本發(fā)明涉及厄洛替尼中間體制備領(lǐng)域，特別涉及一種4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制備方法。

背景技術(shù)：

厄洛替尼(erlotinib)是由羅氏(roche)、奧西(osi)生物制藥公司及基因泰克(genentech)制藥公司共同開發(fā)的一種癌癥治療藥物，是用于治療對(duì)至少一種化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(nsclc)的創(chuàng)新藥物。厄洛替尼是一種為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(egfr-tk)，它能夠選擇性地阻斷人表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)酪氨酸激酶并降低egfr的自身磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和凋亡，對(duì)egfr過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的磷酸化合物具有明顯的抑制劑作用。

4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯是制備厄洛替尼過程中的關(guān)鍵中間體。已公開的制備4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的方法（見文獻(xiàn)wo9630347；us5747498；cn1137037）：

現(xiàn)有的制備方法因?yàn)榫玫搅?-溴-2-甲氧基乙烷或1-碘-2-甲氧基乙烷，導(dǎo)致產(chǎn)物的生產(chǎn)成本較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主要目的在于提供一種4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制備方法，該方法提供了更實(shí)際可行且經(jīng)濟(jì)的方法，產(chǎn)量較高且產(chǎn)品較純凈；成本較低，并且利用易于獲得的試劑，能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

本發(fā)明提供了一種4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制備方法，包括如下步驟：

（1）將4,5-二羥基苯甲酸乙酯在有機(jī)溶劑a中先與保護(hù)劑室溫（16℃-30℃）下反應(yīng)1-2h，加水淬滅、分液、濃縮，然后在酸催化下按摩爾比1:1~2與硝酸0-20℃反應(yīng)24-36h，用有機(jī)溶劑b萃取，干燥，濃縮，得到6-硝基-4',5'-亞甲二氧基苯甲酸乙酯；

（2）將6-硝基-4',5'-亞甲二氧基苯甲酸乙酯溶于有機(jī)溶劑ａ中在堿的作用下脫保護(hù)基，按摩爾比1:1~3與1-氯-2-甲氧基乙烷40-80℃反應(yīng)1-3h，用有機(jī)溶劑b萃取，干燥，濃縮，得到4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。

進(jìn)一步的，所述步驟（1）中保護(hù)劑為氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、三光氣、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯中的一種；保護(hù)劑與4,5-二羥基苯甲酸乙酯的摩爾比為1-1.2:1。

優(yōu)選的，所述的保護(hù)劑為氯甲酸乙酯。

進(jìn)一步的，所述步驟（1）中的酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸；酸與4,5-二羥基苯甲酸乙酯的摩爾比為0.8-1：1。

進(jìn)一步的，所述有機(jī)酸為醋酸；無機(jī)酸為硫酸或磷酸。

優(yōu)選的，所述酸為醋酸。

進(jìn)一步的，所述步驟（1）和（2）中的有機(jī)溶劑a為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、石油醚、甲叔醚、二氯甲烷中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑ａ為甲醇。

進(jìn)一步的，所述步驟（1）和（2）中的有機(jī)溶劑b為二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、氯仿中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑ｂ為二氯甲烷或乙酸乙酯。

進(jìn)一步的，所述步驟（2）中的堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿；堿與6-硝基-4',5'-亞甲二氧基苯甲酸乙酯的摩爾比為3-4:1。

進(jìn)一步的，所述有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶；無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

優(yōu)選的，堿為碳酸鈉。

進(jìn)一步的，所述步驟（2）中加入碘化鉀作為催化劑。

優(yōu)選的，所述步驟（1）中的反應(yīng)溫度為0-5℃。

本發(fā)明用于所述方法的起始原料和試劑可以是市售的，或者是文獻(xiàn)中已知的。執(zhí)行這個(gè)反應(yīng)以及提純反應(yīng)生成物所需的技術(shù)是本領(lǐng)域普通專業(yè)人員已知的。提純方法包括結(jié)晶、蒸餾、正相或反相色譜法。

有益效果

本發(fā)明為制備4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯提供了更實(shí)際可行且經(jīng)濟(jì)的方法，產(chǎn)量較高且產(chǎn)品較純凈；成本較低，并且利用易于獲得的試劑，能進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。

附圖說明

構(gòu)成本申請(qǐng)的一部分的附圖用來提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，本發(fā)明的示意性實(shí)施例及其說明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的不當(dāng)限定。在附圖中：

圖1是實(shí)施例1得到的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的hmnr圖；

圖2是實(shí)施例1得到的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的hplc圖；

圖3是實(shí)施例1得到的4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的ms圖。

具體實(shí)施方式

需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互組合。下面將參考附圖并結(jié)合實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明。

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明方案，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分的實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都應(yīng)當(dāng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

需要說明的是，本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書及上述附圖中的術(shù)語(yǔ)“第一”、“第二”等是用于區(qū)別類似的對(duì)象，而不必用于描述特定的順序或先后次序。應(yīng)該理解這樣使用的數(shù)據(jù)在適當(dāng)情況下可以互換，以便這里描述的本發(fā)明的實(shí)施例能夠以除了在這里圖示或描述的那些以外的順序?qū)嵤?。此外，術(shù)語(yǔ)“包括”和“具有”以及他們的任何變形，意圖在于覆蓋不排他的包含。

實(shí)施例1

（1）6-硝基-4',5'-亞甲二氧基苯甲酸乙酯的制備

把4,5-二羥基苯甲酸乙酯(45.5g,0.25mol)溶到50ml四氫呋喃，加入三乙胺（50.5g，0.5mol），冰水浴下（0-5℃）滴加入三光氣（77g，0.26mol），機(jī)械攪拌2h，加入300ml水淬滅，分液、干燥濃縮。然后溶于100ml醋酸，冰水浴中控制反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度不高于5℃，滴加19ml（65%，0.27mol）濃硝酸。滴加完畢，室溫下機(jī)械攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液倒入1000ml水中，用乙酸乙酯萃取(5*150ml)，無水硫酸鈉干燥2小時(shí)，濃縮得54g淡黃色油狀液體，不必純化，直接用于下步反應(yīng)。

（2）4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制備

把上步所得的油狀液體(54g)和碳酸鈉(75.3g,0.711mol)溶于200ml甲醇和水的混合溶液中（v:v=3:1），回流攪拌1.5h（約65℃），然后滴加1-氯-2-甲氧基乙烷（49.2g，0.52mol）的甲醇溶液，并加入0.1克碘化鉀作為催化劑，機(jī)械攪拌反應(yīng)兩小時(shí)。待冷卻后，將反應(yīng)倒入ph=11的nahco3水溶液中，用乙酸乙酯(200ml×5)提取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，真空濃縮，得黃色油狀液體60g。即為4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯，兩步收率70%，hplc純度為97%。hnmr(cdcl3):7.5(s,1h),7.1(s,1h),4.36(q,2h,j=7.2hz),4.23(m,4h),3.80(m,4h),3.45(s,6h),1.35(t,2h,j=7.2hz);m/e:344(m+h+);361(m+nh4+)，見圖1-3。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。