本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高純度雷貝拉唑鈉的制備工藝。
背景技術(shù)：
質(zhì)子泵抑制劑用于治療酸相關(guān)性疾病，是近十幾年來臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物，其抑酸作用強(qiáng)，特異性高，持續(xù)時間長久。雷貝拉唑鈉作為第二代質(zhì)子泵抑制劑其臨床作用效果明顯優(yōu)于第一代產(chǎn)品。雷貝拉唑鈉起效更快，抑酸效果更好，能24h持續(xù)抑酸，夜間突破短，藥物代謝對cyp2c19酶的依賴性小，不受基因多態(tài)性的影響
雷貝拉唑鈉化學(xué)名為2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲亞磺酰基}-1h-苯并咪唑鈉。分子式c18h20n3nao3s，分子量：381.43。其結(jié)構(gòu)式為：
在已報道的文獻(xiàn)和專利工藝中，制備雷貝拉唑鈉的工藝均相似，傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝已經(jīng)能夠高效的獲得雷貝拉唑鈉，但是其產(chǎn)品純度基本停留在99.5％。專利cn102584793報道的工藝中純度達(dá)到了99.96％，單個雜質(zhì)小于0.1％，但其主要通過精制雷貝拉唑鈉的粗品所得，在實(shí)際生產(chǎn)中損失了部分雷貝拉唑鈉和增加了一定的能耗，不經(jīng)濟(jì)。因此開發(fā)新的高品質(zhì)的雷貝拉唑鈉合成工藝成為工業(yè)生產(chǎn)面臨的挑戰(zhàn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：基于上述問題，本發(fā)明提供一種高純度雷貝拉唑鈉的制備工藝。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的一個技術(shù)方案是：一種高純度雷貝拉唑鈉的制備工藝，包括以下步驟：將雷貝拉唑縮合物溶解或懸浮于溶劑中，加入助溶劑，在室溫條件下用耐有機(jī)溶劑氧化酶作為氧化劑，氧化反應(yīng)制得純度>99.9％的雷貝拉唑氧化物，雷貝拉唑氧化物與氫氧化鈉成鹽反應(yīng)，制得純度>99.9％的雷貝拉唑鈉，助溶劑為二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜。
進(jìn)一步地，溶劑為水或者水的緩沖液。
進(jìn)一步地，耐有機(jī)溶劑氧化酶為多酚氧化酶、辣根過氧化物酶、固定化多酚氧化酶或固定化辣根過氧化物酶。
進(jìn)一步地，固定化酶的固定化方式采用大孔樹脂固定化載體，或者采用反應(yīng)器固定化。
進(jìn)一步地，氧化酶的質(zhì)量為雷貝拉唑縮合物的1～10％，優(yōu)選1～5％；助溶劑的體積為溶劑的5～20％，優(yōu)選5～10％。
本發(fā)明所述的方法包含硫醚的氧化和成鹽的過程，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的合成方法包含了右旋及左旋高純度雷貝拉唑鈉的合成。
本發(fā)明所述的方法不針對特定的晶型，任何已報道的雷貝拉唑鈉晶型都能采用此方法獲得高純度的雷貝拉唑鈉。
本發(fā)明的有益效果是：通過采用耐有機(jī)溶劑氧化酶作為氧化劑，在助溶劑的存在下，有效的控制雷貝拉唑雜質(zhì)總量在1％以下，優(yōu)選雜質(zhì)總量在0.5％以下，更優(yōu)選雜質(zhì)總量在0.1％以下。與現(xiàn)有的工藝比較，無需進(jìn)一步精制，步驟簡單，工藝大大簡化，減少了溶劑的消耗，并且減少了廢液的排放。
具體實(shí)施方式
現(xiàn)在結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
實(shí)施例1
將40g雷貝拉唑縮合物投入到含有200ml水的燒瓶內(nèi)，攪拌5分鐘，向燒瓶內(nèi)加入20mldmso，攪拌10分鐘。在室溫條件下向反應(yīng)體系內(nèi)加入4g多酚氧化酶，室溫下攪拌12h。反應(yīng)畢用3×100ml二氯甲烷萃取三次，將二氯甲烷蒸干，干燥后得雷貝拉唑氧化物34g，質(zhì)量收率為85％，hplc純度為99.94％。
實(shí)施例2
將40g雷貝拉唑縮合物投入到含有200ml水的燒瓶內(nèi)，攪拌5分鐘，向燒瓶內(nèi)加入10mldmf攪拌10分鐘。在室溫條件下加入3g辣根過氧化物酶，室溫攪拌10h，反應(yīng)畢用3×100ml二氯甲烷萃取三次，將二氯甲烷蒸干，干燥后獲得雷貝拉唑氧化物32g，質(zhì)量收率為80％，hplc純度為99.92％。
實(shí)施例3
將40g雷貝拉唑縮合物投入到含有200ml水的燒瓶內(nèi)，攪拌5分鐘，燒瓶內(nèi)加入10mldmf攪拌10分鐘。在室溫條件下加入8g固定化多酚氧化酶，室溫攪拌10h，過濾，固定化酶套用。用3×100ml二氯甲烷萃取三次，將二氯甲烷蒸干，干燥后獲得雷貝拉唑氧化物33g，質(zhì)量收率為82.5％，hplc純度為99.95％。
實(shí)施例4
將40g雷貝縮合物投入到含有200ml水的燒瓶內(nèi)，攪拌10分鐘，燒瓶內(nèi)加入10mldmf攪拌10分鐘。室溫條件下，向反應(yīng)瓶內(nèi)投入7g固定化辣根過氧化物酶，室溫保溫12h，過濾，固定化酶套用。用3×100ml二氯甲烷萃取三次，將二氯甲烷蒸干，獲得雷貝拉唑氧化物30g，質(zhì)量收率為75％，hplc純度為99.92％。
實(shí)施例5
向三口瓶內(nèi)投入40g乙酸乙酯、15g雷貝拉唑氧化物，然后加入氫氧化鈉2.2g，加完后加熱升溫至30±2℃保溫反應(yīng)2.5h。保溫反應(yīng)畢，加入15g甲苯、0.25g活性碳和5g無水硫酸鈉攪拌1h，抽濾，用適量的乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液待用。
將濾液濃縮至干，向濃縮物內(nèi)加入甲苯100g，于25℃下攪拌1h，過濾得雷貝拉唑鈉13g，質(zhì)量收率為86.7％，hplc純度為99.91％。
以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。