物的摩爾比為0.01～0.1:1。

所述重氮化加成反應(yīng)中，偏二氯乙烯的使用量通常相對(duì)于式ii化合物是過量的，例如，所述偏二氯乙烯與式ii化合物摩爾比可以為1～5：1，也可以為1～2：1。

所述重氮化加成反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通常可以為-20℃～30℃，也可以為-15℃～15℃。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程等調(diào)整反應(yīng)時(shí)間，在本發(fā)明一些具體實(shí)施方式中，可以通過例如氣相色譜法、液相色譜法等判斷重氮化加成反應(yīng)的反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間可以為1～24h。

所述重氮化加成反應(yīng)中，通?？梢詫⑺崤c式ii化合物加入反應(yīng)體系中(例如，加入溶劑中)，再加入相轉(zhuǎn)移催化劑和銅系催化劑，加入偏二氯乙烯后再加入重氮化試劑進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后萃滅過量亞硝酸、有機(jī)溶劑萃取、有機(jī)相脫溶即得式iii化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的試劑用于萃滅過量亞硝酸，例如可以是包括但不限于尿素，亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉等中的一種或多種的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的試劑用于有機(jī)溶劑萃取，例如可以是包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、三氟甲苯、對(duì)氯三氟甲苯等中的一種或多種的組合。

本發(fā)明所提供的氟代苯乙酸的制備方法還可以包括水解反應(yīng)，所述水解反應(yīng)具體包括：將式iii化合物(氟代苯基三氯乙烷)在酸存在的條件下水解生成式i化合物(氟代苯乙酸)，反應(yīng)方程式如下：

所述水解反應(yīng)中，反應(yīng)可以在溶劑存在的條件下進(jìn)行，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的溶劑的種類和使用量以使得反應(yīng)原料在反應(yīng)體系中具有良好的溶解性，例如，所述溶劑可以是水和/或有機(jī)溶劑，再例如，溶劑與式ii化合物的質(zhì)量比可以為1～10:1，也可以為2～5:1。所述溶劑中通常包括水，也可以進(jìn)一步含有有機(jī)溶劑，從而使得反應(yīng)溶劑相對(duì)于反應(yīng)原料具有更佳的分散能力和溶解性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的有機(jī)溶劑的種類和使用量以使得反應(yīng)原料在反應(yīng)體系中具有良好的溶解性，例如，所述有機(jī)溶劑可以是包括但不限于二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，四氫呋喃，甲苯，三氟甲苯，對(duì)氯三氟甲苯中的一種或多種的組合，再例如，所述溶劑選自水和有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑與水的重量比為不大于2，優(yōu)選的有機(jī)溶劑與水的重量比為0.2～1.5。

所述水解反應(yīng)中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的酸的種類和用量，以提供可使式iii化合物發(fā)生水解的條件，通常來說，所述酸選自質(zhì)子酸(通常基于布倫斯特酸堿理論)和/或路易斯酸(通?；诼芬姿顾釅A理論)，所述質(zhì)子酸可以是包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、發(fā)煙硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、乙酸等中的一種或多種的組合，所述路易斯酸可以是包括但不限于alcl3、fecl3、zncl2、ticl4、sncl4、cocl2、nicl2、mncl2、mno、醋酸銅、氧化銅、氧化亞銅、氯化銅、氯化亞銅、溴化銅、溴化亞銅等中的一種或多種的組合。在本發(fā)明一具體實(shí)施方式中，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、發(fā)煙硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲酸、乙酸、alcl3、fecl3、zncl2等中的一種或多種的組合。所述酸與式ii化合物i的質(zhì)量比可以為0.05～5:1，也可以為0.1～2:1。

所述水解反應(yīng)中，反應(yīng)溫度通?？梢詾?0℃～160℃，也可以為60℃～120℃。本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)進(jìn)程等調(diào)整反應(yīng)時(shí)間，在本發(fā)明一些具體實(shí)施方式中，可以通過例如氣相色譜法、液相色譜法等判斷重氮化加成反應(yīng)的反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間可以為1～24h。

所述水解反應(yīng)中，反應(yīng)通常在氣體保護(hù)的條件下進(jìn)行，所述氣體保護(hù)所使用的氣體通常可以是不與反應(yīng)體系中主要物質(zhì)(例如，式iii化合物、酸、式i化合物等)發(fā)生反應(yīng)的氣體，例如可以是氮?dú)夂?或惰性氣體等，所述惰性氣體更具體可以是例如氦氣、氖氣、氬氣、氪氣、氙氣等。

所述水解反應(yīng)中，通?？梢詫⑹絠ii化合物分批加入(例如，滴加)到所述酸的水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后加水萃滅，固液分離，固相物純化后即得式i化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適方法對(duì)式i化合物進(jìn)行純化，例如可采用重結(jié)晶的方式，重結(jié)晶過程中所使用的溶劑可以是包括但不限于甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯、三氟甲苯、對(duì)氯三氟甲苯等中的一種或多種的組合。

本發(fā)明另一方面提供由所述氟代苯乙酸的制備方法制備獲得的氟代苯乙酸，所述氟代苯乙酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式i所示。

本發(fā)明提供了一種新的制備氟代苯乙酸的方法，本發(fā)明所提供的制備方法原料簡單易得、操作簡便，原料成本低、反應(yīng)條件溫和、危險(xiǎn)性低，無需使用價(jià)格高昂的貴金屬催化劑和復(fù)雜的工業(yè)操作手段，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，因此宜于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

以下通過特定的具體實(shí)例說明本發(fā)明的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實(shí)施方式加以實(shí)施或應(yīng)用，本說明書中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可以基于不同觀點(diǎn)與應(yīng)用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。

須知，下列實(shí)施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或裝置。

此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在所述組合設(shè)備/裝置前后還可以存在其他設(shè)備/裝置或在這些明確提到的兩個(gè)設(shè)備/裝置之間還可以插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號(hào)僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實(shí)施的范圍，其相對(duì)關(guān)系的改變或調(diào)整，在無實(shí)質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當(dāng)亦視為本發(fā)明可實(shí)施的范疇。

實(shí)施例1

2,3-二氟苯乙酸的制備：

向反應(yīng)瓶內(nèi)加入900克20％hcl與250克2,3-二氟苯胺，加熱至85～95℃溶清。降溫到-5～5℃，加入400g二氯甲烷，20g四丁基氯化銨和20g醋酸銅。滴加入含250g偏二氯乙烯的二氯甲烷溶液。保持溫度，緩慢滴加含150g亞硝酸鈉的水溶液。保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，淬滅過量亞硝酸。加入二氯甲烷萃取后脫溶，得到1-(2,2,2-三氯乙基)-2,3-二氟苯377.3g。

2l三口瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入400g25％的鹽酸。加熱到80～95℃。滴加300g中間體1-(2,2,2-三氯乙基)-2,3-二氟苯。滴加完畢，保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢。將體系降溫滴加入冰水中淬滅。過濾，水洗，干燥得到粗品330g。甲苯重結(jié)晶得到純品2,3-二氟苯乙酸179g，hplc純度大于99wt％。

實(shí)施例2

4-氟苯乙酸的制備：

向反應(yīng)瓶內(nèi)加入800克15％hcl與250克4-氟苯胺，加熱攪拌至溶清。降溫到-5～5℃，加入400g二氯甲烷，20g四甲基氯化銨和20g氯化銅。滴加入含250g偏二氯乙烯的二氯甲烷溶液。保持溫度，緩慢滴加含210g亞硝酸鈉的水溶液。保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，淬滅過量亞硝酸。加入二氯甲烷萃取后脫溶，得到1-(2,2,2-三氯乙基)-4-氟苯396.2g。

三口瓶在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入400g25％的鹽酸。加熱到65～75℃。滴加300g中間體1-(2,2,2-三氯乙基)-4-氟苯和50g二氯乙烷。滴加完畢，保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢。將體系降溫滴加入冰水中淬滅。過濾，水洗，干燥后用甲苯重結(jié)晶得到純品4-氟苯乙酸175.6g，hplc純度大于99wt％。

實(shí)施例3

2,4,5-三氟苯乙酸的制備：

四口反應(yīng)瓶內(nèi)，加入800克30％硫酸溶液與250克2,4,5-三氟苯胺，加熱至90～95℃溶清。降溫到0～10℃，加入500g丙酮，20g四丁基溴化銨和20g溴化亞銅。滴加入含200g偏二氯乙烯的丙酮溶液。保持溫度，緩慢滴加含150g亞硝酸鈉的水溶液。保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，淬滅過量亞硝酸。升溫蒸餾得到2,4,5-三氟-(2,2,2-三氯乙基)苯375g。

三口瓶在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入400g25％的鹽酸。加熱到80～95℃，滴加300g中間體1-(2,2,2-三氯乙基)-2，4，5-三氟苯。滴加完畢，保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，將體系降溫滴加入冰水中淬滅。過濾，水洗，干燥后用甲苯重結(jié)晶得到純品2，4，5-三氟苯乙酸179.6g，hplc純度大于99wt％。

實(shí)施例4

3,4,5-三氟苯乙酸的制備：

向反應(yīng)瓶內(nèi)加入900克25％硫酸與250克2,3-二氟苯胺，加熱至85～95℃體系溶清。降溫到0～10℃，加入500g丙酮，20g甲基三辛基氯化銨和20g堿式碳酸銅。滴加入含200g偏二氯乙烯的丙酮溶液。保持溫度，緩慢滴加含150g亞硝酸鈉的水溶液。保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，淬滅過量亞硝酸。加入二氯甲烷萃取脫溶，得到1-(2,2,2-三氯乙基)-3,4,5-三氟苯365.1g。

2l三口瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入600g17％的硫酸水溶液。加熱到90-100℃。滴加300g中間體1-(2,2,2-三氯乙基)-3,4,5-三氟苯和200g甲苯溶液。滴加完畢，保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢。將體系降溫滴加入冰水中淬滅。過濾，水洗，干燥得到粗品332g。甲苯重結(jié)晶得到純品3,4,5-三氟苯乙酸187.0g，hplc純度大于99wt％。

實(shí)施例5

3,5-二氟苯乙酸的制備：

向反應(yīng)瓶內(nèi)加入500克20％hcl與250克2,3-二氟苯胺，加熱至65～75℃溶清。降溫到-5～5℃，加入400g丙酮，20g四丁基氯化銨和20g氧化亞銅。滴加入含300g偏二氯乙烯的丙酮溶液。保持溫度，緩慢滴加含200g亞硝酸異丙酯的丙酮溶液。保溫反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢，淬滅。升溫蒸餾，得到1-(2,2,2-三氯乙基)-3,5-二氟苯386.4g。

2l三口瓶，加入600g17％的硫酸溶液。加熱到80～95℃。滴加300g中間體1-(2,2,2-三氯乙基)-3,5-二氟苯和100g甲苯溶液。滴加完畢，保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢。將體系降溫滴加入冰水中淬滅。過濾，水洗，干燥。甲苯重結(jié)晶得到純品3,5-二氟苯乙酸168.0g，hplc純度大于99wt％。

實(shí)施例6

3-氟苯乙酸的制備：

向反應(yīng)瓶內(nèi)加入350克32％hcl與250克3-氟苯胺，加熱攪拌至溶清。降溫到-5～5℃，20g四甲基氯化銨和20g氯化銅。滴加入含300g偏二氯乙烯的丙酮溶液。保持溫度，緩慢滴加含230g亞硝酸異丙酯和200g丙酮的溶液。保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，淬滅。加入二氯甲烷萃取后蒸餾，收集得到1-(2,2,2-三氯乙基)-3-氟苯398g。

三口瓶在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入500g水和60g對(duì)甲苯磺酸。加熱到80～95℃。滴加300g中間體1-(2,2,2-三氯乙基)-3-氟苯。滴加完畢，保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢。將體系降溫滴加入冰水中淬滅。過濾，水洗，干燥后用二氯乙烷重結(jié)晶得到純品3-氟苯乙酸151.2g，hplc純度大于99wt％。

實(shí)施例7

2,4,5-三氟苯乙酸的制備：

四口反應(yīng)瓶內(nèi)，加入900克10％鹽酸溶液與250克2,4,5-三氟苯胺，加熱至體系溶清。降溫到0～10℃，加入500g二氯乙烷，20g四丁基碘化銨和20g氯化銅。滴加入含250g偏二氯乙烯的二氯乙烷溶液。保持溫度，緩慢滴加含130g亞硝酸鈉的水溶液。保溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)完畢，淬滅過量亞硝酸。升溫蒸餾得到2,4,5-三氟-(2,2,2-三氯乙基)苯361.1g。

三口瓶在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入500g水和50g三氯化鐵。加熱到80～95℃，滴加300g中間體1-(2,2,2-三氯乙基)-2,4,5-三氟苯。滴加完畢，保溫反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢，將體系降溫滴加入冰水中淬滅。過濾，水洗，干燥后用甲苯重結(jié)晶得到純品2,4,5-三氟苯乙酸172.9g，hplc純度大于99wt％。

實(shí)施例8

2,4,5-三氟-(2,2,2-三氯乙基)苯的制備(對(duì)比例)：

四口反應(yīng)瓶內(nèi)，加入900克10％鹽酸溶液與250克2,4,5-三氟苯胺，加熱至體系溶清。降溫到0～10℃，加入500g二氯乙烷和20g氯化銅。滴加入含250g偏二氯乙烯的二氯乙烷溶液。保持溫度，緩慢滴加含130g亞硝酸鈉的水溶液。保溫反應(yīng)2小時(shí)，淬滅過量亞硝酸。升溫蒸餾得到2,4,5-三氟-(2,2,2-三氯乙基)苯167g。

綜上所述，本發(fā)明有效克服了現(xiàn)有技術(shù)中的種種缺點(diǎn)而具高度產(chǎn)業(yè)利用價(jià)值。

上述實(shí)施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術(shù)的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術(shù)思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應(yīng)由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。