本發(fā)明涉及一類新的咪唑芳酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

咪唑酮類化合物是一類具有良好生物活性和藥理活性的含氮雜環(huán)化合物，在人類健康和工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了許多咪唑芳酮類化合物具有殺菌劑、除草劑等多種生物活性。因此，開發(fā)咪唑芳酮類化合物的制備方法尤為重要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一類新的咪唑芳酮類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種如式(ii)所示的咪唑芳酮類化合物：

式(ii)中，r¹為鹵素或氫。

進(jìn)一步，式(ii)中，所述r¹優(yōu)選為氯或氫。

本發(fā)明提供一種式(ii)所示的咪唑芳酮類化合物的制備方法，所述方法為：

將式(i)所示的2-氨基-1，3，5－三嗪類化合物與查爾酮混合加入溶劑中，在金屬銅催化劑、氧化物的存在下，于80～135℃溫度下攪拌反應(yīng)9～15小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液后處理制得式(ii)所示的咪唑芳酮類化合物；所述金屬銅催化劑為銅的鹵化物；所述氧化物為碘；所述溶劑為鹵代芳烴類化合物；式(i)所示的三嗪類化合物與查爾酮、金屬銅催化劑、氧化物的物質(zhì)的量比為1：0.6～3.0：0.12～0.3：1.2～2.4；

式(ii)中，r¹為鹵素或氫，式(i)中r¹與式(ii)中r¹相同。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述溶劑為氯苯。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述溶劑的體積用量以式(i)所示的三嗪化合物的質(zhì)量計為10～50ml/g。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述金屬銅催化劑為氯化銅。

本發(fā)明所述后處理為：反應(yīng)結(jié)束后，加入硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，濃縮，柱層析分離，以體積比100:1的二氯甲烷和甲醇的混合液為洗脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑并干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

進(jìn)一步，本發(fā)明提供一種式(ii)所示的咪唑芳酮類化合物在制備抗菌藥物或抗菌劑中的應(yīng)用。

更進(jìn)一步，本發(fā)明所述抗菌藥物為抑制大腸桿菌活性的藥物。

本發(fā)明所使用的式(i)所示的2-氨基均三嗪類化合物是根據(jù)文獻(xiàn)的方法，按以下方法制備：

本發(fā)明所使用的原料式(i)化合物由芳基氰和乙酰氯反應(yīng)先制得中間體亞胺酸乙酯，再與胍反應(yīng)制得，芳基氰、乙酰氯與胍的投料物質(zhì)的量之比為1：10：0.9；具體合成方法參見文獻(xiàn)(journalofsyntheticorganicchemistry,japan,1967,25(9):802-807.)。

本發(fā)明開發(fā)了結(jié)構(gòu)新穎的咪唑芳酮類化合物及其制備方法，該工藝反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。本發(fā)明所提供的取代咪唑芳酮類化合物顯示一定的抗菌活性，為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有較好的實用價值。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。

實施例1：2-氨基-4-對氯苯基-1,3,5-三嗪化合物的制備

將4-氯苯甲腈(1.3758g,10.0007mmol)溶于乙醇(4.6522g,100.9811mmol)，在0℃加入乙酰氯(7.8611g,100.1414mmol)，室溫攪拌10小時。減壓除去溶劑后，加入飽和nahco3溶液，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，濃縮得淡黃色油狀物，再加到胍(0.5039g，8.5308mmol)的乙醇(5ml)溶液中，25℃攪拌3天后，向反應(yīng)液中加入甲酸甲酯(0.6107g,10.1682mmol)，回流反應(yīng)2小時。冷卻有固體析出，過濾所得目標(biāo)化合物0.9135g，收率44％。

實施例2：2-氨基-4-嗎啉基-1,3,5-三嗪類化合物的制備

將4-氯苯甲腈改成苯甲腈(1.033g，10.0189mmol)，其他操作同實施例1，得到目標(biāo)化合物，1.2412g，收率72％。

實施例3:化合物iii-1的制備

將反應(yīng)底物2-氨基-4-對氯苯基-1,3,5-三嗪(0.2064g，0.9989mmol)、查爾酮(0.1302g，0.6281mmol)、氯苯(2ml)，碘(0.3175g,1.2509mmol)和氯化銅(0.0164g，0.1220mmol)加入到反應(yīng)器中，在氧氣條件下回流(135℃)反應(yīng)9h。反應(yīng)結(jié)束后冷卻，加入0.4m硫代硫酸鈉水溶液30ml中和過量的碘，攪拌5分鐘，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有機(jī)層，濃縮，柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝100：1，v：v)，收集rf值0.1～0.15的洗脫液(tlc監(jiān)測，展開劑同洗脫劑)，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得目標(biāo)化合物(ii-1)0.1773g，收率69％。

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.29(s,1h),8.62(d,j＝8.7hz,2h),7.57-7.55(m,2h),7.54(d,j＝8.7hz,2h),7.45-7.39(m,2h),7.38-7.35(m,1h),7.25-7.22(m,1h),7.19-7.13(m,4h).

實施例4：

將氯化銅用量改為(0.042g，0.3125mmol)，其他操作同實施例3，得量0.1541g，收率60％。

實施例5：

將碘用量改為(0.6352g，2.5018mmol)，其他操作同實施例3，得量0.1413g，收率55％。

實施例6：

將查爾酮的量改為(0.6219g，3.0001mmol)，其他操作同實施例3，得量0.1156g，收率45％。

實施例7：

將油浴溫度改為80℃，其他操作同實施例3，得量0.031g，收率12％。

實施例8：

將反應(yīng)時間改為15h，其他操作同實施例3，得量0.1567g，收率61％。

實施例9：

將反應(yīng)溶劑改為1.4ml，其他操作同實施例3，得量0.1182g，收率46％。

實施例10：

將反應(yīng)溶劑改為7ml，其他操作同實施例3，得量0.1541g，收率60％。

實施例11：化合物ii-2的制備

操作同實施例3，只是將2-氨基-4-對氯苯基-1,3,5-三嗪改為2-氨基-4-苯基-1,3,5-三嗪(0.1729g，1.0046mmol)得白色固體0.1439g，收率61％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ10.31(s,1h),8.76-8.62(m,2h),7.67-7.51(m,5h),7.48-7.42(m,2h),7.39-7.32(m,1h),7.27-7.21(m,1h),7.20-7.11(m,4h).

實施例12：對大腸桿菌(e.coli,ec)的體外抑菌活性測試

采用擴(kuò)散法(打孔法)研究了目標(biāo)化合物在濃度為10mg/ml時對大腸桿菌(e.coli,ec)的體外抑菌作用。

方法：用滅過菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字對稱打6個孔，用無菌微量注射器分別加入100μl質(zhì)量濃度為10mg/ml的樣品二甲基亞砜溶液，并以氨芐青霉素為對照品。將培養(yǎng)皿置于恒溫(28℃)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，取出觀察有無抑菌作用，結(jié)果見表1。

表1化合物濃度為10mg/ml體外抗菌活性