本發(fā)明屬于有機(jī)化合物領(lǐng)域,具體涉及一種多取代氫化茚衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

茚在有機(jī)合成和生活中除用于有機(jī)溶劑和殺蟲劑的中間體外，主要用于生產(chǎn)茚-古馬隆樹脂。其加氫還原產(chǎn)物茚滿也用處廣泛，可用作航空燃料的防震劑、橡膠工業(yè)防震劑，它的衍生物可制二十多種醫(yī)藥，例如抗艾滋病藥ccr5拮抗劑、抗炎劑1-n-取代胺基-2肟基茚滿鹽酸鹽闖等，還可用于有機(jī)合成工業(yè)，作溶劑使用，二氫茚經(jīng)裂化可制苯類產(chǎn)品。

隨著氫化茚衍生物的需求量與日俱增,高效便捷的合成方法逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種多取代氫化茚衍生物的制備方法，簡(jiǎn)便、高效，反應(yīng)時(shí)間短，效率高。

本發(fā)明還提供了一種多取代氫化茚衍生物，具有多環(huán)存在，結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，有廣闊的應(yīng)用前景。

本發(fā)明提供的一種多取代氫化茚衍生物的制備方法，包括以下步驟：

1)以氫化鈉為催化劑，將丙二酸酯與炔丙基溴加入到無水乙腈中冰水浴，反應(yīng)，然后純化分離，得到黃棕色固體產(chǎn)物，即化合物1，結(jié)構(gòu)式r為直鏈烷基、支鏈烷基、飽和烴類、不飽和烴類或芳香烴類基團(tuán)；

2)將化合物1與苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴混合在pd(pph3)2cl2/cui的無水無氧催化體系中，以三乙胺作堿，以無水乙腈為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)，純化分離后，得到淺黃色固體產(chǎn)物，即前體化合物2，結(jié)構(gòu)式r為直鏈烷基、支鏈烷基、飽和烴類、不飽和烴類或芳香烴類基團(tuán)；

3)步驟2)所制備的前體化合物2在甲苯溶劑中與2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷反應(yīng)，自然冷卻至室溫停止反應(yīng)；將產(chǎn)物純化分離，得到白色固體，即氫化茚衍生物。

進(jìn)一步的，步驟1)中氫化鈉、丙二酸酯、炔丙基溴與無水乙腈的摩爾比為4-5：1：2.2-3.2：20-23；所述丙二酸酯選自丙二酸二異丙酯。

步驟1)中冰水浴條件下反應(yīng)溫度在0-5℃；反應(yīng)時(shí)間在5小時(shí)以上；

步驟1)中所述純化分離具體為：產(chǎn)物加水洗滌，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，得到黃棕色固體產(chǎn)物，即化合物1。

步驟2)中所述化合物1與苯乙炔基溴或取代的苯乙炔基溴、pd(pph3)2cl2/cui、三乙胺和無水乙腈的物質(zhì)的量比為1:2.2-3.2：0.03-0.04：4-5：30-45；

步驟2)所述攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間在10小時(shí)以上；所述取代的苯乙炔基溴選自甲基苯乙炔基溴；

步驟2)中所述純化分離具體為：產(chǎn)物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，用體積比為1:60的乙酸乙酯：石油醚柱層析分離，得到淺黃色固體產(chǎn)物，即前體化合物2。

步驟2)中所述pd(pph3)2cl2/cui的無水無氧催化體系中，摩爾比pd(pph3)2cl2:cui＝3:1。

步驟3)中前體化合物2、2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷與甲苯的摩爾比的摩爾比為1：1：28-66；

步驟3)中反應(yīng)在95-100℃的條件下進(jìn)行，時(shí)間12h以上。

步驟3)中所述純化分離具體為：將所得產(chǎn)物用水洗滌，乙酸乙酯萃取，減壓旋干，用體積比1:40的乙酸乙酯：石油醚的柱層析分離，得到白色固體，即氫化茚衍生物。柱層析產(chǎn)率約為76.1％。

本發(fā)明提供的一種多取代氫化茚衍生物采用上述方法制備得到，結(jié)構(gòu)式為:

其中e＝co2r，r為直鏈烷基、支鏈烷基、飽和烴類、不飽和烴類或芳香烴類基團(tuán)；r1為鹵素、直鏈烷基、支鏈烷基、酯基、烷氧基以及其相應(yīng)的衍生物。

優(yōu)選的，多取代氫化茚衍生物結(jié)構(gòu)式為：或

與現(xiàn)有的氫化茚衍生物(例如1-n-取代胺基-2肟基茚滿鹽酸鹽闖、1-甲氧基-2-羥基-茚滿)相比，本發(fā)明提供了一系列新的氫化茚衍生物。相對(duì)于普通氫化茚衍生物，本發(fā)明制備的氫化茚衍生物有多環(huán)的存在，其結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜多樣。氫化茚衍生物在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用廣泛，例如抗艾滋病藥ccr5拮抗劑、抗炎劑1-n-取代胺基-2肟基茚滿鹽酸鹽闖等，本發(fā)明物質(zhì)可能在在醫(yī)藥工業(yè)中也能具有廣泛作用，并且本發(fā)明提供的制備方法簡(jiǎn)便、高效，反應(yīng)時(shí)間短，效率高。

附圖說明

圖1為氫化茚衍生物的結(jié)構(gòu)式；

圖2為實(shí)施例1制備的氫化茚衍生物的結(jié)構(gòu)式；

圖3為實(shí)施例2制備的氫化茚衍生物的結(jié)構(gòu)式；

圖4為實(shí)施例1制備的氫化茚衍生物的核磁共振氫譜；

圖5為實(shí)施例1制備的氫化茚衍生物的核磁共振碳譜；

圖6為實(shí)施例2制備的氫化茚衍生物的核磁共振氫譜；

圖7為實(shí)施例2制備的氫化茚衍生物的核磁共振碳譜；

圖8為實(shí)施例1制備過程反應(yīng)方程式；

圖9為實(shí)施例2制備過程反應(yīng)方程式；

圖10為實(shí)施例1步驟3的反應(yīng)原理示意圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

一種氫化茚衍生物，所述的氫化茚衍生物結(jié)構(gòu)式為：

一種多取代氫化茚衍生物的制備方法，所述的制備方法包括以下步驟：

(1)以830mmol氫化鈉為催化劑，將200mmol丙二酸二異丙酯與440mmol炔丙基溴加入到210ml無水乙腈中冰水浴，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，產(chǎn)物加水洗滌，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，得到棕黃色固體產(chǎn)物，即化合物1；

(2)將80mmol化合物1與200mmol苯乙炔基溴混合在pd(pph3)2cl2/cui的無水無氧催化體系中(2.56mmol/0.85mmol)，摩爾比pd(pph3)2cl2:cui＝3:1，以336mmol三乙胺作堿，以150ml無水乙腈為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，產(chǎn)物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，用體積比為1:60的乙酸乙酯：石油醚柱層析分離，得到淺黃色固體產(chǎn)物，即前體化合物2。

(3)在100℃的條件下，步驟(2)所制備的1mmol前體化合物2在5ml甲苯溶劑與1mmol2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷反應(yīng)18小時(shí)，得化合物3，即氫化茚衍生物的粗產(chǎn)物；將制備的氫化茚衍生物的粗產(chǎn)物用水洗滌，乙酸乙酯萃取，減壓旋干，用體積比乙酸乙酯：石油醚＝1:40柱層析分離，得到白色固體產(chǎn)物，即氫化茚衍生物，柱層析產(chǎn)率約為76.1％。

白色固體產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過；¹hnmr；¹³cnmr來測(cè)定。

白色固體產(chǎn)物:

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.66-7.25(m,11h),5.11-5.06(m,2h)3.80(s,2h),3.62(s,2h),3.56(d,2h),2.18(s,1h),1.31-1.23(q,12h)

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ171.51，144.15，143.63，140.79，137.75，132.23，131.78，129.78，128.64,128.52,128.42,128.25,127.75,123.92,116.94,96.10,87.52,80.90,77.67,77.42,77.16,71.41,69.77,59.97,41.31,39.59,23.27,21.96。

實(shí)施例2

一種氫化茚衍生物，所述的氫化茚衍生物結(jié)構(gòu)式為：

一種多取代氫化茚衍生物的制備方法，所述的制備方法包括以下步驟：

(1)以氫830mmol化鈉為催化劑，將200mmol丙二酸二異丙酯與440mmol炔丙基溴加入到210ml無水乙腈中冰水浴，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，產(chǎn)物加水洗滌，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，得到棕黃色固體產(chǎn)物，即化合物1；

(2)將80mmol化合物1與200mmol對(duì)甲基苯乙炔基溴混合在pd(pph3)2cl2/cui的無水無氧催化體系中(2.56mmol/0.85mmol)，摩爾比pd(pph3)2cl2:cui＝3:1，以336mmol三乙胺作堿，150ml無水乙腈為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，產(chǎn)物用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，減壓旋干，用體積比為1:60的乙酸乙酯：石油醚柱層析分離，得到淺黃色固體產(chǎn)物，即前體化合物2(圖9)。

(3)在100℃的條件下，步驟(2)所制備的1mmol前體化合物4在5ml甲苯溶劑與1mmol2-丙二烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷反應(yīng)18小時(shí)，得化合物3(圖9)，即氫化茚衍生物的粗產(chǎn)物；將制備的氫化茚衍生物的粗產(chǎn)物用水洗滌，乙酸乙酯萃取，減壓旋干，用體積比乙酸乙酯：石油醚＝1:40柱層析分離，得到白色固體產(chǎn)物，即氫化茚衍生物，柱層析產(chǎn)率約為75.7％。

白色固體產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過；¹hnmr；¹³cnmr來測(cè)定。

白色固體產(chǎn)物:

¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.58-7.00(m,9h),5.15-5.01(m,2h),3.78(s,2h),3.61-3.55(d,4h),2.41(d,3h),2.34,(d,3h),2.17(s,1h),1.30-1.23(q,12h)

¹³cnmr(125mhz,cdcl3)δ171.56,144.09,143.81,138.63,137.88,137.42,131.96,131.69,129.61,129.40,128.97,128.37,120.93,116.99,96.24,86.99,80.98,77.68,77.43,77.17,71.36,69.74,59.93,41.33,39.58,23.27,21.97,21.68。