本發(fā)明涉及二醇化合物的制備，具體涉及一種4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的合成。
背景技術(shù)：
：最先使用的抗抑郁的藥物是抗結(jié)核劑異煙肼，由于其肝臟毒性較大最終退出了市場。取而代之的是三環(huán)類抗抑郁劑(TCAs)，也因為其具有抗副交感神經(jīng)作用及引起低血壓、認(rèn)知障礙等嚴(yán)重的副作用，目前臨床上已經(jīng)普遍不使用。目前被廣泛應(yīng)用于臨床的抗抑郁藥是5-羥色胺(5-HT)再吸收抑制劑(SSRIs)類，分別為喜普妙(西酞普蘭)、百優(yōu)解(氟西汀)、賽樂特(帕羅西汀)、左洛復(fù)(舍曲林)等。喜普妙尤其是其手性異構(gòu)體，比同類藥具有更高藥效和更小毒副作用，而合成手性異構(gòu)體也需要從二醇化合物的拆分開始，高收率二醇化合物的制備就具有重要的意義，因而其合成也具有較好的應(yīng)用前景和社會經(jīng)濟(jì)效益。二醇化合物是抗抑郁藥物喜普妙的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如下式(Ⅰ)，二醇化合物環(huán)合后形成氫溴酸鹽即為抗抑郁藥喜普妙的有效成分。隨著5-氰基異苯并呋喃酮的工業(yè)化，通過雙格氏反應(yīng)得到二醇化合物，再環(huán)合成鹽就成為合成喜普妙最簡單方便的路線了，目前存在的問題是雙格氏化反應(yīng)合成二醇化合物收率較低。美國專利4650884及非專利文獻(xiàn)Zhang，P.etal.J.Med.Chem.2010，53，6112；金俊華等，草酸依地普侖的合成，廣州化工，2011,39,67都報道了以四氫呋喃為5-氰基異苯并呋喃酮的反應(yīng)溶劑合成二醇化合物，但產(chǎn)率均低于60％。王煒等，西酞普蘭的工藝改進(jìn)，浙江化工，2016,47，7報道了以10倍量甲苯為5-氰基異苯并呋喃酮的反應(yīng)溶劑，二醇化合物產(chǎn)率66％。楊鳳智等，一種西酞普蘭中間體的制備方法，CN105294496A公開了以昂貴的2-甲基四氫呋喃為5-氰基異苯并呋喃酮的反應(yīng)溶劑，二醇化合物的收率可以提高到76％。宋玲等，抗抑郁藥西酞普蘭中間體二醇的制備方法，CN102675152A；宋玲等，J.Org.Chem.2012,77,4645，報道了在微量試驗中(157mg，1mmol規(guī)模)，使用四氫呋喃為5-氰基異苯并呋喃酮的反應(yīng)溶劑，但在反應(yīng)體系中加入無水季銨鹽和二乙二醇二甲醚兩種物質(zhì)作為助催化劑，反應(yīng)后處理通過柱層析提純，收率高達(dá)90％。我們對該方法進(jìn)行了放大研究，當(dāng)5-氰基異苯并呋喃酮用量達(dá)放大到文獻(xiàn)100倍15.9克(100mmol)的規(guī)模時，獲得二醇化合物的收率可以達(dá)到76.6％，但產(chǎn)品的純度只有84％，故該方法具有明顯的缺點，助催化劑無水季銨鹽和二乙二醇二甲醚加入量過多，無水季銨鹽價格高，且易潮解，格氏反應(yīng)需要無水條件；微量試驗通過柱層析分離，產(chǎn)率高，純度好，在放大實驗時收率降低，不通過柱層析分離時且純度較差，只能通過柱層析提純才能將反應(yīng)中的雜質(zhì)去除，且無法有效控制及檢測助劑在產(chǎn)品中的殘留，故該方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。通過分析雙格氏反應(yīng)得到二醇化合物的反應(yīng)過程，如下所示：在第一次格氏試劑對氟苯基溴化鎂與5-氰基異苯并呋喃酮反應(yīng)時，既存在反應(yīng)不徹底，又存在過量反應(yīng)的問題。由于反應(yīng)生成的中間體是酮類化合物，酮類化合物與格氏試劑的反應(yīng)活性比酯類化合物要高，這就會造成一部分原料未反應(yīng)的同時，而反應(yīng)形成的中間體又和對氟苯基溴化鎂再次反應(yīng)生成副產(chǎn)物三苯甲醇衍生物，從而又造成對氟苯基溴化鎂試劑的不足而引起的原料剩余。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的合成，有效抑制副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率及純度。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所提供的技術(shù)方案為：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的合成，包括如下步驟：1)將5-氰基異苯并呋喃酮分散于優(yōu)化格氏反應(yīng)的溶劑后，加入對氟苯基溴化鎂溶液進(jìn)行第一次格式反應(yīng)；所述溶劑為氯代烴類、乙二醇二醚類、1,3-丙二醇二醚類，1,4-丁二醇二醚類或1,4-二氧六環(huán)；2)繼續(xù)加入1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂溶液進(jìn)行第二次格式反應(yīng)，得到反應(yīng)混合液；3)反應(yīng)混合液經(jīng)過后處理，得到4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈。上述合成方法中的反應(yīng)過程如下：通過選用與第一次格式反應(yīng)所得的中間體(酮類化合物)有弱分子間作用力的溶劑，這種弱分子間作用力改變了羰基周圍的電子效應(yīng)、空間位阻作用和格氏試劑的選擇性，能夠鈍化第一次格式反應(yīng)的中間體(酮類化合物)，使其與對氟苯基溴化鎂的反應(yīng)變慢，大幅度提高二醇化合物(4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈)的收率，從而較好的解決了上述存在的技術(shù)問題。所述步驟1)中第一次格式反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-10～30℃。作為優(yōu)選，所述第一次格式反應(yīng)的反應(yīng)時間為20～120min。所述步驟1)中5-氰基異苯并呋喃酮與對氟苯基溴化鎂的摩爾比為1:1～2.5。所述步驟1)中5-氰基異苯并呋喃酮與溶劑的重量體積比為1g:1～20mL。所述步驟1)中氯代烴類選自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1,2,2-四氯乙烷；所述乙二醇二醚類選自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙基醚或二乙二醇二甲基醚；所述1,3-丙二醇二醚類選自1,3-丙二醇二甲醚或1,3-丙二醇二乙醚；所述1,4-丁二醇二醚選自1,4-丁二醇二甲醚或1,4-丁二醇二乙醚。優(yōu)選的，所述溶劑為二氯甲烷、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六環(huán)。所述步驟1)中對氟苯基溴化鎂溶液制備：反應(yīng)器中加入鎂和引發(fā)劑碘，加入部分對氟溴苯溶液加熱引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)加入剩余對氟溴苯溶液，升溫60～80℃回流反應(yīng)，得到對氟苯基溴化鎂溶液。優(yōu)選的，所述對氟溴苯溶液中的溶劑為甲苯、四氫呋喃或乙二醇二甲醚。所述步驟2)中1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂溶液制備：反應(yīng)器中加入鎂和引發(fā)劑碘，加入部分N,N-二甲胺基氯丙烷溶液加熱引發(fā)反應(yīng)，繼續(xù)加入剩余N,N-二甲胺基氯丙烷溶液，升溫60～80℃回流反應(yīng)，得到1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂溶液。優(yōu)選的，所述N,N-二甲胺基氯丙烷溶液中的溶劑為甲苯、四氫呋喃或乙二醇二甲醚。所述步驟2)中5-氰基異苯并呋喃酮與1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂的摩爾比為1:1～2。所述步驟2)中第二次格式反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5～40℃。作為優(yōu)選，所述第二次格式反應(yīng)的反應(yīng)時間為20～120min。所述步驟2)中后處理是指：步驟1、將反應(yīng)混合液倒入冰水中分液，水相使用有機(jī)溶劑萃取，合并有機(jī)相，減壓除去有機(jī)溶劑，得到剩余物；步驟2、剩余物溶于甲苯，用酸水提取，合并的酸水相堿化，得到堿性溶液；步驟3、堿性溶液以甲苯提取并減壓除去甲苯，剩余物用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物。作為優(yōu)選，所述步驟1中有機(jī)溶劑為二氯甲烷。同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：(1)本發(fā)明中選用能夠優(yōu)化格氏反應(yīng)的溶劑，改變中間體中羰基的電子效應(yīng)、空間位阻作用和格氏試劑的選擇性，鈍化第一次格式反應(yīng)的中間體(酮類化合物)，使其與對氟苯基溴化鎂的反應(yīng)變慢，大幅度減少副反應(yīng)，降低了雜質(zhì)對產(chǎn)品純度的影響，產(chǎn)品結(jié)晶收率達(dá)到83％以上，產(chǎn)品純度均在99％以上。(2)本發(fā)明中選用的溶劑具有增大5-氰基異苯并呋喃酮的溶解度和價格低廉的特性，從而減少三廢排放和生產(chǎn)成本。(3)本發(fā)明中雙格氏反應(yīng)不需要助催化劑，僅僅通過選用適當(dāng)?shù)牧畠r溶劑，且反應(yīng)操作簡單易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1為實施例7中所制備的中間體的色譜曲線圖；圖2為實施例7中所制備的二醇化合物的色譜曲線圖；圖3為實施例8中所制備的中間體的色譜曲線圖；圖4為實施例8中所制備的二醇化合物的色譜曲線圖；圖5為實施例9中所制備的中間體的色譜曲線圖；圖6為實施例9中所制備的二醇化合物的色譜曲線圖；圖7為對比例1中所制備的中間體的色譜曲線圖；圖8為對比例1中所制備的二醇化合物的色譜曲線圖；圖9為對比例2中所制備的中間體的色譜曲線圖；圖10為對比例2中所制備的二醇化合物的色譜曲線圖。具體實施方式下面結(jié)合具體的實施例和對比例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實施例1：以甲苯為溶劑對氟苯基溴化鎂溶液的制備在100mL三口燒瓶中，加入鎂屑2.9g(120mmol)和一碘粒引發(fā)劑，再加入10mL干燥的甲苯和5g對氟溴苯，加熱引發(fā)反應(yīng)。繼續(xù)滴加對氟溴苯的甲苯溶液(含對氟溴苯18g，干燥的甲苯50mL)，加畢，升溫到75℃加熱回流30分鐘，備用。實施例2：以乙二醇二甲醚為溶劑對氟苯基溴化鎂溶液的制備在100mL三口燒瓶中，加入鎂屑2.9g(120mmol)和一碘粒引發(fā)劑，再加入10mL干燥的乙二醇二甲醚和5g對氟溴苯，加熱引發(fā)反應(yīng)。繼續(xù)滴加對氟溴苯的乙二醇二甲醚溶液(含對氟溴苯18g，干燥的乙二醇二甲醚溶液50mL)，維持反應(yīng)溫70℃度，加畢，升溫到80℃加熱反應(yīng)30分鐘，備用。實施例3：以THF為溶劑對氟苯基溴化鎂溶液的制備在100mL三口燒瓶中，加入鎂屑2.9g(120mmol)和一碘粒引發(fā)劑，再加入10mL干燥的THF和5g對氟溴苯，加熱引發(fā)反應(yīng)。繼續(xù)滴加對氟溴苯的THF溶液(含對氟溴苯18g，干燥的THF50mL)，加畢，升溫到65℃加熱回流30分鐘，備用。實施例4：以甲苯為溶劑1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂溶液的制備在100mL三口燒瓶中，加入鎂屑2.6g(110mmol)和一碘粒引發(fā)劑，再加入10mL干燥的甲苯和5gN,N-二甲胺基氯丙烷，加熱引發(fā)反應(yīng)。繼續(xù)滴加N,N-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液(含N,N-二甲胺基氯丙烷7g，干燥的甲苯50mL)，加畢，升溫到75℃加熱回流60分鐘，備用。實施例5：以乙二醇二甲醚為溶劑1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂溶液的制備在100mL三口燒瓶中，加入鎂屑2.6g(110mmol)和一碘粒引發(fā)劑，再加入10mL干燥的乙二醇二甲醚和5gN,N-二甲胺基氯丙烷，加熱引發(fā)反應(yīng)。繼續(xù)滴加N,N-二甲胺基氯丙烷的乙二醇二甲醚溶液(含N,N-二甲胺基氯丙烷7g，干燥的乙二醇二甲醚溶液50mL)，維持反應(yīng)溫70℃度，加畢，升溫到80℃加熱反應(yīng)60分鐘，備用。實施例6：以THF為溶劑1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂溶液的制備在100mL三口燒瓶中，加入鎂屑2.6g(110mmol)和一碘粒引發(fā)劑，再加入10mL干燥的THF和5gN,N-二甲胺基氯丙烷，加熱引發(fā)反應(yīng)。繼續(xù)滴加N,N-二甲胺基氯丙烷的THF溶液(含N,N-二甲胺基氯丙烷7g，干燥的THF50mL)，加畢，升溫到65℃加熱回流60分鐘，備用。實施例7：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備在250mL圓底燒瓶中，加入5-氰基異苯并呋喃酮(16g，100mmol)和二氯甲烷80mL，室溫下攪拌30min，降溫至-5℃，緩慢滴加實施例1合成的對氟苯基溴化鎂(120mmol)，滴加過程反應(yīng)溫度不超過10℃，滴加完畢后，升至室溫繼續(xù)攪拌20分鐘，取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖1和表1。表1實施例7中所制備的中間體的色譜分析結(jié)果再降溫至-5℃，滴加實施例4合成的1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂(110mmol)，滴加過程反應(yīng)溫度不超過20℃，滴加完畢，反應(yīng)液升至室溫繼續(xù)攪拌1小時，得到反應(yīng)混合液。后處理步驟：攪拌下將反應(yīng)混合液倒入150mL冰水中，分液后，水相用CH2Cl2萃取二次(50mL×2)，合并的有機(jī)相減壓回收溶劑，回收的溶劑經(jīng)分餾干燥后變成反應(yīng)溶劑進(jìn)行套用。剩余物溶于甲苯，以20％的稀鹽酸(50mL×2)酸化提取二次，提取的酸水相以氨水堿化到pH＝10，堿化的水相以甲苯提取，減壓去除甲苯，以80mL的乙酸乙酯石油醚(體積比1:1)結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物，取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖2和表2，產(chǎn)率86.4％，液相色譜歸一化純度大于99％，結(jié)果表11。表2實施例7中所制備的二醇化合物的色譜分析結(jié)果峰保留時間峰面積峰高峰面積％峰高％14.72711270052112013699.45799.84526.296229334880.2020.043313.92059902980.0530.027418.05244321790.0390.016520.311124134190.1100.037636.134157493560.1390.032總數(shù)113315681121875100.000100.000實施例8：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備在250mL圓底燒瓶中，加入5-氰基異苯并呋喃酮(16g，100mmol)和乙二醇二甲醚80mL，室溫下攪拌30min，降溫至-5℃，緩慢滴加實施例1合成的對氟苯基溴化鎂(120mmol)，滴加過程反應(yīng)溫度不超過10℃，滴加完畢后，升至室溫繼續(xù)攪拌20分鐘，取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖3和表3。表3實施例8中所制備的中間體的色譜分析結(jié)果峰保留時間峰面積峰高峰面積％峰高％14.5057430961022484.11113.61824.878316516276111.7513.678317.5791701762062094694.13882.704總數(shù)18077233750806100.000100.000再降溫至-5℃，滴加實施例4合成的1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂(110mmol)，滴加過程反應(yīng)溫度不超過20℃，滴加完畢，反應(yīng)液升至室溫繼續(xù)攪拌1小時。后處理步驟：反應(yīng)后處理方法同實施例7，目標(biāo)產(chǎn)物取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖4和表4，產(chǎn)率85.7％，液相色譜歸一化純度大于99％，結(jié)果見表11。表4實施例8中所制備的二醇化合物的色譜分析結(jié)果峰保留時間峰面積峰高峰面積％峰高％14.1612383622580.0850.09024.70727672290250799299.10099.69736.2465507010940.1970.043411.9966141211910.220.047520.3545013617490.1800.070636.1126085613210.2180.053總數(shù)279236012515604100.000100.000實施例9：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備在250mL圓底燒瓶中，加入5-氰基異苯并呋喃酮(16g，100mmol)和1,4-二氧六環(huán)80mL，室溫下攪拌30min，降溫至-5℃，緩慢滴加實施例1合成的對氟苯基溴化鎂(120mmol)，滴加過程反應(yīng)溫度不超過10℃，滴加完畢后，升至室溫繼續(xù)攪拌20分鐘，取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖5和表5。表5實施例9中所制備的中間體的色譜分析結(jié)果再降溫至-5℃，滴加實施例4合成的1-(3-(N,N-二甲基氨基)丙基)氯化鎂(110mmol)，滴加過程反應(yīng)溫度不超過20℃，滴加完畢，反應(yīng)液升至室溫繼續(xù)攪拌1小時。后處理步驟：反應(yīng)后處理方法同實施例7，目標(biāo)產(chǎn)物取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖6和表6，產(chǎn)率83.1％，液相色譜歸一化純度大于99％，結(jié)果見表11。表6實施例9中所制備的二醇化合物的色譜分析結(jié)果峰保留時間峰面積峰高峰面積％峰高％14.26268346660.0440.04424.84115564122151075599.50899.84636.259421916440.2700.043414.18257542560.0370.017519.15344521720.0280.011621.458177965860.1140.039總數(shù)156411481513079100.000100.000實施例10：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備以實施例2和實施例4的格氏試劑與分散于二氯甲烷80mL的5-氰基異苯并呋喃酮反應(yīng)，其他反應(yīng)條件及后處理條件按實施例7執(zhí)行，結(jié)果見表12。實施例11：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備以實施例3和實施例6的格氏試劑與分散于二氯甲烷80mL的5-氰基異苯并呋喃酮反應(yīng)，其他反應(yīng)條件及后處理條件按實施例7執(zhí)行，結(jié)果見表12。實施例12：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備以實施例2和實施例4的格氏試劑與分散于乙二醇二甲醚80mL的5-氰基異苯并呋喃酮反應(yīng)，其他反應(yīng)條件及后處理條件按實施例7執(zhí)行，結(jié)果見表12。實施例13：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備以實施例3和實施例6的格氏試劑與分散于乙二醇二甲醚80mL的5-氰基異苯并呋喃酮反應(yīng)，其他反應(yīng)條件及后處理條件按實施例7操作，結(jié)果見表12。實施例14：4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥甲基苯腈的制備以實施例2和實施例4的格氏試劑與分散于1,4-二氧六環(huán)80mL的5-氰基異苯并呋喃酮反應(yīng)，其他反應(yīng)條件及后處理條件按實施例7操作，結(jié)果見表12。對比例1：文獻(xiàn)J.Org.Chem.2012,77,4645和CN102675152A公開的方法使用實施例3和實施例6的格氏試劑，用THF80mL溶解5-氰基異苯并呋喃酮，同時加入四丁基氯化銨(27.7g,100mmol)和二乙二醇二甲醚(20.1g,150mmol)，其他條件同實施例7。5-氰基異苯并呋喃酮和對氟苯基溴化鎂反應(yīng)結(jié)束后，取樣分析結(jié)果見圖7和表7。表7對比例1中所制備的中間體的色譜分析結(jié)果反應(yīng)后處理方法同實施例7，目標(biāo)產(chǎn)物取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖8和表8，產(chǎn)率76.6％，液相色譜歸一化純度84％，結(jié)果見表11。表8對比例1中所制備的目標(biāo)產(chǎn)物的色譜分析結(jié)果峰保留時間峰面積峰高峰面積％峰高％14.72513130849130652184.40599.210228.60324260841040815.5950.790總數(shù)155569331316929100.000100.000對比例2：專利文獻(xiàn)和非專利文獻(xiàn)報道的通用方法使用實施例3和實施例6的格氏試劑，用四氫呋喃80mL溶解5-氰基異苯并呋喃酮，其他條件同實施例7。5-氰基異苯并呋喃酮和對氟苯基溴化鎂反應(yīng)結(jié)束后，取樣分析，結(jié)果見圖9和表9。表9對比例2中所制備的中間體的色譜分析結(jié)果峰保留時間峰面積峰高峰面積％峰高％14.525253231336759227.10957.88724.892204532230732.1903.633314.116689633361867.3835.698417.693591466420817063.31832.782總數(shù)9341142635021100.000100.000反應(yīng)后處理方法同實施例7，目標(biāo)產(chǎn)物取樣進(jìn)行色譜分析，結(jié)果見圖10和表10，產(chǎn)率60.0％，液相色譜歸一化純度大于99％，結(jié)果見表11。表10對比例2中所制備的目標(biāo)產(chǎn)物的色譜分析結(jié)果表11為不同實施例和對比例的數(shù)據(jù)比較表12為實施例10～14的數(shù)據(jù)比較項目底物/克格氏試劑格氏試劑反應(yīng)溶劑/mL收率/％純度/％實施例1016實施例2實施例4二氯甲烷/8085.9>99實施例1116實施例3實施例6二氯甲烷/8085.3>99實施例1216實施例2實施例4乙二醇二甲醚/8086.6>99實施例1316實施例3實施例6乙二醇二甲醚/8084.8>99實施例1416實施例2實施例41,4-二氧六環(huán)/8083.5>99當(dāng)前第1頁1 2 3