本發(fā)明屬于化學(xué)制藥和精細(xì)化工制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種苯并噁唑酮和苯并咪唑酮的N-芳基化合成方法。

背景技術(shù)：

N-芳基苯并噁唑酮和N-芳基苯并咪唑酮結(jié)構(gòu)的化合物及其類似物是一類重要的生物醫(yī)藥中間體，經(jīng)研究表明含有該類結(jié)構(gòu)的化合物同時(shí)也具有一定的藥學(xué)活性，如在治療抑郁癥以及精神病方面的應(yīng)用。目前文獻(xiàn)中報(bào)道的該類化合物的制備與合成以及應(yīng)用可以概括為以下幾個(gè)方程式：

(1)以碘苯(或取代碘苯)和化合物I為起始原料，碘化亞銅作為催化劑、四甲基庚二酮作為配體，通過一鍋法合成N-芳基噁唑烷酮類化合物，合成路線如方程式A所示。該方法運(yùn)用便宜的銅類作為催化劑，其缺點(diǎn)在于，使用這種方法制備的N-芳基噁唑烷酮類化合物產(chǎn)率低。

方程式A：

其中R₁、R₂為氫、甲基、異丙基、苯基，R₃為氫、甲基、甲氧基、氟、氯、溴。

(2)以化合物II為起始原料，在HFIP溶劑中，通過二乙酸碘苯氧化C-H鍵進(jìn)而酰胺化作用，合成目標(biāo)產(chǎn)物N-苯基苯并咪唑酮，合成路線如方程式B所示，其中HFIP為六氟異丙醇。該方法的缺點(diǎn)在于二乙酸碘苯和六氟異丙醇價(jià)格高昂，且含碘化合物污染環(huán)境。

方程式B：

(3)以化合物III為起始原料，DMSO作為溶劑，在氫氧化鉀的作用下，反應(yīng)生成苯并咪唑酮類化合物，合成路線如方程C所示。該反應(yīng)的反應(yīng)條件溫和，但是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。

方程式C：

其中R₁為氫、甲基、甲氧基、氯、溴、碘，R₂為甲基、芐基，R₃為苯基。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：基于上述問題，本發(fā)明提供一種苯并噁唑酮和苯并咪唑酮的N-芳基化合成方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的一個(gè)技術(shù)方案是：一種苯并噁唑酮和苯并咪唑酮的N-芳基化合成方法，具體為：氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，2-苯并噁唑酮或1-甲基-2-苯并咪唑酮與苯炔前體混合溶解于溶劑中，加入堿，加熱反應(yīng)，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到N-芳基苯并噁唑酮或N-芳基苯并咪唑酮。

本發(fā)明的合成路線如下所示：

進(jìn)一步地，2-苯并噁唑酮的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R為氫、甲基、叔丁基、甲氧基、氟、氯、溴；1-甲基-2-苯并咪唑酮的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R為氫、甲基、甲氧基、氟、氯。

進(jìn)一步地，苯炔前體的結(jié)構(gòu)式為：其中，R’為氫、甲基、甲氧基、胡椒基。

進(jìn)一步地，堿為氟化銫。

進(jìn)一步地，溶劑為非質(zhì)子性溶劑乙腈。

進(jìn)一步地，2-苯并噁唑酮或1-甲基-2-苯并咪唑酮、苯炔前體和堿的摩爾比為1:1～1.5:1～3。

進(jìn)一步地，反應(yīng)溫度為60～90℃，反應(yīng)時(shí)間為10～12h。

本發(fā)明的有益效果是：以2-苯并噁唑酮或1-甲基-2-苯并咪唑酮、氟化銫以及苯炔前體為原料，通過一步法就可以制備所需要的N-芳基苯并噁唑酮或N-芳基苯并咪唑酮，反應(yīng)原料廉價(jià)易得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)快速高效。

具體實(shí)施方式

現(xiàn)在結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步限定。

本發(fā)明所用的試劑是參考相關(guān)文獻(xiàn)制備，溶劑經(jīng)過純化和精制。

實(shí)施例1

取10毫升封管，稱取50毫克1a，132毫克2a，168毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3aa，產(chǎn)率為93％。3aa:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.57-7.56(m,4H),7.49–7.40(m,1H),7.30–7.26(m,1H),7.21–7.15(m,2H),7.10–7.07(m,1H)。

實(shí)施例2

取10毫升封管，稱取50毫克1b，120毫克2a，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ba，產(chǎn)率為85％。3ba:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.56–7.55(m,4H),7.47–7.42(m,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.89–6.88(m,1H),2.37(s,3H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ153.5,140.8,134.0,133.7,131.1,129.8,128.3,125.2,123.6,109.9,109.8 21.5.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₄H₁₁NNaO₂⁺[M+Na]⁺248.0682,實(shí)測(cè)值248.0687。

實(shí)施例3

取10毫升封管，稱取50毫克1c，94毫克2a，120毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ca，產(chǎn)率為80％。3ca:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27-7.26(m,4H),7.16-7.15(m,1H),6.90(s,2H),6.77(s,1H),1.00(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.7,147.7,140.6,135.1,133.6 129.8,128.2,125.1,120.0,109.5,106.3,34.9,31.6.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₇H₁₇NNaO₂⁺[M+Na]⁺290.1151,實(shí)測(cè)值290.1200。

實(shí)施例4

取10毫升封管，稱取50毫克1d，106毫克2a，136毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3da，產(chǎn)率為70％。3da:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59-7.52(m,4H),7.49-7.45(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(s,1H).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃)δ153.0(s),141.2,133.2,130.0,129.6,128.8,126.5,125.1,123.1,111.2,109.8.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₃H₈ClKNO₂⁺[M+K]⁺283.9875,實(shí)測(cè)值283.9803。

實(shí)施例5

取10毫升封管，稱取50毫克1e，117毫克2a，149毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ea，產(chǎn)率為75％。3ea:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59–7.45(m,4H),7.46(t,J＝7.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,4.1Hz,1H),6.90–6.81(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ153.5,138.6,133.1,130.0,128.7,125.0,110.9(d,J＝9.5Hz),109.6,109.3,100.0,98.1,97.8.HRMS(ESI)m/z理論值C₁₃H₉FNO2⁺[M+H]⁺230.0612,實(shí)測(cè)值230.0614。

實(shí)施例6

取10毫升封管，稱取50毫克1f，120毫克2a，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3fa，產(chǎn)率為73％。3fa:¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.57–7.49(m,4H),7.40(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.10–7.04(m,3H),3.50(s,3H)。

實(shí)施例7

取10毫升封管，稱取50毫克1g，110毫克2a，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ga，產(chǎn)率為50％。3ga:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53-7.52(m,4H),7.42-7.39(m,1H),6.97–6.89(m,3H),3.47(s,3H),2.36(s,3H)。

實(shí)施例8

取10毫升封管，稱取50毫克1h，100毫克2a，128毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ha，產(chǎn)率為56％。3ha:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.55–7.52(m,4H),7.42-7.37(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.75–6.65(m,2H),3.77(s,3H),3.46(s,3H)。

實(shí)施例9

取10毫升封管，稱取50毫克1i，98毫克2a，125毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ia，產(chǎn)率為56％。3ia:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56–7.48(m,4H),7.44-7.40(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),3.48(s,3H)。

實(shí)施例10

取10毫升封管，稱取50毫克1j，108毫克2a，137毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3ja，產(chǎn)率為55％。3ja:¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.49(m,4H),7.42–7.36(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.81–6.76(m,2H),3.47(s,3H)。

實(shí)施例11

取10毫升封管，稱取50毫克1f，139毫克2b，154毫克氟化銫，加入2毫升乙腈，抽真換氮?dú)猓?0℃反應(yīng)12h。然后減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到白色固體3fb，產(chǎn)率為53％。3fb:¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23(t,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),6.96(tdd,J＝16.8,10.7,6.2Hz,4H),6.04(s,2H),¹³C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.4,148.6,147.7,142.6,131.6,126.9,110.6,109.9,109.5,109.1,108.6,107,1,106.6,102.0,HRMS(ESI)m/z理論值C₁₅H₁₂N₂O₃⁺[M+H]⁺269.0921,實(shí)測(cè)值269.0925。

以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。