本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01380006255.2，申請(qǐng)日為2013年1月25日，發(fā)明名稱為“具有咪唑并三嗪酮骨架的pde9抑制劑”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用作藥劑的具有3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮形式的環(huán)狀鳥苷酸單磷酸(cgmp)特異性磷酸二酯酶9型抑制劑(在下文中稱為pde9抑制劑)。此外，本發(fā)明涉及一種包括3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的藥物組合物，以及一種用于制備這些化合物的方法。
發(fā)明背景
磷酸二酯酶(pde)是一種超家族的酶，它們代謝地失活遍在的細(xì)胞內(nèi)信使camp和cgmp。這一功能在范圍廣泛的重要細(xì)胞功能中涉及pde，例如免疫應(yīng)答、記憶以及視覺。人類基因組編碼21種被分類為11個(gè)家族的pde(mehats(麥哈茨)c,andersen(安徒生)cb,filopanti(菲勞帕尼特)m,jin(金)sl,conti(康迪)m.“cyclicnucleotidephosphodiesterasesandtheirroleinendocrinecellsignaling.(環(huán)核苷酸磷酸二酯酶及其在內(nèi)分泌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的作用)”trendsendocrinolmetab.(內(nèi)分泌代謝趨勢)2002；13:29-35)。這些酶共有一個(gè)位于蛋白質(zhì)的c末端區(qū)、具有大約300個(gè)氨基酸的保守的催化結(jié)構(gòu)域。在不同pde之間變化的n末端區(qū)用于調(diào)控功能，包括催化結(jié)構(gòu)域的自身抑制或亞細(xì)胞定位的控制(mehats2002)。pde具有不同的底物偏好：環(huán)狀鳥苷酸單磷酸(cgmp)特異性磷酸二酯酶9型(pde9)是選擇性水解cgmp超過camp的pde酶家族的一員(dafisher(費(fèi)希爾)等人，j.biol.chemistry(生物化學(xué)雜志)，第273卷，第25期，15559-15564(1998))。不同的底物偏好連同不同的表達(dá)譜、細(xì)胞區(qū)室化以及調(diào)控允許pde在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中扮演非常通用的角色(breer(布瑞爾)h,boekhoff(伯克霍夫)i,tareilus(達(dá)雷魯斯)e.“rapidkineticsofsecondmessengerformationinolfactorytransduction.(第二信使形成在嗅覺轉(zhuǎn)導(dǎo)中的快速動(dòng)力學(xué))”nature(自然).1990；345:65-68)。
已經(jīng)報(bào)道pde9抑制劑有用于治療心血管障礙(wo03/037899)和胰島素抵抗綜合征、高血壓和/或2型糖尿病(wo03/037432)以及用于治療肥胖癥相關(guān)的病癥(wo2005/041972)。
文德爾(wunder)f.等人(mol.pharmacol.(分子藥理學(xué))2005年12月；68(6):1775-81,2005))報(bào)道了一種處于用于治療阿爾茨海默病的研發(fā)下的磷酸二酯酶9(pde9)的選擇性抑制劑1-(2-氯苯基)-6-[(2r)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基]-1,5-二氫-4h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的體外表征。報(bào)道這一化合物可抑制人類(ic50＝55nm)和鼠類(ic50＝100nm)的pde9體外活性。
多年以來，令人信服的實(shí)驗(yàn)證據(jù)已經(jīng)積累證明若干種類的pde-抑制劑的增強(qiáng)認(rèn)知的特性(blokland(布勞克蘭)等人，2006：“improvingmemory:aroleforphosphordiesterases(改善記憶：磷酸二酯酶的角色)”，currentpharmacologicaldesign(當(dāng)前藥理學(xué)設(shè)計(jì))12,2511-2523)。
在一項(xiàng)后來的研究中，范德斯戴伊(vanderstaay)等人(f.josefvanderstaay(f.約瑟夫范德斯戴伊)，neuropharmacology(神經(jīng)藥理學(xué))第55卷，第5期，2008年10月，第908-918頁)推斷pde9抑制劑1-(2-氯苯基)-6-[(2r)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基]-1,5-二氫-4h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮可以作為一種假定的認(rèn)知增強(qiáng)劑。
wo2012/040230(envivo制藥公司(envivopharmaceuticals,inc))針對(duì)聲稱是磷酸二酯酶9抑制劑的咪唑并三嗪酮化合物。
阿爾茨海默病是癡呆的最常見形式，它是無法治愈的、退行性的以及晚期性的。典型的癥狀是認(rèn)知困難、執(zhí)行功能困難(如策劃、組織、思維靈活性和任務(wù)協(xié)調(diào))以及知覺困難(失認(rèn))和執(zhí)行動(dòng)作困難(失用癥)。
因?yàn)閍d不能治愈并且是退行性的，所以患者的姑息治療是必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明披露了如在罹患認(rèn)知缺損，特別是與神經(jīng)退行性疾病(如皮質(zhì)性癡呆(例如阿爾茨海默病)或皮質(zhì)下癡呆(例如aids有關(guān)的癡呆))有關(guān)的認(rèn)知缺損的患者的治療中用作藥劑的新穎的pde9抑制劑。
本發(fā)明的pde9抑制劑具有結(jié)構(gòu)i(即3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮骨架)：
其中r2與r1或r3環(huán)化。
本發(fā)明涉及改善涉及pde9的病癥(如認(rèn)知)的方法，具體而言，本發(fā)明涉及一種治療涉及認(rèn)知困難、執(zhí)行功能困難(如策劃、組織、思維靈活性和任務(wù)協(xié)調(diào))以及知覺困難(失認(rèn))的疾病的方法。這些改善涉及pde9的病癥和/或治療涉及pde9的疾病的方法包括向?qū)ζ溆行枰幕颊呓o予一種本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥可以處于一種藥物組合物的形式。
在一個(gè)另外的方面中，本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的藥物組合物，該改進(jìn)的藥物組合物包括一種本發(fā)明的化合物，具體有用于治療認(rèn)知困難、執(zhí)行功能困難(如策劃、組織、思維靈活性和任務(wù)協(xié)調(diào))以及知覺困難(失認(rèn))，特別是當(dāng)與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)時(shí)，如皮質(zhì)性癡呆或皮質(zhì)下癡呆，例如阿爾茨海默病(ad)。
發(fā)明詳述
認(rèn)知缺損包括認(rèn)知功能或認(rèn)知領(lǐng)域的衰退，如，例如注意力、學(xué)習(xí)、記憶以及執(zhí)行功能困難(與對(duì)外部刺激相關(guān)的反應(yīng))。認(rèn)知缺損還可以包括：注意力缺陷，思維紊亂，思維緩慢，理解困難，集中力差，解決問題缺損，記憶力差，難以表達(dá)想法和/或整合想法、感覺和行為，和/或不相干想法的消失，以及注意力和警惕性、語言學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)和記憶、處理速度、社會(huì)認(rèn)知、推理和解決問題方面的困難，例如執(zhí)行功能。目前在市場上沒有有效治療認(rèn)知障礙的藥物，并且對(duì)有效治療此類障礙的藥物存在很大需要和需求。
不受限于任何具體理論，相信可以鑒于以下神經(jīng)過程理解pde9抑制劑的作用模式：鳥苷酸環(huán)化酶(guanylylcyclase)(替代地鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase))將鳥苷三磷酸(gtp)轉(zhuǎn)化為環(huán)鳥苷單磷酸(cgmp)，它反過來活化cgmp依賴性蛋白激酶g(pkg)。已知pkg降低用于誘導(dǎo)長時(shí)程增強(qiáng)(ltp)的閾值，即持久改善神經(jīng)元之間的通信(zhou(周)等人，1994：“roleofguanylylcyclaseandcgmp-dependentproteinkinaseinlong-termpotentiation(鳥苷酸環(huán)化酶和cgmp依賴性蛋白激酶在長時(shí)程增強(qiáng)中的作用)”，nature(自然)368,635-639)。神經(jīng)元之間的通信經(jīng)由化學(xué)突觸(突觸傳遞)而發(fā)生并且因?yàn)橄嘈庞洃洿鎯?chǔ)于這些突觸內(nèi)，所以認(rèn)為ltp是成為認(rèn)知的基礎(chǔ)的主要細(xì)胞機(jī)理之一(boron(博龍)，w.f.,2005:medicalphysiology:acellularandmolecularapproach(醫(yī)學(xué)生理學(xué)：細(xì)胞和分子途徑).elsevier/saunders(愛思唯爾/桑德斯)，isbn1-4160-2328-3和cooke(庫克)等人，2006“plasticityinthehumancentralnervoussystem(人類樞神經(jīng)系統(tǒng)中的可塑性)”.brain(腦)129,1659-1673)。所以，高水平的cgmp將經(jīng)由pkg的活化最終導(dǎo)致認(rèn)知的改善?？梢酝ㄟ^抑制pde9增加cgmp的水平，pde9-如上所述-對(duì)pde中的任一者的cgmp具有最高的親和力。因此，pde9抑制劑將改善突觸傳遞并且由此增強(qiáng)認(rèn)知表現(xiàn)，如通過呈現(xiàn)于實(shí)驗(yàn)部分的結(jié)果所證明的。
將在以下非限制性實(shí)例中說明本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例
在一個(gè)第一實(shí)施例(e1)中，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)(i)的化合物(也被稱為具有化學(xué)式(i)的化合物)
其中r2與r1或r3環(huán)化，
其中r1、r2和r3是
當(dāng)與r2環(huán)化時(shí)，r1是
其中r6選自：h、-ch3、-c2h5以及-c3h7，
其中*表示環(huán)化點(diǎn)，并且
當(dāng)不被環(huán)化時(shí)，r1選自：
h和
其中r6選自：h、-ch3、-c2h5以及-c3h7，
r2選自：
其中r7和r11獨(dú)立地選自：h、-ch3、-c2h5以及-c3h7
其中*表示環(huán)化點(diǎn)，并且
當(dāng)與r2環(huán)化時(shí)，r3是
其中*表示環(huán)化點(diǎn)，并且
其中r8選自：h、c1-c6烷基、支鏈的c3-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c6-c10芳基、取代的c6-c10芳基、c3-c9雜芳基、取代的c3-c9雜芳基、c1-c6烷氧基、支鏈的c3-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷氧基、c6-c10芳氧基、取代的c6-c10芳氧基、c3-c9雜芳氧基、取代的c3-c9雜芳氧基；并且
當(dāng)不被環(huán)化時(shí)，r3是
其中
r9選自：h、-ch3以及-c2h5；并且
r10選自：c6-c10芳基、取代的c6-c10芳基、c3-c9雜芳基、取代的c3-c9雜芳基，
r4選自：c6-c10芳基、取代的c6-c10芳基、c3-c9雜芳基、取代的c3-c9雜芳基、c3-c6雜環(huán)基、取代的c3-c6雜環(huán)基、c3-c6環(huán)烷基以及取代的c3-c6環(huán)烷基；
r5選自：氫、f、cl、cn、-ch3、-c2h5、-c3h7以及-cf3；
a不存在或是-ch2-，
及其互變異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，及其多晶型形式，其條件是該化合物不是2-[1-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-(4-甲基吡咯烷-3-基)-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[1-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[(3s,4s)-1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[(3r,4r)-1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[(3s,4s)-4-甲基吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
2-[(3r,4r)-4-甲基吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[(3s,4s)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[(3r,4r)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；4-[3-甲基-4-(4-氧代-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基]芐腈；2-[(3s,4s)-1-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮；2-[(3r,4r)-1-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮或2-[4-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-7-四氫吡喃-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮。
在(e1)的一個(gè)另外的實(shí)施例(e2)中，r4、r8和r10的一個(gè)或多個(gè)雜芳基彼此獨(dú)立地包括一個(gè)或兩個(gè)氮。
在(e1)的一個(gè)另外的實(shí)施例(e3)中，r8是c1-c3烷基。
在(e1)的一個(gè)另外的實(shí)施例(e4)中，r8是支鏈c1-c3烷基。
在(e1)的一個(gè)另外的實(shí)施例(e5)中，r8是苯基或萘基。
在(e1)的一個(gè)另外的實(shí)施例(e6)中，r8是取代的苯基或取代的萘基。
在實(shí)施例(e1)和(e6)的任一者中的一個(gè)具體實(shí)施例(e7)中，該取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基。
在(e7)的一個(gè)具體實(shí)施例(e8)中，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)和(e2)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e9)中，r8是一個(gè)c4-c9雜芳基。
在實(shí)施例(e9)的一個(gè)具體實(shí)施例(e10)中，r8選自：吡啶基、噠嗪、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基以及喹喔啉基。
在實(shí)施例(e1)和(e2)的任一者中的一個(gè)另外的實(shí)施例(e11)中，r8是一個(gè)取代的c4-c9雜芳基。
在實(shí)施例(e11)的一個(gè)具體實(shí)施例(e12)中，r8選自：取代的吡啶基、取代的噠嗪、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹啉基、以及取代的喹唑啉基和取代的喹喔啉基。
在實(shí)施例(e10)的一個(gè)具體實(shí)施例(e13)中，r8選自：2-吡啶基、3-吡啶基、2-噠嗪、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基以及2-喹唑啉基。
在實(shí)施例(e12)的一個(gè)具體實(shí)施例(e14)中，r8選自：取代的2-吡啶基、取代的3-吡啶基、取代的2-噠嗪、取代的2-嘧啶基、取代的4-嘧啶基、取代的2-吡嗪基、取代的2-喹啉基、取代的2-喹喔啉基、取代的6-喹喔啉基以及取代的2-喹唑啉基。
在實(shí)施例(e1)、(e2)、(e11)、(e12)以及(e14)的任一者中的一個(gè)具體實(shí)施例(e15)中，r8的取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e16)中，r8是c1-c4烷氧基。
在(e16)的一個(gè)具體實(shí)施例(e17)中，r8是甲氧基或乙氧基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e18)中，r8是支鏈c3-c4烷氧基。
在(e18)的一個(gè)具體實(shí)施例(e19)中，r8是異丙氧基或異丁氧基。
在(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e20)中，當(dāng)r8是c6-c10芳氧基時(shí)，r8選自：苯氧基和萘氧基。
在(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e21)中，當(dāng)r8是取代的c6-c10芳氧基時(shí)，r8選自：取代的苯氧基和取代的萘氧基。
在實(shí)施例(e1)和(e21)的任一者中的一個(gè)具體實(shí)施例(e22)中，當(dāng)r8是一個(gè)取代的c6-c10芳氧基時(shí)，r8的取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)和(e2)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e23)中，r8是一個(gè)c4-c9雜芳氧基。
在實(shí)施例(e23)的一個(gè)實(shí)施例(e24)中，r8選自：吡啶氧基、噠嗪氧基、嘧啶氧基以及喹喔啉氧基。
在實(shí)施例(e1)和(e2)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e25)中，r8是一個(gè)取代的c4-c9雜芳氧基。
在實(shí)施例(e25)的一個(gè)實(shí)施例(e26)中，r8選自：取代的吡啶氧基、噠嗪氧基、取代的嘧啶氧基以及喹喔啉氧基。
在實(shí)施例(e1)、(e2)、(e25)以及(e26)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e27)中，該取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e28)中，r10是一個(gè)選自苯基和萘基的c6-c10芳基。
在實(shí)施例(e28)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例(e29)中，r10是苯基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e30)中，r10是一個(gè)選自取代的苯基和取代的萘基的取代的c6-c10芳基。
在實(shí)施例(e28)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例(e31)中，r10是取代的苯基。
在實(shí)施例(e1)、(e30)以及(e31)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e32)中，該取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)和(e2)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e33)中，r10是一個(gè)c4-c9雜芳基。
在實(shí)施例(e33)的一個(gè)具體實(shí)施例(e34)中，r10選自：吡啶基、噠嗪、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基以及喹喔啉基。
在實(shí)施例(e34)的一個(gè)具體實(shí)施例(e35)中，r10選自：2-吡啶基、3-吡啶基、2-噠嗪、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-喹啉基、2-喹喔啉基、6-喹喔啉基以及2-喹唑啉基。
在實(shí)施例(e1)和(e2)的任一者中的一個(gè)另外的實(shí)施例(e36)中，r10是一個(gè)取代的c4-c9雜芳基。
在實(shí)施例(e36)的一個(gè)具體實(shí)施例(e37)中，r10選自：取代的吡啶基、取代的噠嗪、取代的嘧啶基、取代的吡嗪基、取代的喹啉基、以及取代的喹唑啉基和取代的喹喔啉基。
在實(shí)施例(e37)的一個(gè)具體實(shí)施例(e38)中，r10選自：取代的2-吡啶基、取代的3-吡啶基、取代的2-噠嗪、取代的2-嘧啶基、取代的4-嘧啶基、取代的2-吡嗪基、取代的2-喹啉基、取代的2-喹喔啉基、取代的6-喹喔啉基以及取代的2-喹唑啉基。
在實(shí)施例(e1)、(e2)、(e36)、(e37)以及(e38)的任一者中的一個(gè)具體實(shí)施例(e39)中，r10的取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e40)中，r4選自：苯基和萘基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e41)中，r4是取代的苯基。
在實(shí)施例(e41)的一個(gè)實(shí)施例(e42)中，該取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e43)中，r4是吡啶基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e44)中，r4是取代的吡啶基。
在實(shí)施例(e44)的一個(gè)實(shí)施例(e45)中，該取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e46)中，r4選自：四氫吡喃基、四氫呋喃基以及哌啶基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e47)中，r4選自：取代的四氫吡喃基、取代的四氫呋喃基以及取代的哌啶基。
在實(shí)施例(e47)的一個(gè)具體實(shí)施例(e48)中，該取代基選自：f、cl、甲基、氰基以及甲氧基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e49)中，r4選自：環(huán)丁基、環(huán)戊基以及環(huán)己基。
在實(shí)施例(e49)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例(e50)中，r4是環(huán)戊基或環(huán)己基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e51)中，r4選自：取代的環(huán)丁基、取代的環(huán)戊基以及取代的環(huán)己基。
在實(shí)施例(e51)的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例(e52)中，r4是取代的環(huán)戊基或取代的環(huán)己基。
在實(shí)施例(e51)和(e52)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e53)中，取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基、二甲基氨基、環(huán)丙基以及異丙基；尤其，這些取代基選自：f、cl、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基、乙基以及二甲基氨基。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e54)中，具有化學(xué)式(i)的化合物選自列于表1中的化合物，處于游離堿、其一種或多種互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式。
在實(shí)施例(e1)至(e54)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e55)中，該化合物具有1微摩爾或更小的ic50值，如在“pde9抑制測定”部分中所描述而確定的。
在實(shí)施例(e1)的一個(gè)實(shí)施例(e56)中，該化合物選自列于表1中的化合物。
在實(shí)施例(e1)至(e56)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e57)中，該化合物用作一種藥劑。
在實(shí)施例(e1)至(e56)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e58)中，該化合物用于在治療一種選自以下的疾病中使用：阿爾茨海默病，智力低下；cias，注意缺陷/多動(dòng)障礙；以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片類或苯環(huán)己哌啶誘發(fā)的精神病。
在實(shí)施例(e1)至(e56)的任一者中的一個(gè)實(shí)施例(e59)中，該化合物用于制備一種在治療選自以下的疾病中使用的藥劑：阿爾茨海默病，智力低下；cias，注意缺陷/多動(dòng)障礙；以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片類或苯環(huán)己哌啶誘發(fā)的精神病。
本發(fā)明的實(shí)施例(e60)涵蓋一種用于治療一位罹患選自以下的疾病的受試者的方法：阿爾茨海默病，智力低下；cias，注意缺陷/多動(dòng)障礙；以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片類或苯環(huán)己哌啶誘發(fā)的精神病，該方法包括向所述受試者給予一種如實(shí)施例(e1)-(e56)中的任一項(xiàng)所述的化合物。
在一個(gè)實(shí)施例(e61)中，本發(fā)明涵蓋一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的如實(shí)施例(e1)至(e56)的任一者中所述的化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑以及賦形劑。
在實(shí)施例(e61)的一個(gè)實(shí)施例(e62)中，該藥物組合物用于治療一種選自以下的疾病：阿爾茨海默病，智力低下；cias，注意缺陷/多動(dòng)障礙；以及與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片類或苯環(huán)己哌啶誘發(fā)的精神病。
表1列出了本發(fā)明的化合物以及如在“pde9抑制測定”部分中所描述而確定的對(duì)應(yīng)的ic50值(nm)。各化合物構(gòu)成本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施例：
表1：本發(fā)明的化合物及ic50值
取代基的定義
如在本發(fā)明的上下文中所使用，術(shù)語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用并且是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“c1-c6烷基”是指具有從一個(gè)至六個(gè)(包含端值)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。表述“c1-c6羥基烷基”是指經(jīng)一個(gè)羥基基團(tuán)取代的如上所定義的c1-c6烷基基團(tuán)。
術(shù)語“鹵代(c1-c6)烷基”是指經(jīng)多達(dá)三個(gè)鹵素原子取代的如上所定義的c1-c6烷基基團(tuán)，例如三氟甲基。
表述“c1-c6烷氧基”是指具有從一個(gè)至六個(gè)(包含端值)碳原子并且開放原子價(jià)在氧上的直鏈或支鏈飽和烷氧基基團(tuán)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基以及正己氧基。
術(shù)語“c3-c8環(huán)烷基”典型地是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。
表述“c1-c6烷基(c3-c8)環(huán)烷基”是指經(jīng)直鏈或支鏈c1-c6烷基取代的如上所定義的(c3-c8)環(huán)烷基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有碳原子以及多達(dá)三個(gè)n、o或s原子的四至八元環(huán)，其條件是該四至八元環(huán)不含有相鄰o或相鄰s原子。開放原子價(jià)是在雜原子或碳原子上。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于，氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基以及[1,4]二氮雜環(huán)庚烷基。
術(shù)語“羥基雜環(huán)烷基”是指經(jīng)一個(gè)羥基基團(tuán)取代的如上所定義的雜環(huán)烷基。
術(shù)語“c1-c6烷基-雜環(huán)烷基”是指經(jīng)c1-c6烷基基團(tuán)取代的如上所定義的雜環(huán)烷基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于四氫吡喃-4-基-甲基和2-嗎啉-4-基-乙基。
術(shù)語“芳基”是指可任選地被如上所定義的鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或鹵代(c1-c6)烷基取代的苯環(huán)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于苯基和4-氯苯基。
術(shù)語“c1-c6芳基烷基”是指經(jīng)直鏈或支鏈c1-c6烷基取代的如上所定義的芳基。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于芐基和4-氯芐基。
術(shù)語芳氧基是指由與氧(o)聯(lián)合的芳基基團(tuán)(ar)構(gòu)成的形式ar-o(如苯氧基)的單價(jià)基團(tuán)。
術(shù)語雜芳氧基是指其中的一個(gè)或多個(gè)碳原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)雜原子(如n、o、s)取代的芳氧基。
在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)理解術(shù)語‘環(huán)化點(diǎn)’意指通過一個(gè)鍵連接指定為環(huán)化點(diǎn)的原子產(chǎn)生一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)(一個(gè)環(huán))。在下面的示意性反應(yīng)方案中用*指示環(huán)化點(diǎn)：
*表示環(huán)化點(diǎn)
另外，本發(fā)明進(jìn)一步提供了以下描述的本發(fā)明的某些實(shí)施例。另外，本發(fā)明進(jìn)一步提供了以下描述的本發(fā)明的某些實(shí)施例。
藥學(xué)上可接受的鹽
本發(fā)明還包括這些化合物的鹽，典型地是藥學(xué)上可接受的鹽。此類鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。
適合的無機(jī)酸的代表性實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫(pamoic)酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、edta、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿以及類似物。藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的另外的實(shí)例包括在berge(貝爾熱)，s.m.等人，j.pharm.sci.(藥物科學(xué)雜志)1977，66，2中列出的藥學(xué)上可接受的鹽，將其內(nèi)容通過引用特此結(jié)合。
此外，本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化形式存在以及與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效于非溶劑化形式用于本發(fā)明的目的。
藥物組合物
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的在于此的實(shí)驗(yàn)部分披露的具體化合物之一以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明的化合物能以單劑量或多劑量形式單獨(dú)給予或與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合給予。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據(jù)常規(guī)技術(shù)配制，這些常規(guī)技術(shù)是例如以下披露的技術(shù)：remington:thescienceandpracticeofpharmacy(雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐)，第19版，gennaro(熱納羅)編，mackpublishingco.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，1995。
藥物組合物可以被具體配制以通過任何適合途徑給予，例如經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、局部(包括經(jīng)頰及舌下)、經(jīng)皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)陰道及非經(jīng)腸(包括皮下、肌肉內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)及皮內(nèi))途徑。將領(lǐng)會(huì)的是，該途徑將取決于待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病癥的性質(zhì)以及活性成分。
用于經(jīng)口給予的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、散劑以及顆粒劑。適當(dāng)時(shí)，根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的方法，這些組合物可以制備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配制以提供活性成分的控制釋放，例如持續(xù)或長久釋放。用于經(jīng)口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
用于非經(jīng)腸給予的藥物組合物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中復(fù)水的無菌散劑。其他適合的給予形式包括但不限于，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片以及植入物。
典型的經(jīng)口劑量范圍在每日約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重。典型的經(jīng)口劑量范圍還在每日約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重。典型的經(jīng)口劑量范圍進(jìn)一步在每日約0.05mg/kg體重至約10mg/kg體重。經(jīng)口劑量通常以每日一劑量或多劑量，通常一至三劑量給予。精確劑量將取決于給予頻率及模式，所治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，所治療的病癥以及任何欲治療的伴隨疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度以及本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見的其他因素。
這些配制品還可以通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的方法以單位劑型呈現(xiàn)。用于說明性目的，用于經(jīng)口給予的典型單位劑型可以含有從約0.01mg至約1000mg、從約0.05mg至約500mg，或從約0.5mg至約200mg。
對(duì)于非經(jīng)腸途徑，例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)及類似給予，典型劑量約為經(jīng)口給予所用的劑量的一半。
本發(fā)明還提供了一種用于生產(chǎn)藥物組合物的方法，該方法包括將治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，上述方法中所用的化合物是在于此的實(shí)驗(yàn)部分中所披露的具體化合物之一。
本發(fā)明的化合物通常以游離物質(zhì)形式或以其藥學(xué)上可接受的鹽形式利用。一個(gè)實(shí)例是一種具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽。當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物含有游離堿時(shí)，此類鹽以常規(guī)方式通過用一摩爾當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理具有化學(xué)式(i)的游離堿的溶液或懸浮液來制備。適合的有機(jī)酸及無機(jī)酸的代表性實(shí)例描述于上文。
對(duì)于非經(jīng)腸給予，可以采用具有化學(xué)式(i)的化合物在無菌水溶液、水性丙二醇、水性維生素e或芝麻油或花生油中的溶液。必要時(shí)應(yīng)該適當(dāng)緩沖此類水溶液并且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下及腹膜內(nèi)給予。可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將具有化學(xué)式(i)的化合物容易地?fù)饺胍阎臒o菌水性介質(zhì)中。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的實(shí)例包括但不限于，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨(dú)或與蠟混合的本領(lǐng)域中已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通過組合具有化學(xué)式(i)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體而形成的藥物組合物接著以多種適于所披露的給予途徑的劑型容易地給予。這些配制品可以方便地通過藥學(xué)領(lǐng)域已知的方法以單位劑型呈現(xiàn)。
適于經(jīng)口給予的本發(fā)明的配制品能以不連續(xù)單位形式呈現(xiàn)，例如各自含有預(yù)定量的活性成分以及任選地適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，經(jīng)口可用配制品可以呈散劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將一種固體載體用于經(jīng)口給予，則該制劑可以被壓片、以散劑或丸粒形式置于硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g的范圍。若使用一種液體載體，則該制劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可以通過本領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備本發(fā)明的藥物組合物。例如，可以如下制備片劑：混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，并且隨后在常規(guī)壓片機(jī)中壓縮該混合物以制備片劑。佐劑或稀釋劑的實(shí)例包括：玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及類似物?？梢允褂猛ǔＳ糜诖祟惸康牡娜魏纹渌魟┗蛱砑觿?，例如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，其條件是它們與活性成分兼容。
疾病
在一個(gè)具體實(shí)施例中，本發(fā)明的pde9抑制劑可以用于治療與神經(jīng)退行性障礙有關(guān)的認(rèn)知缺陷，如癡呆，如皮質(zhì)性癡呆或皮質(zhì)下癡呆。
皮質(zhì)性癡呆由一種影響大腦皮層(在認(rèn)知過程(如記憶和語言)中扮演關(guān)鍵角色的腦外層)疾病引起。具體考慮的皮質(zhì)性癡呆是阿爾茨海默病；血管性癡呆(也叫做多梗死性癡呆)，包括貝瓦克病(binswanger'sdisease)；路易體癡呆(dementiawithlewybodies，dlb)；酒精誘發(fā)的持續(xù)性癡呆，包括科爾薩科夫綜合征(korsakoff'ssyndrome)和韋尼克腦病(wernicke'sencephalopathy)；額顳葉變性(ftld)，包括：皮克病(pick'sdisease)，額顳癡呆(或額葉變體ftld)，語義性癡呆(或顳葉變體ftld)以及進(jìn)行性非流利性失語；克雅氏病(creutzfeldt-jakobdisease)；拳擊員癡呆；煙霧?。灰约昂笃游s(一種阿爾茨海默病變體)。
皮質(zhì)下癡呆由在皮質(zhì)下方的腦部分的功能異常引起。通常，作為皮質(zhì)性癡呆的特征的記憶喪失和語言困難不存在。相反，患有皮質(zhì)下癡呆(如亨廷頓氏病、帕金森氏病以及aids癡呆復(fù)合征)的人趨于緩慢改變其人格和注意廣度及其思維減緩。具體考慮的皮質(zhì)下癡呆是歸因于亨廷頓氏病的癡呆、歸因于甲狀腺功能減退的癡呆、歸因于帕金森氏病的癡呆、歸因于維生素b1缺乏病的癡呆、歸因于維生素b12缺乏病的癡呆、歸因于葉酸缺乏的癡呆、歸因于梅毒的癡呆、歸因于硬腦膜下血腫的癡呆、歸因于高鈣血癥的癡呆、歸因于低血糖的癡呆、aids癡呆復(fù)合征、假性癡呆(一種主要的伴隨突出的認(rèn)知癥狀的抑郁發(fā)作)、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆、歸因于多種病因的癡呆、歸因于其他一般醫(yī)學(xué)病癥的癡呆(即末期腎衰竭、心血管疾病等)、未以其他方式指定的癡呆(用于不滿足具體標(biāo)準(zhǔn)的情況)。
實(shí)驗(yàn)的
吡咯烷-取代的3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的一般描述
可以通過在dme或meoh中，在nabh3cn或na(oac)3bh以及幾滴作為催化劑的乙酸的存在下，用芳基醛還原胺化具有化學(xué)式x的化合物，或通過在dmf或ch3cn中，在堿(如k2co3或diea)的存在下，用芳基甲基鹵化物烷化化合物x來制造具有化學(xué)式i的化合物。
具有化學(xué)式x的化合物可以通過在meoh中用hcl將具有化學(xué)式ix的化合物脫保護(hù)來制備，具有化學(xué)式ix的化合物可以通過具有化學(xué)式viii的化合物的一鍋法氫解脫芐基作用并用boc2o保護(hù)boc來獲得。具有化學(xué)式viii的化合物可以通過在dmf或甲苯中，用常規(guī)加熱或微波加熱，在xantphos和一種鈀催化劑(如pd(dppf)cl2、pd(pph3)2cl2、pd(pph3)4)以及一種堿(如k3po4、k2co3或cs2co3)的存在下，具有化學(xué)式vii的化合物與多種有機(jī)硼酸或硼酸酯的鈴木(suzuki)反應(yīng)合成。具有化學(xué)式vii的化合物可以通過用n-buli將化合物vi去質(zhì)子化、隨后用i2處理來制備，化合物vi可以通過在meoh中，在nh4oac的存在下，伴隨加熱的化合物v的環(huán)化來制造。化合物v可以通過化合物iii與化合物iv的偶聯(lián)反應(yīng)來制造，化合物iii由化合物ii與(氨基氧基)二苯基膦氧化物之間的反應(yīng)獲得，化合物iv可以制備自一種已知的化合物xi。根據(jù)專利wo2009/76387中的程序制造化合物xi。
氮雜環(huán)丁烷-取代的3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的一般描述
具有化學(xué)式xi的化合物(其中r是質(zhì)子)可以在一種堿(如diea)的存在下，制造自用不同胺直接替代具有化學(xué)式x的氯化物。具有化學(xué)式x的化合物可以產(chǎn)生自具有化學(xué)式ix的化合物與亞硫酰氯之間的反應(yīng)。具有化學(xué)式xi的化合物(其中r是烷基基團(tuán))可以在na(cn)bh3或na(oac)3bh的存在下，合成自具有化學(xué)式xii的酮與多種胺的還原胺化。具有化學(xué)式xii的酮可以制造自在dcm中的具有化學(xué)式ix的醇與mno2的氧化作用。
具有化學(xué)式ix的醇可以制備自用50psi的h2中的pd/c將具有化學(xué)式viii的化合物脫芐基，具有化學(xué)式viii的化合物可以通過在一種鈀催化劑(如pd(pph3)4、pd(dppf)cl2等)的存在下，伴隨微波加熱，具有化學(xué)式vii的化合物與多種硼酸或硼酸酯的鈴木偶聯(lián)來合成。具有化學(xué)式vii的化合物可以產(chǎn)生自用一種堿(如n-buli)將具有化學(xué)式vi的化合物去質(zhì)子化，隨后用i2處理。
具有化學(xué)式vi的化合物可以制造自在一種堿(如koh)的水溶液的存在下，微波加熱具有化學(xué)式v的酰胺。具有化學(xué)式v的酰胺可以產(chǎn)生自用氨的水溶液氨解具有化學(xué)式iv的酯。具有化學(xué)式iv的酯可以通過在hatu的存在下，羧酸iii與1-氨基-咪唑ii的偶聯(lián)來制備，1-氨基-咪唑ii制造自在一種堿(如lihmds)的存在下，甲基1h-咪唑-5-甲酸酯(1)與(氨基氧基)二苯基膦氧化物的反應(yīng)。
部分i(吡咯烷系列)
中間體的制備
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
方案1
3-氨基-3h-咪唑-4-甲酸甲酯(2)
在-78℃下，在n2中，向在干thf中的化合物1(4.0g，31.7mmol)的懸浮液中滴加lihmds(38ml，38mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。然后，將它在-30℃下攪拌20分鐘。在-10℃下，分部分地添加氨基氧基)二苯基膦氧化物(8.14g，31.7mmol)。允許將該反應(yīng)混合物過夜加溫至室溫。將該反應(yīng)混合物用etoac(100ml)稀釋并過濾。將濾液在真空中濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用dcm/meoh＝150:1至100:1洗脫)，以給出呈白色粉末的所希望的產(chǎn)物2(2.4g，53％收率)。lc-ms:m/z142.50[m+1]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.82(s,1h),7.54(s,1h),6.20(br.s,2h),3.79(s,3h)。
3-[(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-3h-咪唑-4-甲酸甲酯(4)
將在30ml的socl2中的化合物3(根據(jù)在專利wo2009/76387中的程序制備)(13g，59.4mmol)的混合物在85℃下回流4小時(shí)。在真空中濃縮除去溶劑，以給出3的酰基氯。
將該?；热芙庥?0ml的ch2cl2中。在0℃下，經(jīng)20分鐘，將這一生成的溶液滴加至在100ml的ch2cl2中的化合物2(3.5g，24.8mmol)和et3n(10ml，68.2mmol)的溶液中。然后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用鹽水(100ml×2)洗滌。將有機(jī)相用na2so4干燥、過濾并濃縮，以給出粗殘余物，將其通過硅膠柱層析純化(用dcm/meoh＝100:1至50:1洗脫)，以給出呈紅色油狀物的化合物4(5.0g，58.9％收率)。lc-ms:m/z343.11[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(s,1h),7.63(s,1h),7.33～7.25(m,5h),3.78(s,3h),3.80～3.77(d,j＝12.4hz,1h),3.68～3.65(d,j＝12.4hz,1h),3.36～3.28(m,2h),2.70～2.65(m,1h),2.56～2.50(m,2h),1.92(m,1h),1.16(d,j＝7.2hz,3h)。
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(5)
向一個(gè)300ml密封試管中添加在meoh(120ml)中的化合物4(4.7g，13.7mmol)、nh4oac(11g，14.3mmol)以及氫氧化銨(50ml)的混合物。將該反應(yīng)混合物在130℃下攪拌2天。冷卻后，將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將該殘余物用ch2cl2(100ml)稀釋并用水(50ml×2)洗滌。將有機(jī)相分離并用na2so4干燥。過濾后，將濾液在減壓下濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用dcm/meoh＝50:1至30:1洗脫)，以給出呈白色固體的化合物5(1.8g，40.6％收率)。lc-ms:m/z310.17[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.02(s,1h),7.85(s,1h),7.39～7.28(m,5h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.58(d,j＝12.4hz,1h),3.41～3.37(m,1h),2.99(d,j＝6.4hz,1h),2.72～2.70(m,1h),2.54～2.50(m,1h),2.44～2.40(m,1h),1.95～1.91(m,1h),1.20(d,j＝6.4hz,3h)。
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(6)
在-78℃下，經(jīng)30分鐘，向在干thf(70ml)中的化合物5(1.0g，3.24mmol)的溶液中滴加n-buli(2.5m，2ml)。將該反應(yīng)在-45℃下攪拌30分鐘。然后，在-78℃下，經(jīng)10分鐘，滴加在thf(20ml)中的碘溶液。將生成的混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)用飽和na2s2o3水溶液(10ml)淬滅。然后，將該反應(yīng)混合物用etoac(200ml)稀釋，并用鹽水(50ml×2)洗滌。將分離的有機(jī)相用na2so4干燥，過濾并在減壓下濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(通過pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈白色固體的化合物6(930mg，66％收率)。lc-ms:m/z435.99[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(s,1h),7.37～7.26(m,5h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.59(d,j＝12.4hz,1h),3.42～3.38(m,1h),2.98(d,j＝8.4hz,1h),2.82～2.81(m,1h),2.55～2.51(m,1h),2.45～2.42(m,1h),1.96～1.92(m,1h),1.22(d,j＝7.2hz,3h)。
2-(4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽酸鹽
方案2
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(7)
向在dmf(10ml)中的化合物6(100mg，0.23mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,6-二氫-2h-吡喃(145mg，0.69mmol)的混合物中添加磷酸鉀(146mg，溶解于1ml的h2o中)。在添加pd(dppf)2cl2(28mg，0.035mmol)和xantphos(40mg，0.069mmol)之前，通過用n2吹掃15min將該反應(yīng)混合物脫氣。將生成的懸浮液用氮鼓氣10分鐘。在微波輻射下將該反應(yīng)混合物加熱至150℃持續(xù)一小時(shí)。冷卻后，將該反應(yīng)混合物用etoac(50ml)稀釋，并且濾掉沉淀物。將濾液用鹽水(50ml)洗滌、用na2so4干燥、過濾并且將濾液濃縮。將該粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化(用etoac洗脫)，以給出呈白色固體的7(50mg，55％收率)。lc-ms:m/z393.03[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),7.37～7.22(m,6h),4.40(d,j＝2.8hz,2h),3.95～3.92(m,2h),3.82～3.79(d,j＝12.6hz,1h),3.61～3.58(d,j＝12.6hz,1h),3.39～3.37(m,1h),3.00～2.98(d,j＝10.0hz,1h),2.76～2.73(m,3h),2.54～2.52(m,1h),2.44～2.42(m,1h),1.95～1.90(m,2h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。
3-甲基-4-[4-氧代-7-(四氫-吡喃-4-基)-3,4-二氫-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8)
向一個(gè)75ml燒瓶中添加化合物7(0.3g，0.76mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.6mmol)、乙酸鉀(0.75g，7.6mmol)、10％pd/c(300mg，0.28mmol)以及甲醇(40ml)。將該反應(yīng)混合物與氫(50psi)在50℃下進(jìn)行攪拌，直到lc-ms顯示起始材料幾乎被耗盡。冷卻后，將該反應(yīng)混合物通過硅藻土(celite)過濾。將濾液在減壓下濃縮。將該粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析純化(用etoac洗脫)，以給出呈白色固體的化合物8(50mg，42％收率)。lc-ms:m/z404.35[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.49(br.s,1h),7.86(s,1h),4.11～4.08(m,2h),3.91(m,1h),3.76(m,1h),3.63～3.57(m,3h),3.46～3.41(m,1h),3.11～3.06(m,1h),2.91～2.89(m,1h),2.69～2.65(m,1h),2.11～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.48(s,9h),1.20～1.18(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽酸鹽(9)
向在ch2cl2(10ml)中的化合物8(130mg，0.32mmol)的溶液中添加在二乙醚(20ml)中的hcl的飽和溶液。將生成的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)在真空中濃縮至干燥，以給出化合物9(110mg，100％收率)。lc-ms(游離堿):m/z304.37[m+1]+。1hnmr(400mhz,d2o-d2):δ8.02(s,1h),3.98-3.95(dd,j＝2.8,8.8hz,2h),3.64-3.60(m,3h),3.56-3.50(m,3h),3.15～3.09(m,1h),3.01～2.96(m,1h),2.72～2.67(m,1h),1.92～1.87(m,4h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。
7-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽酸鹽
方案3
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(4-氟-苯基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(10)
向在30ml的甲苯中的化合物6(500mg，1.14mmol)和4-氟苯基硼酸(300mg，2.14mmol)的溶液中添加k2co3(1.0g，7.24mmol)。在添加pd(pph3)4(120mg，0.10mmol)之前，通過用氮吹掃15min將生成的混合物脫氣。將生成的懸浮液用氮鼓氣10分鐘。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃、持續(xù)18小時(shí)，并且然后冷卻至室溫。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝5:1至1:2洗脫)，以給出呈白色固體的化合物10(398mg，86％收率)。lc-ms:m/z404.31[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.34～8.31(m,2h),7.95(s,1h),7.38(m,4h),7.31(m,1h),7.16(m,2h),3.85(d,j＝12.4hz,1h),3.63(d,j＝12.4hz,1h),3.44～3.40(m,1h)。3.05(d,j＝10hz,1h),2.84(m,1h),2.61(m,1h),2.50～2.47(m,1h),1.99(m,1h),1.22(d,j＝6.8hz,3h)。
3-[7-(4-氟-苯基)-4-氧代-3,4-二氫-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11)
以如針對(duì)制備化合物8描述的相同的方法制備化合物11。46％收率。lc-ms:m/z414.08[m+1]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.01(br.s,1h),8.36(m,2h),7.88(s,1h),7.35(m,2h),3.75(m,1h),3.56(m,2h)。2.95(m,2h),2.64(m,1h),1.39(s,9h),1.10(d,j＝6.4hz,3h)。
7-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽酸鹽(12)
以如針對(duì)制備化合物9描述的相同的方法制備化合物12。95％收率。lc-ms:m/z314.31[m+1]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.19(s,1h),9.47～9.49(br.s,2h),8.37(dd,j＝5.6,8.4hz,2h),7.93(s,1h),7.39(m,2h),3.67(m,1h),3.48(m,2h)。3.09(m,1h),2.91(m,1h),2.71(m,1h),1.15(d,j＝6.8hz,3h)。
方案4
3-[(1-芐基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-3h-咪唑-4-甲酸甲酯(13)
向在dmf(30ml)中的化合物2(2.0g，14.1mmol)、1-芐基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-羧酸(4.06g，14.9mmol)以及diea(10ml，42.5mmol)的溶液中添加hatu(8.1g，21.2mmol)。將生成的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。通過lc-ms監(jiān)測該反應(yīng)。當(dāng)該反應(yīng)完成時(shí)，將其用水(100ml)淬滅。將水溶液用etoac(80ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并濃縮，以給出粗產(chǎn)物。將該殘余物通過硅膠柱純化(用pe/ea＝5:1至1:2洗脫)，以給出呈白色油狀物的化合物13(4.8g，85.6％收率)。lc-ms:m/z397[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.00(br.s,1h),7.70(s,1h),7.65(s,1h),7.34～7.28(m,5h),3.81(s,3h),3.78～3.72(m,2h),3.41～3.38(m,1h),3.30～3.24(m,2h),3.14～3.12(m,1h),2.71～2.67(m,1h),2.58～2.53(m,1h)。
2-(1-芐基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(14)
用于制備化合物14的程序類似于化合物5的程序。
28.8％收率。lc-ms:m/z364[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.06(s,1h),7.88(s,1h),7.41～7.30(m,5h),3.88(d,j＝12.8hz,1h),3.67(d,j＝12.4hz,1h),3.45～3.40(m,1h),3.35～3.33(m,1h),3.08～3.06(m,2h),2.65～2.61(m,1h),2.52～2.48(m,1h)。
2-(1-芐基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(15)
用于制備化合物15的程序類似于化合物6的程序。
38.7％收率。lc-ms:m/z490[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.40～7.29(m,5h),3.87(d,j＝12.8hz,1h),3.66(d,j＝12.4hz,1h),3.46～3.41(m,2h),3.08～3.05(m,2h),2.67～2.62(m,1h),2.54～2.49(m,1h)。
2-(1-芐基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(16)
用于制備化合物16的程序類似于化合物7的程序。
91％收率。lc-ms:m/z446[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(s,1h),7.37～7.27(m,5h),7.18(m,1h),4.39(m,2h),3.94～3.91(m,2h),3.88～3.85(m,1h),3.68～3.65(m,1h),3.41～3.36(m,2h),3.09～3.04(m,2h),2.76(m,2h),2.65～2.60(m,1h),2.52～2.47(m,1h)。
3-[4-氧代-7-(四氫-吡喃-4-基)-3,4-二氫-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(17)
用于制備化合物17的程序類似于化合物8的程序。
27％收率。lc-ms:m/z458[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(s,1h),4.13～4.03(m,3h),3.89～3.87(m,1h),3.68～3.58(m,3h),3.46～3.39(m,1h),2.14～2.05(m,2h),1.92～1.89(m,2h),1.77～1.59(m,3h),1.47(s,9h)。
7-(四氫-吡喃-4-基)-2-(4-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽酸鹽(18)
用于制備化合物18的程序類似于化合物9的程序。
100％收率。lc-ms:m/z358[m+1]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.90(br.s,1h),3.96～3.93(m,3h),3.75～3.70(m,3h),3.56～3.50(m,5h),1.87～1.82(m,4h)。
方案5
3-[(1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷-3-羰基)-氨基]-3h-咪唑-4-甲酸甲酯(19)
用于制備化合物19的程序類似于化合物4的程序。
77％收率。lc-ms(esi):m/z＝359.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(d,j＝0.4hz,1h),7.64(d,j＝0.8hz,1h),7.33～7.27(m,5h),4.22～4.19(m,1h),3.80(s,3h),3.76(d,j＝6.8hz,2h),3.45～3.41(m,1h),3.37(s,3h),3.25～3.22(m,1h),2.98～2.95(m,1h),2.74～2.69(m,1h),2.40～2.37(m,1h)。
2-(1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(20)
用于制備化合物20的程序類似于化合物5的程序。
32％收率。lc-ms(esi):m/z＝325.3[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.05(s,1h),7.87(s,1h),7.38～7.30(m,5h),4.00-3.96(m,1h),3.86(d,j＝12.6hz,1h),3.62(d,j＝12.6hz,1h),3.57～3.53(m,1h),3.38(s,3h),3.14～3.12(m,1h),3.02～2.99(m,1h),2.74～2.68(m,1h),2.36～2.31(m,1h)。
2-(1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(21)
用于制備化合物21的程序類似于化合物6的程序。
38％收率。lc-ms(esi):m/z＝452.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.40～7.30(m,5h),4.00～3.96(m,1h),3.88-3.84(m,1h),3.66～3.49(m,2h),3.40(s,3h),3.24～3.22(m,1h),3.03～2.99(m,1h),2.74～2.69(m,1h),2.37～2.32(m,1h)。
2-(1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(22)
用于制備化合物22的程序類似于化合物7的程序。
85％收率。lc-ms(esi):m/z＝408[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.91(s,1h),7.40～7.29(m,5h),7.21(m,1h),4.39～4.38(m,2h),4.00～3.97(m,1h),3.95～3.92(m,2h),3.87～3.84(m,1h),3.65～3.62(m,1h),3.55～3.49(m,2h),3.40～3.37(s,3h),3.17～3.14(m,1h),3.03～3.00(m,1h),2.78～2.70(m,2h),2.36～2.32(m,1h)。
3-甲氧基-4-[4-氧代-7-(四氫-吡喃-4-基)-3,4-二氫-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23)
用于制備化合物23的程序類似于化合物8的程序。
46％收率。lc-ms(esi):m/z＝420[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),4.10～4.06(m,2h),3.96～3.80(m,2h),3.61～3.54(m,2h),3.48(s,3h),3.42～3.31(m,1h),3.31～3.22(m,2h),2.09～2.03(m,2h),2.02～1.89(m,2h),1.62-1.58(m,2h),1.49(s,9h)。
2-(4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮鹽酸鹽(24)
用于制備化合物24的程序類似于化合物9的程序。
100％收率。lc-ms(esi):m/z＝320.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.77～9.62(br.s,2h),7.88(s,1h),4.40～4.35(m,1h),3.95～3.91(m,2h),3.69～3.49(m,6h),3.36(s,3h),1.85～1.79(m,4h),1.30～1.23(m,1h),1.11～1.05(m,1h)。
目標(biāo)化合物的制備：
實(shí)例1
2-[1-(4-氟-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
向在1,2-二氯乙烷(15ml)中的化合物9(80mg，0.263mmol)和4-氟苯甲醛(326mg，2.63mmol)的溶液中添加2滴乙酸。將生成的溶液在室溫下攪拌一小時(shí)。然后，向該反應(yīng)中分部分地添加nabh3cn(178mg，2.63mmol)。將生成的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。lc-ms顯示起始材料幾乎被耗盡。將該反應(yīng)混合物用水(40ml)淬滅，并用ch2cl2(30ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(30ml)洗滌并用na2so4干燥。過濾后，將濾液在真空中濃縮。將該殘余物通過制備型tlc純化，以給出呈白色固體的所希望的產(chǎn)物(20mg，21％收率)。lc-ms:m/z412.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.27(s,1h),7.61(s,1h),7.35-7.31(m,2h),7.02～6.98(m,2h),3.96～3.93(m,2h),3.79～3.70(m,2h),3.51～3.39(m,3h),3.15-3.11(m,1h),3.05～2.95(m,2h),2.84～2.79(m,1h),2.61～2.57(m,1h),2.33～2.29(m,1h),1.93～1.87(m,2h),1.80～1.77(m,2h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。
使2-[1-(4-氟-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的外消旋混合物進(jìn)行制備型手性hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝12ml/min；uv:230nm；30mg/injin)并且給出兩種對(duì)映異構(gòu)體：
2-((3s,4s)-1-(4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝7.03。lc-ms:m/z412.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),7.34-7.31(m,2h),7.07～7.03(m,2h),4.11～4.05(m,2h),3.79～3.76(d,j＝12.8hz,1h),3.62～3.53(m,3h),3.41-3.35(m,2h),2.97～2.95(d,j＝10.4hz,1h),2.76～2.74(m,1h),2.52～2.48(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.10～2.02(m,2h),1.93～1.86(m,3h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。
2-((3r,4r)-1-(4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝9.03。lc-ms:m/z412.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.33-7.30(m,2h),7.06～7.02(m,2h),4.10～4.05(m,2h),3.78～3.74(d,j＝12.8hz,1h),3.60～3.52(m,3h),3.41-3.36(m,2h),2.98～2.95(d,j＝10.0hz,1h),2.76～2.73(m,1h),2.52～2.49(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.08～2.01(m,2h),1.93～1.85(m,3h),1.09(d,j＝6.4hz,3h)。
以類似方式制備以下化合物：
7-(4-氟苯基)-2-(1-(4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
42％收率。lc-ms:m/z434.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.25～8.22(m,2h),7.78(s,1h),7.23～7.15(m,4h),6.85～6.82(m,2h),3.72(s,3h),3.69(m,2h),3.13(m,1h),3.06～3.02(m,1h),2.98～2.88(m,1h),2.86～2.84(m,1h),2.62～2.59(m,1h),2.30～2.26(m,1h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)。
7-(4-氟-苯基)-2-[4-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
29％收率。lc-ms:m/z473.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.67(br.s,1h),8.36～8.32(m,2h),8.00～7.96(m,1h),7.96(s,1h),7.77～7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.19～7.15(m,2h),3.87～3.79(m,2h),3.42～3.48(m,1h),3.09～3.06(d,j＝10.0hz,1h),2.90～2.87(m,1h),2.68～2.64(m,1h),2.51～2.49(m,1h),2.01～1.97(dd,j＝8.4,9.2hz,1h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。
2-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
23％收率，lc-ms:m/z425.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.22(br.s,1h),7.92(s,1h),7.78(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),4.42～4.27(m,2h),3.96～3.94(m,2h),3.89(s,3h),3.84～3.81(m,2h),3.68～3.64(m,2h),3.64～3.56(m,2h),3.20(m,2h),2.85～2.82(m,1h),1.98～1.85(m,4h),1.18(d,j＝6.4hz,3h)。
2-[4-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
18％收率，lc-ms:m/z463.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.66(s,1h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.81(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),4.11～4.06(m,2h),3.87～3.84(d,j＝13.2hz,1h),3.78～3.74(d,j＝13.2hz,1h),3.62～3.54(m,2h),3.36-3.41(m,2h),3.04-3.02(d,j＝9.6hz,1h),2.83～2.81(m,1h),2.63(m,1h),2.54(m,1h),2.11～2.09(m,1h),2.07～1.98(m,2h),1.90～1.88(m,2h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。
2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
9％收率，lc-ms:m/z425.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.59(s,1h),7.53～7.51(m,1h),6.89(d,j＝7.2hz,1h),6.58(d,j＝8.0hz,1h),3.95～3.92(m,2h),3.82(s,3h),3.73～3.62(m,2h),3.52～3.46(m,3h),3.19-3.15(m,1h),3.05-3.03(m,1h),2.93～2.91(m,1h),2.78(m,1h),2.54(m,1h),2.25～2.23(m,1h),1.92～1.87(m,2h),1.81～1.78(m,2h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。
7-(4-氟-苯基)-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
47％收率。lc-ms:m/z435.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.29(m,2h),7.87(s,1h),7.48(m,1h),7.09(m,2h),6.81(m,1h),6.58(m,1h),3.91(s,3h),3.85～3.77(m,1h),3.62～3.59(m,1h),3.42～3.38(m,1h),3.07(m,1h),2.77(m,1h),2.60(m,1h),2.40(m,1h),1.95(m,1h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。
7-(4-氟-苯基)-2-[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
22％收率。lc-ms:m/z435.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.36～8.33(m,2h),8.07(d,j＝1.2hz,1h),7.95(s,1h),7.68～7.65(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.18～7.14(m,2h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),3.93(s,3h),3.74～3.70(d,j＝12.8hz,1h),3.60～3.57(d,j＝12.8hz,1h),3.40～3.36(m,1h),3.05～3.02(d,j＝10.4hz,1h),2.82(m,1h),2.56(m,1h),1.95～1.91(m,2h),1.14(d,j＝6.8hz,3h)。
7-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
49％收率。lc-ms:m/z405.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.44(d,j＝4.4hz,1h),8.24～8.22(m,2h),7.77(s,1h),7.73～7.69(m,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.24～7.21(m,1h),7.17～7.12(m,2h),3.84～3.73(m,2h),3.12～3.10(m,1h),3.04～3.00(m,1h),2.94～2.89(m,1h),2.85～2.81(m,1h),2.61～2.59(m,1h),2.26～2.22(t,j＝8.4hz,1h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。
2-[1-(2,4-二氟-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
88％收率。lc-ms:m/z387.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.73(s,1h),7.52～7.46(m,1h),6.96-7.01(m,2h),4.08～4.05(m,2h),3.79(s,2h),3.65～3.55(m,3h),3.18～3.14(m,1h),3.03～2.97(m,2h),2.88(m,1h),2.69-2.62(m,1h),2.29(m,1h),2.06～1.97(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.20(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(3s,4s)-[1-(2,4-二氟-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
16％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad；流動(dòng)相＝co2/meoh/dea80/20/0.02(v/v/v)；流速＝2.5ml/min):tr＝1.43。lc-ms:m/z430.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),7.34～7.30(m,1h),6.91～6.83(m,2h),4.11～4.05(m,2h),3.75～3.62(m,2h),3.62～3.55(m,2h),3.41～3.33(m,2h),3.01(d,j＝9.6hz,1h),2.76～2.74(m,1h),2.59～2.55(m,1h),2.42～2.40(m,1h),2.12～2.02(m,2h),1.95～1.86(m,3h),1.21(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(3r,4r)-[1-(2,4-二氟-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
16％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad；流動(dòng)相＝co2/ipa/dea60/40/0.04(v/v/v)；流速＝2.4ml/min):tr＝3.81。lc-ms:m/z430.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.36～7.27(m,1h),6.93～6.84(m,2h),4.11～4.08(m,2h),3.77～3.76(m,2h),3.63～3.56(m,2h),3.43～3.34(m,2h),3.01(d,j＝10.2hz,1h),2.77～2.76(m,1h),2.61～2.58(m,1h),2.44～2.40(m,1h),2.15～2.03(m,2h),1.97～1.87(m,3h),1.22(d,j＝10.0hz,3h)。
2-(1-(4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-氟苯基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
39％收率。lc-ms:m/z422.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.41～8.38(m,2h),7.87(s,1h),7.40～7.32(m,4h),7.15～7.10(m,2h),3.62(s,2h),2.98(m,1h),2.88～2.78(m,2h),2.71～2.67(m,1h),2.30～2.26(m,1h),2.01～1.97(m,1h),1.12(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(4-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)芐基)吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
36％收率。lc-ms:m/z478[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74(s,1h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝8.4hz,2h),4.00(m,2h),3.73(d,j＝12.8hz,1h),3.57～3.48(m,3h),3.35～3.30(m,2h),2.95(d,j＝10.0hz,1h),2.73～2.71(m,1h),2.40(m,1h),2.38(m,1h),1.89～1.82(m,5h),1.15(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(1-(2-氯-4-甲氧基芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
27％收率。lc-ms:m/z458.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(s,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.97(d,j＝2.8hz,1h),6.82～6.79(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),4.08～4.05(m,2h),3.79(s,3h),3.79～3.61(m,2h),3.61～3.55(m,2h),3.44～3.00(m,2h),3.02(m,1h),2.76～2.74(m,1h),2.62～2.58(m,1h),2.42～2.37(m,1h),2.15～2.00(m,2h),1.99～1.86(m,3h),1.26(d,j＝12.4hz,3h)。
2-(4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
30％收率。lc-ms:m/z446[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.10(d,j＝8.4hz,1h),7.96(s,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.72(s,1h),4.02～3.88(m,3h),3.88～3.86(m,1h),3.53～3.46(m,2h),3.43～3.29(m,2h),3.05(m,1h),2.77(m,1h),2.67(m,1h),2.46(m,1h),2.09～1.91(m,3h),1.83～1.78(m,2h),1.19(d,j＝6.8hz,3h)。
2-[1-(5-甲氧基-2-甲基-戊-2,4-二烯基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
20％收率。lc-ms:m/z424.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),6.89(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.05(m,2h),3.79(s,3h),3.78(m,1h),3.61～3.55(m,2h),3.50～3.36(m,3h),2.97～2.94(d,j＝10.0hz,1h),2.73(m,1h),2.49～2.41(m,2h),2.13-2.02(m,3h),1.92～1.86(m,2h),1.20(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(4-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
12％收率。lc-ms:m/z395.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.60(d,j＝5.2hz,2h),7.82(s,1h),7.29(d,j＝5.2hz,2h),4.11(m,2h),3.81(d,j＝13.6hz,1h),3.65～3.55(m,3h),3.44～3.38(m,2h),3.03(d,j＝10.0hz,1h),2.81～2.79(m,1h),2.60～2.55(m,1h),2.48～2.45(m,1h),2.16～2.03(m,2h),1.97～1.74(m,3h),1.24(d,j＝6.0hz,3h)
2-(4-甲基-1-吡啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
7％收率。lc-ms:m/z395.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.43(d,j＝4.8hz,1h),7.75～7.70(m,1h),7.60(s,1h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.24～7.21(m,1h),3.93(m,2h),3.82～3.71(m,2h),3.52～3.46(m,2h),3.10～3.05(m,1h),2.98～2.94(m,1h),2.87～2.76(m,2h),2.56～2.53(m,1h),2.21～2.17(m,1h),1.93～1.87(m,2h),1.81～1.78(m,2h),1.07(d,j＝7.2hz,3h)。
2-(4-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
44％收率。lc-ms:m/z396.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.17(br.s,1h),8.75(s,2h),7.79(s,1h),4.09～4.05(m,2h),3.73(s,2h),3.61～3.54(m,2h),3.47～3.31(m,2h),3.06(d,j＝6.0hz,1h),2.83～2.80(m,1h),2.66～2.61(dd,j＝10.0,7.2hz,1h),2.47～2.44(m,1h),2.12～1.96(m,2h),1.94～1.74(m,3h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。
2-[1-(4-二乙基氨基-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
35％收率。lc-ms:m/z465.3[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.17(d,j＝8.4hz,2h),6.65(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.05(m,2h),3.76～3.73(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.55(m,2h),3.49-3.30(m,7h),2.98(d,j＝10.0hz,1h),2.70(m,1h),2.46～2.39(m,2h),2.15～1.81(m,5h),1.19(d,j＝7.2hz,3h),1.16～1.13(t,j＝7.2hz,6h)。
2-(1-(呋喃-2-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
35％收率。lc-ms:m/z384.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.41(d,j＝2.0hz,1h),6.34(dd,j＝2.0,2.8hz,1h),6.26(d,j＝2.8hz,1h),4.11～4.07(m,2h),3.88～3.84(d,j＝14.0hz,1h),3.67～3.56(m,3h),3.45～3.37(m,2h),3.03(d,j＝10.0hz,1h),2.77～2.74(m,1h),2.61～2.58(m,1h),2.45～2.42(m,1h),2.14～1.98(m,3h),1.92～1.88(m,2h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。
2-(1-((1h-咪唑-2-基)甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
5％收率。lc-ms:m/z384.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.44(br.s,2h),7.75(s,1h),7.11(s,1h),4.08～4.06(m,2h),3.87(s,2h),3.65～3.53(m,3h),3.18～3.14(dd,j＝7.6,8.8hz,1h),3.07～3.00(m,2h),2.93～2.88(m,1h),2.73～2.69(m,1h),2.38～2.34(dd,j＝7.6,9.2hz,1h),2.07～1.91(m,4h),1.09(d,j＝6.8hz,3h)。
2-((3s,4s)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
45％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh/dea80/20:0.3；流速＝1.0ml/min):tr＝7.44。lc-ms:m/z＝304.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.49(s,1h),3.96～3.93(m,2h),3.53～3.31(m,6h),2.82～2.77(m,1h),2.69～2.66(m,1h),2.64～2.53(m,1h),1.95～1.88(m,2h),1.82～1.78(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。
2-((3r,4r)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
45％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh/dea80/20:0.3；流速＝1.0ml/min):tr＝9.93。lc-ms:m/z304.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.42(br.s,2h),7.63(s,1h),3.97～3.93(m,2h),3.68～3.41(m,6h),3.05～2.99(m,1h),2.96～2.91(m,1h),2.70～2.66(m,1h),1.95～1.90(m,2h),1.82～1.78(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。
4-((3-甲基-4-(4-氧代-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)-3,4-二氫咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-2-基)吡咯烷-1-基)甲基)芐腈
36％收率。lc-ms:m/z419.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.62(s,1h),7.49(d,j＝7.6hz,2h),3.96～3.93(m,2h),3.76～3.72(d,j＝13.6hz,1h),3.70～3.66(d,j＝13.6hz,1h),3.53～3.40(m,3h),3.05～3.00(dd,j＝8.0,8.8hz,1h),2.91～2.84(m,2h),2.80～2.75(m,1h),2.60～2.57(m,1h),2.21～2.17(m,1h),1.95～1.90(m,2h),1.81～1.78(m,2h),1.10(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(1-(2-氯-4-氟芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
72％收率。lc-ms:m/z446[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.77(s,1h),7.35～7.31(m,1h),7.19～7.16(m,1h),7.01～6.99(m,1h),4.10～4.05(m,2h),3.83(d,j＝12.8hz,1h),3.72(d,j＝12.8hz,1h),3.61～3.55(m,2h),3.40～3.30(m,2h),3.03(d,j＝10.0hz,1h),2.77(m,1h),2.65～2.61(m,1h),2.41～2.39(m,1h),2.10～2.03(m,2h),1.95～1.88(m,3h),1.22(d,j＝8.8hz,3h)。
2-(1-(4-(二甲基氨基)芐基)-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
25％收率。lc-ms:m/z437[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.22(d,j＝8.4hz,2h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),4.10～4.05(m,2h),3.79(d,j＝12.8hz,1h),3.61～3.55(m,2h),3.45～3.36(m,3h),2.97(d,j＝8.0hz,1h),2.93(s,6h),2.88(m,1h),2.72(m,1h),2.48～2.40(m,2h),2.12～2.01(m,2h),1.91～1.85(m,2h),1.19(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(4-甲基-1-(4-甲基芐基)吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
62％收率。lc-ms:m/z408[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.05(br.s,1h),7.79(s,1h),7.24(d,j＝7.2hz,2h),7.17(d,j＝7.2hz,2h),4.10～4.05(m,2h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.61～3.55(m,2h),3.51(d,j＝12.8hz,1h),3.41～3.37(m,2h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.74(d,j＝4.4hz,1h),2.52～2.42(m,2h),2.32(s,3h),2.13～2.01(m,2h),1.95～1.85(m,3h),1.20(d,j＝6.4hz,3h)。
2-(1-環(huán)己基甲基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
37％收率。lc-ms:m/z400.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h),4.09～4.05(m,2h),3.63～3.59(m,2h),3.43～3.41(m,2h),3.09～3.06(d,j＝11.6hz,1h),2.75(m,1h),2.41-2.44(m,1h),2.37～2.34(m,3h),2.17～2.01(m,2h),1.90-1.93(m,3h),1.80～1.76(m,5h),1.68～1.65(m,1h),1.46～1.43(m,1h),1.24(m,2h),1.21(d,j＝7.2hz,3h),0.98(m,2h)。
2-(4-甲基-1-吡啶-3-基甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
60％收率。lc-ms:m/z395.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.55(m,2h),7.80(s,1h),7.78(m,1h),7.37～7.35(m,1h),4.08(m,2h),3.81～3.78(d,j＝12.8hz,1h),3.67～3.64(d,j＝12.8hz,1h),3.62～3.58(m,2h),3.41～3.38(m,2h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.79～2.77(m,1h),2.59～2.57(m,1h),2.50～2.40(m,1h),1.99～1.89(m,5h),1.22(d,j＝7.2hz,3h)。
2-[1-(2,6-二氟-芐基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
9％收率。lc-ms:m/z430.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.78(s,1h),7.28(m,1h),6.97-6.94(t,j＝8.0hz,2h),4.10～4.06(m,2h),3.91(s,2h),3.61～3.55(m,2h),3.40～3.38(m,2h),3.15(m,1h),2.74～2.62(m,2h),2.42(m,1h),2.10～2.02(m,3h),1.90～1.87(m,2h),1.19(d,j＝7.2hz,3h)。
2-[4-甲基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
15％收率。lc-ms:m/z＝414.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),6.73(d,j＝3.3hz,1h),6.58～6.57(m,1h),4.13～4.06(m,2h),3.97(d,j＝13.5hz,1h),3.67(d,j＝13.5hz,1h),3.64～3.55(m,2h),3.48～3.38(m,2h),3.08(d,j＝9.9hz,1h),2.78～2.75(m,1h),2.53～2.43(m,5h),2.16～1.88(m,5h),1.22(d,j＝7.2hz,3h)。
2-[1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
20％收率。lc-ms:m/z＝434.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),6.77～6.75(m,2h),4.11～4.06(m,2h),3.94(d,j＝14.4hz,1h),3.69(d,j＝13.2hz,1h),3.62～3.56(m2h),3.47～3.42(m,2h),3.10(d,j＝10.0hz,1h),2.79-2.78(m,1h),2.55～2.43(m,2h),2.15～1.96(m,2h),1.92～1.90(m,3h),1.22(d,j＝6.8hz,3h)。
2-[4-甲基-1-(4-吡咯烷-1-基-芐基)-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
10％收率。lc-ms:m/z＝463.3[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),6.54(d,j＝8.7hz,2h),4.11～4.03(m,2h),3.78(d,j＝12.9hz,1h),3.62～3.54(m2h),3.44～3.35(m,3h),3.28～3.23(m,4h),2.98～2.95(m,1h),2.72～2.70(m,1h),2.47～2.42(m,2h),2.17～1.85(m,9h),1.19(d,j＝6.9hz,3h)。
2-[1-(4-氟-芐基)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
19％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.34～7.31(m,2h),7.08～7.04(m,2h),4.10～4.07(m,2h),3.99～3.97(m,1h),3.84(d,j＝12.4hz,1h),3.61～3.50(m,4h),3.39(s,3h),3.16(d,j＝6.4hz,1h),3.99(d,j＝9.6hz,1h),2.72～2.69(m,1h),2.35～2.30(m,1h),2.15～2.01(m,2h),1.90～1.88(m,2h),1.25～1.24(m,1h)。
2-[4-甲氧基-1-(4-甲基-芐基)-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
13％收率。lc-ms:m/z＝424.3[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h),7.25(d,j＝6.6hz,2h),7.17(d,j＝7.8hz,2h),4.09～4.00(m,3h),3.88(d,j＝12.6hz,1h),3.61～3.53(m,4h),3.44～3.40(m,1h),3.37(s,3h),3.19-3.17(m,1h),3.07～3.03(m,1h),2.77～2.76(m,1h),2.41～2.37(m,1h),2.33(s,3h),2.13～1.99(m,2h),1.90～1.96(m,2h)。
2-[4-甲氧基-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-3-基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
25％收率。lc-ms:m/z＝440.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.27(d,j＝6.0hz,2h),6.89(d,j＝8.4hz,2h),4.09～4.07(m,2h),3.99～3.96(m,1h),3.79(s,3h),3.61～3.51(m,4h),3.38(s,3h),3.15～3.13(m,1h),3.00～2.97(m,1h),2.69～2.65(m,1h),2.34～2.30(m,1h),2.13～2.00(m,3h),1.90～1.87(m,3h)。
實(shí)例2
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
向在乙腈(10ml)中的化合物6(70mg，0.296mmol)和碳酸鉀(70mg，0.296mmol)的溶液中添加芐基溴(70mg，0.296mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌2h。lc-ms顯示反應(yīng)完成。將該反應(yīng)用水(40ml)淬滅，并且將該反應(yīng)混合物用ch2cl2(30ml×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(30ml)洗滌，用na2so4干燥并在在真空中濃縮。將該殘余物通過制備型tlc純化(ch2cl2/meoh＝10:1)，以給出呈白色固體的所希望的產(chǎn)物(28.6mg，25％收率)。lc-ms:m/z394.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.60(s,1h),7.29～7.22(m,4h),7.19～7.17(m,1h),3.95～3.92(m,2h),3.69～3.58(m,2h),3.52～3.46(m,3h),3.21(m,1h),3.06～3.04(m,1h),2.91～2.76(m,2h),2.58～2.56(m,1h),2.16(m,1h),1.89～1.81(m,2h),1.78(m,2h),1.27(d,j＝6.8hz,3h)。
使2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的外消旋混合物進(jìn)行制備型手性hplc(柱＝chiralpakod-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝25ml/min；uv:230nm；30mg/injin)并且給出兩種對(duì)映異構(gòu)體：
2-((3s,4s)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
80％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakod-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝5.85。lc-ms:m/z394.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.79(s,1h),7.37～7.35(m,4h),7.31～7.29(m,1h),4.11～4.05(m,2h),3.84～3.81(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.55(m,3h),3.43～3.38(m,2h),2.99～2.96(d,j＝10.4hz,1h),2.75～2.73(m,1h),2.53～2.48(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.13～2.02(m,2h),1.95～1.86(m,3h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。
2-((3r,4r)-1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
80％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakod-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝7.57。lc-ms:m/z394.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.79(s,1h),7.37～7.35(m,4h),7.31～7.26(m,1h),4.11～4.05(m,2h),3.84～3.81(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.55(m,3h),3.43～3.37(m,2h),2.99～2.96(d,j＝10.0hz,1h),2.75～2.73(m,1h),2.53～2.48(m,1h),2.43～2.41(m,1h),2.13～2.02(m,2h),1.95～1.85(m,3h),1.21(d,j＝7.2hz,3h)。
以類似方式制備以下化合物：
7-(4-氟-苯基)-2-(4-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
40％收率。lc-ms:m/z405.9[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.76(d,j＝4.8hz,2h),8.15(m,2h),7.84(s,1h),7.42(t,j＝4.8hz,1h),7.20～7.16(d,j＝8.8hz,2h),4.62～4.47(m,3h),4.01～3.91(m,3h),3.30～3.20(m,1h),2.94～2.86(m,1h),1.24(d,j＝6.4hz,3h)。
7-(4-氟苯基)-2-((3s,4s)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝7.68。lc-ms:m/z406.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,meoh-d4):δ8.74(d,j＝5.2hz,2h),8.28～8.25(m,2h),7.78(s,1h),7.32(m,1h),7.18(m,2h),4.04(d,j＝15.2hz,1h),4.87(d,j＝15.2hz,1h),3.19(m,2h),2.89-2.82(m,3h),2.31(m,1h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)。
7-(4-氟苯基)-2-((3r,4r)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
30％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝9.39。lc-ms:m/z406.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,meoh-d4):δ8.74(d,j＝4.8hz,2h),8.28～8.25(m,2h),7.78(s,1h),7.32(m,1h),7.18(m,2h),4.04(d,j＝15.6hz,1h),4.87(d,j＝15.6hz,1h),3.19(m,2h),2.89-2.82(m,3h),2.31(m,1h),1.11(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(4-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
33％收率。lc-ms:m/z396.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.73(d,j＝5.2hz,2h),7.62(s,1h),7.30(t,j＝4.8hz,1h),4.08～4.04(d,j＝15.6hz,1h),3.96～3.86(m,3h),3.54～3.44(m,3h),3.26～3.15(m,2h),2.85～2.82(m,2h),2.52(m,1h),2.30～2.28(m,1h),1.92～1.89(m,2h),1.88～1.79(m,2h),1.11(d,j＝7.2hz,3h)。
2-((3s,4s)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
29％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝6.63。lc-ms:m/z396[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(d,j＝4.8hz,2h),7.81(s,1h),7.23(t,j＝4.8hz,1h),4.30(d,j＝16.8hz,1h),4.07(m,2h),3.87(d,j＝16.8hz,1h),3.64～3.57(m,2h),3.51～3.44(m,2h),3.26(d,j＝10.0hz,1h),2.83～2.81(m,1h),2.63～2.60(m,1h),2.51～2.48(m,1h),2.30～2.26(m,1h),2.12～2.05(m,2h),1.95～1.89(m,2h),1.27(d,j＝7.2hz,3h)。
2-((3r,4r)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基)-7-(四氫-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
29％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralceloj-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min):tr＝8.13。lc-ms:m/z396[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.84(d,j＝4.8hz,2h),7.81(s,1h),7.23(t,j＝4.8hz,1h),4.30(d,j＝16.8hz,1h),4.07(m,2h),3.87(d,j＝16.8hz,1h),3.64～3.57(m,2h),3.51～3.44(m,2h),3.26(d,j＝10.0hz,1h),2.83～2.81(m,1h),2.62～2.58(m,1h)，2.49-2.47(m,1h),2.29～2.25(m,1h),2.12～2.05(m,2h),1.95～1.89(m,2h),1.27(d,j＝7.2hz,3h)。
2-(1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
32％收率。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.86(s,1h),7.46～7.43(m,5h),4.77～4.71(m,1h),4.53～4.35(m,2h),4.23～4.18(m,1h),4.07～4.04(m,2h),3.81～3.71(m,3h),3.56～3.46(m,2h),3.42(s,3h),3.38～3.31(m,2h),2.10～2.01(m,2h),1.88～1.83(m,2h)。
2-(3s,4s)-(1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh60/40；流速＝0.6ml/min):tr＝10.8。lc-msm/z＝410.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.40～7.34(m,5h),4.10～4.07(m,2h),4.00～3.97(m,1h),3.88(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.53(m,4h),3.44～3.37(m,4h),3.15(d,j＝6.4hz,1h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.72～2.68(m,1h),2.36～2.32(m,1h),2.13～2.03(m,2h),1.91～1.87(m,2h)。
2-(3r,4r)-(1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralcelad-h；流動(dòng)相＝正己烷/etoh60/40；流速＝0.6ml/min):tr＝11.9。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.39～7.29(m,5h),4.10～4.07(m,2h),3.99～3.96(m,1h),3.88(d,j＝12.4hz,1h),3.62～3.52(m,4h),3.41～3.38(m,4h),3.15(d,j＝6.0hz,1h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.72～2.68(m,1h),2.36～2.32(m,1h),2.13～2.03(m,2h),1.91～1.87(m,2h)。
2-(4-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
5％收率。lc-ms:m/z＝396.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ9.15(s,1h),8.74(d,j＝5.2hz,1h),7.73(s,1h),7.60(d,j＝6.0hz,1h),4.07～4.04(m,2h),3.98(d,j＝15.2hz,1h),3.87(d,j＝15.2hz,1h),3.64～3.55(m,3h),3.24～3.20(m,1h),3.13～3.12(m,1h),3.01～2.97(m,1h),2.93～2.88(m,1h),2.70～2.66(m,1h),2.38～2.34(m,1h),2.06～1.99(m,2h),1.92～1.89(m,2h),1.21(d,j＝6.8hz,3h)。
實(shí)例3
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-吡啶-3-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
用于制備這一化合物的程序類似于化合物7的程序。
60％收率。lc-ms:m/z387.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ9.37(br.s,1h),8.60(d,j＝8.0hz,1h),8.51(m,1h),7.97(br.s,1h),7.89(m,1h),7.81(s,1h),7.50～7.47(m,1h),7.30-7.14(m,4h),3.74～3.65(m,2h),3.12～3.09(m,1h),3.01～2.92(m,2h),2.85～2.81(m,1h),2.63～2.60(m,1h),2.26～2.23(m,1h),1.11(d,j＝6.4hz,3h)。
2-(1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
47％收率。lc-ms:m/z470.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.49(d,j＝9.2hz,2h),7.90(s,1h),7.54～7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.34～7.28(m,3h),7.25～7.23(m,1h),3.64(s,2h),2.99～2.87(m,3h),2.85～2.82(m,1h),2.28(m,1h),2.00(m,1h),1.13(d,j＝6.8hz,3h)。
2-(1-芐基-4-甲基-吡咯烷-3-基)-7-吡啶-4-基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
20％收率。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.72(d,j＝7.2hz,2h),8.29(d,j＝3.6hz,2h),8.01(s,1h),7.39～7.31(m,5h),3.87(m,1h),3.65(m,1h),3.49～3.43(m,1h),3.08(m,1h),2.88(m,1h),2.53(m,1h),2.24(m,2h),1.27(d,j＝7.2hz,3h)。
2-(1-芐基-4-甲基吡咯烷-3-基)-7-(2,4-二氟苯基)咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮
31％收率。lc-ms:m/z422[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.99(s,1h),7.78～7.72(m,1h)，7.40～7.28(m,5h),7.03～6.93(m,2h),3.82(d,j＝12.4hz,1h),3.57(d,j＝12.4hz,1h),3.39(t,j＝8.4hz,1h),2.99(d,j＝10.0hz,1h),2.72～2.70(m,1h),2.52～2.40(m,2h),1.92(dd,j＝8.0,9.2hz,1h),1.17(d,j＝6.8hz,3h)。
部分ii(氮雜環(huán)丁烷系列)
中間體的制備
2-氯甲基-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
方案6
3-(2-芐氧基-乙酰氨基)-3h-咪唑-4-甲酸甲酯(2)
向在冰水浴上的在dmf(50ml)中的化合物1(5.0g，35.4mmol)、芐氧基-乙酸(6.5g，39.0mmol)以及diea(19ml，106.3mmol)的溶液中添加hatu(20.2g，53.1mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈呈油狀物的化合物2(8.7g，85％收率)。lc-ms:m/z290.2[m+h]+。
3-(2-芐氧基-乙酰氨基)-3h-咪唑-4-甲酸酰胺(3)
將化合物2(8.7g，30.1mmol)和氫氧化銨(15ml)合并在一個(gè)密封試管中并且在微波輻射下加熱至70℃持續(xù)2小時(shí)。將該混合物在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物3(7.3g，88％收率)。lc-ms:m/z275.1[m+h]+。
2-芐氧基甲基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(4)
在室溫下，向在etoh(60ml)中的化合物3(7.3g，26.6mmol)的溶液中滴加在水(50ml)中的koh(4.4g，78.5mmol)的溶液。將生成的溶液加熱至110℃持續(xù)3小時(shí)。除去有機(jī)溶劑后，將該混合物傾倒進(jìn)冰水中并且用1mhcl水溶液將ph調(diào)節(jié)至7.0。將該懸浮液過濾并且將濾液干燥，以給出呈白色固體的化合物4(4.9g，71％收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.05(s,1h),8.45(s,1h),7.74(s,1h),7.39～7.29(m,5h),4.59(s,2h),4.36(s,2h)。lc-ms:m/z257.2[m+h]+。
2-芐氧基甲基-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(5)
在-78℃下，向在thf(120ml)中化合物4(4.9g，19.1mmol)的溶液中滴加n-buli(23ml)并且將生成的反應(yīng)混合物在低于-70℃下攪拌一小時(shí)，隨后在相同溫度下滴加在thf(60ml)中的碘(19.4g，76.3mmol)。允許將該反應(yīng)緩慢地加溫至室溫。將該反應(yīng)用飽和na2so3水溶液(60ml)淬滅，并且然后將其用etoac(60ml×3)萃取。將有機(jī)相合并并用na2so4干燥。將固體過濾并且將濾液在真空中濃縮，以給出粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈白色固體的化合物5(4.1g，56％收率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.16(s,1h),7.84(s,1h),7.42～7.29(m,5h),4.62(s,2h),4.40(s,2h)。lc-ms:m/z383.2[m+h]+。
2-芐氧基甲基-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(6)
在室溫下，向在二噁烷(12ml)中的化合物5(1.0g，2.61mmol)的溶液中滴加在水(3ml)中的cs2co3(2.5g，7.66mmol)的溶液，隨后添加pd(pph3)4(300mg，0.26mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,6-二氫-2h-吡喃(636mg，3.0mmol)。通過用n2吹掃15min將該反應(yīng)混合物脫氣。然后，將該混合物在微波輻射下加熱至125℃持續(xù)40min。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至1:5洗脫)，以給出呈白色固體的化合物6(680mg，76％收率)。lc-ms:m/z339.1[m+h]+。
2-羥甲基-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(7)
向在meoh(30ml)中的化合物6(650mg，1.14mmol)的溶液中添加pd(oh)2/c(120mg)。將該反應(yīng)混合物在50psi的氫下、在70℃下進(jìn)行攪拌，直到lc-ms顯示起始材料幾乎被耗盡。將該懸浮液通過硅藻土(celite)過濾并且用meoh(20ml×2)洗滌并且將濾液在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物7(410mg，85％收率)。lc-ms:m/z251.3[m+h]+。
2-氯甲基-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(8)
向在冰水浴中的在ch2cl2(50ml)中的化合物7(400mg，1.6mmol)的溶液中滴加socl2(10ml)。然后，將生成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物8(370mg，86％收率)。lc-ms:m/z269.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.50(s,1h),8.02(s,1h),4.57(s,2h),3.95(m,2h),3.48(m,3h),1.88(m,4h)。
2-乙?；?7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
方案7
3-(2-芐氧基-丙酰氨基)-3h-咪唑-4-甲酸甲酯(9)
向在冰水浴中的dmf(1ml)和thf(50ml)的混合物中的化合物2(4.2g，29.7mmol)、2-芐氧基-丙酸(5.5g，29.7mmol)和diea(10ml)的溶液中添加hatu(13.5g，35.7mmol)。然后，將生成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。添加水(100ml)。將該混合物用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。將合并的有機(jī)相濃縮，以給出一種粗殘余物，將其通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝1:1至1:3洗脫)，以給出呈棕色油狀物的化合物9(8.2g，91％收率)。lc-ms:m/z304[m+h]+。
3-(2-芐氧基-丙酰氨基)-3h-咪唑-4-甲酸酰胺(10)
將化合物9(8.2g，27mmol)和氫氧化銨(100ml)混合并且加熱至60℃持續(xù)兩小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物10(7.8g，100％收率)。lc-ms:m/z289[m+h]+。
2-(1-芐氧基-乙基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(11)
向在etoh(10ml)中的化合物10(1.5g，5.2mmol)的溶液中添加在h2o(4ml)中的koh(870mg，15.6mmol)的溶液。然后，將生成的混合物在100℃下、在微波加熱下加熱一小時(shí)。除去溶劑后，將該混合物傾倒進(jìn)冰水中并且用1mhcl水溶液將ph調(diào)節(jié)至7。將該懸浮液過濾并且將固體干燥，以給出呈白色固體的化合物11(1.06g，75％收率)。lc-ms:m/z271[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.70(br.s,1h),8.10(s,1h),7.92(s,1h),7.39～7.32(m,5h),4.60(m,2h),4.46(q,j＝6.4hz,1h),1.57(d,j＝6.4hz,3h)。
2-(1-芐氧基-乙基)-7-碘-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(12)
在-78℃下，經(jīng)30分鐘，向在thf(100ml)中的化合物11(1.2g，4.4mmol)的溶液中滴加n-buli(2.5m，3.5ml)并且將生成的反應(yīng)混合物在低于-70℃下再攪拌一小時(shí)。然后，滴加在thf(20ml)中的碘(2.2g，8.8mmol)溶液并且允許深棕色混合物經(jīng)一小時(shí)緩慢地加溫至室溫。將該反應(yīng)用飽和na2so3水溶液(60ml)淬滅，并且然后將該混合物用etoac(200ml×2)萃取。將有機(jī)層合并并用na2so4干燥，過濾并在真空中濃縮，以給出粗產(chǎn)物，將其通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至2:1洗脫)，以給出呈黃色固體的化合物12(450mg，25％收率)。lc-ms:m/z397[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.82(br.s,1h),7.94(s,1h),7.36～7.32(m,5h),4.65～4.55(m,3h),1.60(d,j＝6.4hz,3h)。
2-(1-芐氧基-乙基)-7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(13)
向在二噁烷(2ml)中的化合物12(300mg，0.75mmol)的溶液中滴加在h2o(0.5ml)中的cs2co3(492mg，1.51mmol)的溶液，隨后添加4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-3,6-二氫-2h-吡喃(318mg，1.5mmol)和pd(pph3)4(86mg，0.075mmol)。通過用n2吹掃15min將該反應(yīng)混合物脫氣。然后，將該反應(yīng)在微波加熱下加熱至125℃持續(xù)40min。除去溶劑后，將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用pe/etoac＝10:1至1:5洗脫)，以給出呈白色固體的化合物13(200mg，75％收率)。lc-ms:m/z353[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.82(br.s,1h),7.91(s,1h),7.37～7.32(m,5h),7.19(br.s,1h),4.61(m,2h),4.49(q,j＝6.8hz,1h),4.40(m,2h),3.95(t,j＝5.2hz,2h),2.78(m,2h),1.58(d,j＝6.4hz,3h)。
2-(1-羥基-乙基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(14)
向在meoh(30ml)中的化合物13(900mg，2.55mmol)的溶液中添加pd(oh)2/c(120mg)。將該混合物在75℃下、在h2(50psi)下攪拌過夜。將該懸浮液通過硅藻土(celite)過濾，用meoh(20ml×2)洗滌。將合并的有機(jī)相在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物14(540mg，80％收率)。lc-ms:m/z265[m+h]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.07(br.s,1h),7.85(s,1h),4.84(q,j＝6.4hz,1h),4.11(m,2h),3.59(m,2h),3.44～3.39(m,1h),2.14～2.06(m,3h),1.92～1.88(m,2h),1.64(d,j＝6.4hz,3h)。
2-乙?；?7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(15)
向在ch2cl2(50ml)中的化合物14(400mg，1.6mmol)的溶液中添加mno2(520mg，6mmol)。將該混合物在50℃下加熱過夜。將該反應(yīng)混合物過濾并用乙酸乙酯洗滌。將濾液在真空中濃縮，以給出呈白色固體的化合物15(370mg，86％收率)。lc-ms:m/z263[m+h]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.99(br.s,1h),7.93(s,1h),4.16～4.12(m,2h),3.67～3.59(m,2h),3.54～3.48(m,1h),2.72(s,3h),2.19～2.11(m,2h),2.00～1.96(m,2h)。
目標(biāo)化合物的制備：
實(shí)例4
2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
向在ch3cn(40ml)中的化合物15(40mg，0.15mmol)和化合物a1(50mg，0.30mmol)的溶液中添加diea(0.5ml，3.0mmol)。將生成的溶液加熱至70℃持續(xù)2h。通過用tlc進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)完成。將該反應(yīng)在真空中濃縮。將該殘余物通過硅膠柱層析純化(用etoac/meoh100:1至30:1洗脫)，以給出呈白色固體的所希望的產(chǎn)物(25mg，42％收率)。lc-ms:m/z400.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.44(br.s,1h),7.65(s,1h),6.93(m,2h),6.73(m,2h),3.98～3.95(m,2h),3.90～3.86(m,2h),3.59(s,2h),3.54～3.46(m,3h),3.32(m,2h),1.95～1.81(m,5h)。
以類似方式制備以下化合物：
2-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
31％收率。lc-ms:m/z396.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.23～7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.90～6.88(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.88～3.86(m,2h),3.84(s,3h),3.81～3.72(m,1h),3.62(s,2h),3.59～3.56(m,2h),3.45～3.41(m,1h),3.38～3.35(m,2h),2.11～2.04(m,2h),1.89～1.82(m,2h)。
7-(4-氟-苯基)-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
20％收率。lc-ms:m/z406.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.38～8.34(m,2h),7.91(s,1h),7.32～7.29(m,4h),6.92～6.90(d,j＝8.8hz,2h),3.97～3.94(m,2h),3.82(s,3h),3.80～3.77(m,1h),3.75(s,2h),3.51～3.47(m,2h)。
7-(4-氟-苯基)-2-[3-(4-氟-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
14％收率。lc-ms:m/z394.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ8.19～8.16(m,2h),7.94(s,1h),7.46～7.42(m,2h),7.33～7.29(m,2h),7.17～7.13(m,2h),4.73～4.65(m,2h),4.61(s,2h),4.50～4.45(m,2h),4.36～4.29(m,1h)。
2-[3-(4-氟-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
18mg，20％收率。lc-ms:m/z384.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.62(s,1h),7.30～7.26(m,2h),6.97～6.93(m,2h),3.96～3.93(m,2h),3.83～3.79(m,2h),3.71～3.67(m,1h),3.55(s,2h),3.53～3.45(m,2h),3.38(m,1h),3.33～3.30(m,2h),1.93～1.87(m,2h),1.82～1.78(m,2h)。
2-[3-(2,6-二氟-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
36％收率。lc-ms:m/z418.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.20(br.s,1h),7.70(s,1h),7.23～7.19(m,3h),5.08(m,1h),4.70(m,2h),4.56(s,2h),4.52～4.48(m,2h),3.97(d,j＝10.7hz,2h),3.52～3.40(m,3h),1.85(m,4h)。
7-(四氫-吡喃-4-基)-2-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
35％收率。lc-ms:m/z466.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.16～7.14(d,j＝8.8hz,2h),6.77～6.74(d,j＝8.8hz,2h),4.84～4.81(m,1h),4.11～4.07(m,2h),3.97～3.93(m,2h),3.67(s,2h),3.61～3.55(m,2h),3.44～3.38(m,3h),2.11～2.04(m,2h),1.91-1.87(m,2h)。
2-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
26％收率。lc-ms:m/z409.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.19～7.17(d,j＝8.8hz,2h),6.74～6.72(d,j＝8.8hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.86～3.82(m,2h),3.72～3.68(m,1h),3.62～3.56(m,4h),3.42-3.37(m,1h),3.35-3.33(m,2h),2.94(s,6h),2.11-2.05(m,2h),1.92-1.89(m,2h)。
2-(3-苯氧基-氮雜環(huán)丁-1-基甲基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
32％收率。lc-ms:m/z382.1[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.73(br.s,1h),7.67(s,1h),7.27(m,2h),6.95(m,1h),6.82(m,2h),4.83(m,1h),3.93～3.84(m,4h),3.54(s,2h),3.47(m,2h),3.32(m,1h),3.24(m,2h),1.85(m,4h)。
2-(3-嘧啶-2-基-氮雜環(huán)丁-1-基甲基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
12％收率。lc-ms:m/z＝368.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d6):δ8.76～8.75(m,2h),7.65～7.63(m,1h),7.37～7.35(m,1h),3.98-3.80(m,5h),3.58～3.38(m,7h),1.87-1.81(m,4h)。
2-[3-(4-甲基-芐氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
9％收率。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cd3od-d4):δ7.93(s,1h),7.29(d,j＝8.1hz,2h),7.20(d,j＝8.1hz,2h),4.57～4.60(m,7h),4.23～4.26(m,2h),4.05～4.10(m,2h),3.58～3.66(m,3h),2.34(s,3h),1.92～2.00(m,4h)。
2-(3-芐基-氮雜環(huán)丁-1-基甲基)-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
23％收率。lc-ms:m/z＝380.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(s,1h),7.31～7.27(m,2h),7.23～7.21(m,1h),7.14～7.12(m,2h),4.10～4.07(m,2h),3.61～3.50(m,6h),3.43～3.37(m,1h),3.12～3.09(m,2h),2.91～2.89(m,2h),2.84～2.83(m,1h),2.11～2.083(m,2h),1.91～1.87(m,2h)。
2-[3-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
15％收率。lc-ms:m/z＝426.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.84(s,1h),7.04(d,j＝12.0hz,2h),6.92(d,j＝12.0hz,2h),4.62(m,4h),4.46(m,2h),4.13～4.15(m,2h),4.02～4.07(m,2h),3.78(s,3h),3.54～3.60(m,3h),3.37(m,1h),1.89～2.06(m,4h)。
2-[3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基甲基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
23％收率。lc-ms:m/z＝435.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.55(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.86～3.84(m,2h),3.71～3.67(m,1h),3.62～3.56(m,4h),3.45～3.39(m,1h),3.36～3.33(m,2h),3.29～3.26(m,4h),2.17～2.10(m,2h),2.08～1.99(m,4h),1.92～1.89(m,2h)。
實(shí)例5
2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
向在thf(50ml)中的化合物15(57mg，0.21mmol)和化合物a2(43mg，0.21mmol)的溶液中添加ti(oi-pr)3(1ml)。然后，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后添加nabh(oac)3(200mg，0.95mmol)并且將該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾倒進(jìn)10ml的水中并且用nahco3飽和水溶液將該溶液的ph調(diào)節(jié)至7。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。將合并的有機(jī)層用na2so4干燥，并濾掉固體。將濾液在真空中濃縮，以給出粗殘余物，使其經(jīng)受prep-hplc，以給出呈白色固體的所希望的化合物(7mg，7.8％收率)。lc-ms:m/z410.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.63(s,1h),7.18(dd,j＝2.0,7.2hz,2h),6.80(dd,j＝2.0,7.2hz,2h),3.98～3.95(m,2h),3.83～3.73(m,2h),3.68(s,3h),3.67～3.63(m,1h),3.56～3.47(m,1h),3.32～3.22(m,2h),1.96～1.80(m,4h),1.31(d,j＝6.4hz,3h)。
使2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮的外消旋混合物進(jìn)行制備型手性hplc(柱＝chiralpakia；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝12ml/min；uv:230nm；30mg/injin)并且給出兩種對(duì)映異構(gòu)體：
2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakia；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝9.98。lc-ms(esi)m/z＝410.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.88(dd,j＝1.6hz,j＝6.4hz,2h),4.12～4.08(m,2h),3.81(s,3h),3.77～3.68(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.46～3.40(m,2h),3.31～3.28(m,1h),3.23～3.20(m,1h),2.11～2.07(m,2h),1.93～1.89(m,2h),1.33(d,j＝6.4hz,3h)。
2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
40％收率。手性分析型hplc(柱＝chiralpakia；流動(dòng)相＝正己烷/etoh70/30；流速＝1.0ml/min)：tr＝14.7。lc-ms(esi)m/z＝410.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),4.12-4.08(m,2h),3.80(s,3h),3.77-3.74(m,1h),3.72-3.68(m,2h),3.62-3.57(m,2h),3.46-3.40(m,2h),3.31-3.28(m,1h),3.23-3.20(m,1h),2.11-2.07(m,2h),1.93-1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。
以類似方式制備以下化合物：
2-{1-[3-(4-氟-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
15％收率。lc-ms:m/z398.2[m+h]+。1hnmr(400mhz,meod-d4):δ7.85(s,1h),7.26～7.23(m,2h),7.05～7.01(m,2h),4.12～4.09(m,2h),3.80～3.72(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.47～3.40(m,2h),3.33～3.29(m,1h),3.25～3.22(m,1h),2.12～2.06(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.31(d,j＝7.2hz,3h)。
2-{1-[3-(4-氟-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
10％收率。lc-ms:(esi)m/z＝414.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(s,1h),6.99～6.94(m,2h),6.71～6.69(m,2h),4.77～4.74(m,1h),4.10～4.08(m,2h),3.86～3.77(m,2h),3.61～3.56(m,2h),3.49～3.46(m,1h),3.42～3.33(m,2h),3.25～3.21(m,1h),2.11～2.04(m,2h),1.92～1.88(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,3h)。
7-(四氫-吡喃-4-基)-2-[1-(3-對(duì)-甲苯氧基-氮雜環(huán)丁-1-基)-乙基]-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
35％收率。lc-ms:m/z＝410[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.4hz,2h),4.80～4.76(m,1h),4.12～4.07(m,2h),3.87～3.77(m,2h),3.63～3.55(m,2h),3.49～3.32(m,3h),3.24～3.20(m,1h),2.28(s,3h),2.11～2.06(m,2h),1.93～1.88(m,2h),1.33(d,j＝6.9hz,3h)。
2-[1-(3-苯基-氮雜環(huán)丁-1-基)-乙基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
62％收率。lc-ms:m/z＝380.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.37～7.33(m,2h),7.29～7.24(m,3h),4.11～4.09(m,2h),3.80～3.73(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.47～3.40(m,2h),3.37～3.34(m,1h),3.30～3.25(m,1h),2.16～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.8hz,3h)。
2-{1-[3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
25％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.04～6.90(m,3h),4.11～4.09(m,2h),3.89(s,3h),3.76～3.57(m,5h),3.46～3.40(m,2h),3.29～3.26(m,1h),3.22～3.19(m,1h),2.11～2.04(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.8hz,3h)。
2-{1-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
36％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.16(dd,j＝8.8hz,j＝8.8hz,1h),6.68(dd,j＝2.4hz,j＝6.8hz,1h),6.59(dd,j＝2.4hz,j＝12.0hz,1h),4.11～4.08(m,2h),3.88～3.81(m,2h),3.79(s,3h),3.75～3.72(m,1h),3.62～3.57(m,2h),3.46～3.39(m,2h),3.36～3.33(m,1h),3.27～3.23(m,1h),2.14～2.04(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.4hz,3h)。
2-{1-[3-(4-乙氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
18％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.19(d,j＝8.8hz,2h),6.87(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.09(m,2h),4.05～4.00(m,2h),3.78～3.66(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.46～3.40(m,2h),3.32～3.29(m,1h),3.24～3.20(m,1h),2.11～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.41(t,j＝6.8hz,3h),1.32(d,j＝6.4hz,3h)。
2-{1-[3-(4-羥基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
10％收率。lc-ms(esi):m/z＝396.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.91(s,1h),7.27(d,j＝11.2hz,2h),6.84(d,j＝11.2hz,2h),4.72～4.65(m,3h),4.44～4.41(m,2h),4.22～4.19(m,1h),4.11～4.06(m,2h),3.69～3.60(m,3h),2.05～1.92(m,4h),1.70(d,j＝8.8hz,3h)。
2-{1-[3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-4a,7-二氫-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
28％收率。lc-ms:m/z＝449.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.15(d,j＝8.4hz,2h),6.54(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.74～3.57(m,5h),3.46～3.40(m,2h),3.27～3.25(m,5h),3.20～3.17(m,1h),2.11～2.08(m,2h),2.05～2.00(m,4h),1.93～1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。
2-{1-[3-(4-二甲基氨基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
23％收率。lc-ms:m/z＝423.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.83(s,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.74～3.69(m,1h),3.68～3.57(m,4h),3.45～3.40(m,2h),3.30～3.27(m,1h),3.21～3.17(m,1h),2.94(s,6h),2.11～2.08(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.32(d,j＝6.8hz,3h)。
7-(四氫-吡喃-4-基)-2-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
36％收率。lc-ms:m/z＝464.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.92(br.s,1h),7.84(s,1h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.81～3.72(m,3h),3.62～3.57(m,2h),3.47～3.40(m,2h),3.34～3.31(m,1h),3.29～3.26(m,1h),2.14～2.04(m,2h),1.93～1.89(m,2h),1.29(d,j＝8.8hz,3h)。
2-{1-[3-(4-甲氧基-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
18％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cd3od-d4):δ7.59(s,1h),6.98(d,j＝8.4hz,2h),6.72(d,j＝8.4hz,2h),3.97～3.94(m,2h),3.65(s,3h),3.54～3.43(m,6h),3.10～3.07(m,2h),2.72(m,3h),1.94～1.88(m,2h),1.85～1.77(m,2h),1.25(d,j＝6.8hz,3h)。
2-{1-[3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
26％收率。lc-ms:m/z＝444.1[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.29(s,1h),7.13(d,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),4.12-4.09(m,2h),3.94(s,3h),3.76～3.57(m,5h),3.45～3.43(m,2h),3.28(t,j＝6.4hz,1h),3.21(t,j＝6.4hz,1h),2.17～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.4hz,3h)。
2-{1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
18％收率。lc-ms:m/z＝440.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),6.85(m,2h),6.74(s,1h),4.12～4.09(m,2h),3.90(s,3h),3.88(s,3h),3.80～3.68(m,3h),3.63～3.57(m,2h),3.49～3.41(m,2h),3.32(t,j＝6.4hz,1h),3.23(t,j＝6.0hz,1h),2.13～2.06(m,2h),1.93-1.90(m,2h),1.34(d,j＝6.4hz,3h)。
2-{1-[3-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
15％收率。lc-ms:m/z＝428.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),7.06(dd,j＝8.4hz,j＝10.5hz,1h),6.85～6.81(m,2h),4.14～4.09(m,2h),3.92(s,3h),3.81～3.71(m,3h),3.65～3.57(m,2h),3.47～3.42(m,2h),3.35～3.33(m,1h),3.24(m,1h),2.14～2.10(m,2h),1.95～1.90(m,2h),1.35(d,j＝6.6hz,3h)。
2-{1-[3-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
15％收率。lc-ms:m/z＝446.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),6.86～6.83(m,2h),4.13～4.09(m,2h),3.99(s,3h),3.77～3.71(m,2h),3.67～3.57(m,3h),3.48～3.41(m,2h),3.29～3.20(m,2h),2.13～2.08(m,2h),1.95～1.90(m,2h),1.34(d,j＝8.8hz,3h)。
2-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
5％收率。lc-ms:m/z＝410.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.13(s,1h),6.86(d,j＝7.6hz,1h),6.82～6.89(m,2h),4.11～4.09(m,2h),3.82(s,3h),3.79～3.70(m,2h),3.63～3.57(m,2h),3.46～3.40(m,2h),3.36～3.34(m,1h),3.33～3.26(m,1h),2.23(s,1h),2.12～2.05(m,2h),1.93～1.90(m,2h),1.33(d,j＝6.4hz,3h)。
2-{1-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
21％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),7.09～7.06(m,2h),6.80(d,j＝7.8hz,1h),4.14～4.09(m,2h),3.84(s,3h),3.78～3.67(m,3h),3.66～3.57(m,2h),3.49～3.42(m,2h),3.34～3.29(m,1h),3.24～3.22(m,1h),2.24(s,3h),2.14～2.08(m,2h),1.96～1.91(m,2h),1.34(d,j＝6.6hz,3h)。
2-[1-(3-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-氮雜環(huán)丁-1-基)-乙基]-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
10％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]+。1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),6.81～6.70(m,3h),5.97(s,2h),4.14～4.10(m,2h),3.77～3.70(m,3h),3.68～3.58(m,2h),3.49～3.41(m,2h),3.29(t,j＝6.6hz,1h),3.22(t,j＝6.0hz,1h),2.13～2.09(m,2h),1.95～1.91(m,2h),1.34(d,j＝6.6hz,3h)。
2-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-7-(四氫-吡喃-4-基)-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮
6％收率。lc-ms:m/z＝424.2[m+1]+。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.17～7.15(d,j＝7.6hz,2h),6.87～6.84(dd,j＝2.4,8.4hz,2h),4.11～4.08(m,2h),3.79(s,3h),3.62～3.42(m,3h),3.33～3.39(m,2h),3.11～3.04(m,1h),2.90～2.78(m,2h),2.62～2.57(m,1h),2.35～2.31(m,1h),2.11～2.04(m,2h),1.93～1.90(m,3h),1.25(d,j＝6.6hz,3h)。
體外測試
pde9抑制測定
例如，pde9測定可如下進(jìn)行：在含有固定量相關(guān)pde酶(足以轉(zhuǎn)化20％-25％環(huán)狀核苷酸底物)、緩沖液(50mmhepes7.6；10mmmgcl2；0.02％吐溫20)、0.1mg/mlbsa、225pci3h標(biāo)記的環(huán)狀核苷酸底物、氚標(biāo)記的camp(至最終濃度為5nm)以及變化量的抑制劑的60μl樣品中進(jìn)行該測定。通過添加環(huán)狀核苷酸底物來起始反應(yīng)，并且在經(jīng)由與15μl8mg/ml硅酸釔spa珠粒(amersham公司)混合來終止之前，允許反應(yīng)在室溫下進(jìn)行一小時(shí)(hr)。在wallac1450microbeta計(jì)數(shù)器中對(duì)板進(jìn)行計(jì)數(shù)之前，允許珠粒在黑暗中沉降一小時(shí)(hr)。所測量的信號(hào)可以被轉(zhuǎn)化為相對(duì)于未被抑制的對(duì)照(100％)的活性并且可以使用excel的xlfit擴(kuò)展來計(jì)算ic50值。
在本發(fā)明的上下文中，在包含足夠轉(zhuǎn)化20％-25％的10nm3h-camp的pde9和變化量的抑制劑的60ul測定緩沖液(50mmhepesph7.6；10mmmgcl2；0.02％吐溫20)中進(jìn)行該測定。在孵育1小時(shí)后，通過添加15ul8mg/ml的硅酸釔spa珠粒(amersham)來終止反應(yīng)。在wallac1450microbeta計(jì)數(shù)器中對(duì)板計(jì)數(shù)之前允許珠粒在黑暗中沉降1小時(shí)。使用xlfit(idbs)通過非線性回歸計(jì)算ic50值。
實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示本發(fā)明的測試化合物以低于250nm的ic50值抑制pde9酶。