發(fā)明領域本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(pde4)的抑制劑。更特別，本發(fā)明涉及化合物，其是1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制備所述化合物的方法，含有它們的組合物及其治療用途。發(fā)明背景氣道阻塞是許多嚴重呼吸系統(tǒng)疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)。導致氣道阻塞的事件包括氣道壁水腫，增加的粘液產(chǎn)生和炎癥。目前，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病比如哮喘和copd的藥物通過吸入給予。吸入途徑相比全身性途徑的優(yōu)勢之一是在作用位置直接遞送藥物的可能性，這降低全身性副作用，從而引起更快速的臨床應答和更高的治療比率。吸入的皮質(zhì)類固醇是目前對于哮喘特選的維持療法，并且與支氣管擴張藥β2-激動劑一起用于緩解急性癥狀，它們構(gòu)成對于該疾病的當前療法的支柱。目前的copd的治理大致是癥狀性的：通過使用吸入的抗膽堿能藥和吸入的β2-腎上腺素受體激動劑的支氣管擴張療法。然而，皮質(zhì)類固醇并不像它們在哮喘中那樣減少copd中的炎性反應。鑒于治療炎性呼吸系統(tǒng)疾病比如哮喘和copd的抗炎性效果已廣泛研究的又一類治療劑由磷酸二酯酶(pdes)的抑制劑，尤其是磷酸二酯酶4型(此后稱為pde4)的抑制劑所代表。充當pde4抑制劑的各種化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)。然而，數(shù)種第一代pde4抑制劑比如咯利普蘭和吡拉米司特的有用性由于其不希望的副作用而受到限制。所述不希望的副作用包括由于其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的pde4的作用的惡心和嘔吐，以及由于對腸壁細胞中的pde4的作用的胃酸分泌。所述副作用的原因已廣泛研究。已發(fā)現(xiàn)pde4存在代表不同構(gòu)象的兩種不同形式，所述構(gòu)象指定為高親和力咯利普蘭結(jié)合位點或hpde4，特別是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和壁細胞中；和低親和力咯利普蘭結(jié)合位點或lpde4(jacobitz，s等人mol.pharmacol，1996，50，891-899)，存在于免疫和炎性細胞中。雖然兩種形式均顯得展示催化活性，它們對于抑制劑的敏感性并不相同。尤其是，具有對lpde4更高親和力的化合物顯得更不傾向于誘導副作用比如惡心、嘔吐和增加的胃酸分泌。靶向lpde4的努力已經(jīng)獲得第二代pde4抑制劑比如羅氟司特的選擇性的輕度改善。雖然如此，羅氟司特在給藥不足的情況下才實現(xiàn)了可接受的副作用特征。充當pde4抑制劑的其它類別的化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)中。例如，尤其是ep1634606公開酮衍生物比如苯并呋喃或1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯衍生物。尤其是，wo9402465公開下述通式的酮衍生物其中r1是低級烷基而r2可以是烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷硫基或環(huán)烯硫基。celltech藥業(yè)的wo9535281涉及三取代的苯基衍生物。wo2009/018909公開1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文報告的通式用作磷酸二酯酶4(pde4)的抑制劑。wo2009/077068還公開1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文報告的通式用作磷酸二酯酶4(pde4)的抑制劑。wo2010/089107還公開1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，其具有下文報告的通式盡管上述報告迄今已經(jīng)公開了數(shù)種pde4抑制劑，仍然需要更多的pde4抑制劑。特別地，仍然需要更多的具有pde4酶高親和力的pde4抑制劑。還特別有利的是，鑒定其它的pde4抑制劑，其具有pde4酶高親和力并且會顯示作為吸入治療的適當?shù)目砂l(fā)展性特征，例如在降低的副作用方面的特征。副作用的所述降低可以通過例如藥物的低全身性暴露來實現(xiàn)；從而，在某些藥代動力學特征方面的適當特征，特別是代謝清除率，對該目標來說可以是關(guān)鍵。本發(fā)明通過提供本發(fā)明化合物來應對上述需要。發(fā)明概要本發(fā)明涉及化合物充當磷酸二酯酶4(pde4)的抑制劑，制備所述化合物的方法，含有它們的組合物及其治療用途。尤其是，本發(fā)明涉及通式(i)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物其中：r1選自：-h；-(c3-c7)環(huán)烷基羰基；-(c1-c6)烷基，任選由選自下述的一個或多個取代基取代：(c3-c7)環(huán)烷基或(c5-c7)環(huán)烯基；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)環(huán)烷基；-(c5-c7)環(huán)烯基；-(c2-c6)烯基；和-(c2-c6)炔基；r2選自：-h；-(c3-c7)環(huán)烷基羰基；-(c1-c6)烷基，任選由選自下述的一個或多個取代基取代：(c3-c7)環(huán)烷基或(c5-c7)環(huán)烯基；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)環(huán)烷基；-(c5-c7)環(huán)烯基；-(c2-c6)烯基；和-(c2-c6)炔基；或者，在r19不是氫的情況下，r2與r19一起形成如下定義的式(x)基團；或r1和r2與互相連接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)，其稠合至攜帶基團-or1和-or2的苯基部分，其中星號指出與所述苯基環(huán)共享的碳原子：r19是氫，或者，如果不是氫，其與r2一起形成式(x)基團，其中用(1)和(2)標記的鍵分別指出基團(x)與攜帶基團r19和r2的原子的連接點從而r2和r19與互相連接的原子一起形成式(w)的環(huán)，其稠合至攜帶基團-or2和r19的苯基環(huán)，其中星號指出與所述苯基環(huán)共享的碳原子：r3是一個或多個獨立地選自h，cn，no2，cf3和鹵素原子的取代基；z是基團-(ch2)n-，其中n是0或1；a是飽和單環(huán)(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團；k選自：--(ch2)mc(o)r4，其中m可以是0或1；--c(o)(ch2)jr4，其中j可以是1或2；--so2(ch2)pr4，其中p可以是0，1或2；--(ch2)yso2r4，其中y可以是1或2；--(ch2)zr4，其中z可以是1或2；和--c(o)(ch2)2so2r4；r4是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，比如芳基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c7)雜環(huán)烷基或雜芳基，所述環(huán)任選由一個或多個可以相同或不同且獨立地選自下述的基團r5取代：-(c1-c6)烷基，任選由一個或多個獨立選自下述的基團取代：(c3-c7)環(huán)烷基，-oh和基團-nr18c(o)(c1-c4)烷基，其中r18是氫或(c1-c4)烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基；-5,6-元雜芳基，其任選由一個或兩個基團(c1-c4)烷基取代；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基(c1-c4)烷基；-基團-or6，其中r6選自-h：-(c1-c6)鹵代烷基；-基團-so2r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-基團-c(o)r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代或被-nr8r9如下定義的基團取代；和-(c3-c7)環(huán)烷基；-基團-sr20，其中r20選自-h：-(c1-c6)鹵代烷基；-基團-c(o)r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代或被基團-nr8r9取代；和-(c3-c7)環(huán)烷基；-鹵素原子；-cn；-no2；-nr8r9，其中r8和r9是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-(c1-c4)亞烷基-nr13r14，其中r13和r14是不同或相同的并且獨立地選自：h和(c1-c6)烷基，其任選用(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的(c3-c7)雜環(huán)；-(c1-c6)烷基，任選用(c3-c7)環(huán)烷基，(c3-c7)雜環(huán)烷基，基團-oh或(c1-c6)烷氧基取代；-基團-so2r15，其中r15選自：(c1-c4)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；和苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或基團-oh取代；-基團-c(o)r16，其中r16選自：(c1-c6)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或-oh取代；和基團-nh2；-基團-c(o)or17，其中r17選自：(c1-c6)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或-oh取代；和基團-nh2；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的雜環(huán)，其是任選由一個或多個(c1-c6)烷基或氧代基團取代；-如上定義的(c1-c4)亞烷基-nr8r9；-cor10，其中r10是苯基或(c1-c6)烷基；-氧代；--so2r11，其中r11是(c1-c4)烷基，oh或nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；--coor12，其中r12是h，(c1-c4)烷基或(c1-c4)亞烷基-nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；和--conr8r9，其中r8和r9如前文所定義；其中，如果出現(xiàn)在多于一個基團中，基團r6，r7，r8，r9，r10，r11，r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18，r19和r20在每次出現(xiàn)時可以具有相同或不同的含義；其在吡啶環(huán)上的n-氧化物，及其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物。在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明涉及通式(ig)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物其中：r1選自：-h；-(c3-c7)環(huán)烷基羰基；-(c1-c6)烷基，任選由選自下述的一個或多個取代基取代：(c3-c7)環(huán)烷基或(c5-c7)環(huán)烯基；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)環(huán)烷基；-(c5-c7)環(huán)烯基；-(c2-c6)烯基；和-(c2-c6)炔基；r2選自：-h；-(c3-c7)環(huán)烷基羰基；-(c1-c6)烷基，任選由選自下述的一個或多個取代基取代：(c3-c7)環(huán)烷基或(c5-c7)環(huán)烯基；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)環(huán)烷基；-(c5-c7)環(huán)烯基；-(c2-c6)烯基；和-(c2-c6)炔基；或r1和r2與互相連接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)，其稠合至攜帶基團-or1和-or2的苯基部分，其中星號指出與所述苯基環(huán)共享的碳原子：r19是氫；r3是一個或多個獨立地選自h，cn，no2，cf3和鹵素原子的取代基；z是基團-(ch2)n-，其中n是0或1；a是飽和單環(huán)(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團；k選自：--(ch2)mc(o)r4，其中m可以是0或1；--c(o)(ch2)jr4，其中j可以是1或2；--so2(ch2)pr4，其中p可以是0，1或2；--(ch2)yso2r4，其中y可以是1或2；--(ch2)zr4，其中z可以是1或2；和--c(o)(ch2)2so2r4；r4是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，比如芳基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c7)雜環(huán)烷基或雜芳基，所述環(huán)任選由一個或多個可以相同或不同的且獨立地選自下述的基團r5取代：-(c1-c6)烷基，任選由一個或多個獨立地選自下述的基團取代：(c3-c7)環(huán)烷基，-oh和基團-nr18c(o)(c1-c4)烷基，其中r18是氫或(c1-c4)烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基；-5,6-元雜芳基，其任選由一個或兩個基團(c1-c4)烷基取代；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基(c1-c4)烷基；-基團-or6，其中r6選自-h：-(c1-c6)鹵代烷基；-基團-so2r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-基團-c(o)r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代或被基團-nr8r9取代；和-(c3-c7)環(huán)烷基；-基團-sr20，其中r20選自-h：-(c1-c6)鹵代烷基；-基團-c(o)r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代或被如下定義的基團-nr8r9取代；和-(c3-c7)環(huán)烷基；-鹵素原子；-cn；-no2；-nr8r9，其中r8和r9是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-c1-c4)亞烷基-nr13r14，其中r13和r14是不同或相同的并且獨立地選自：h和(c1-c6)烷基，其任選用(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的(c3-c7)雜環(huán)；-(c1-c6)烷基，任選用(c3-c7)環(huán)烷基，(c3-c7)雜環(huán)烷基，基團-oh或(c1-c6)烷氧基取代；-基團-so2r15，其中r15選自：(c1-c4)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；和苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或基團-oh取代；-基團-c(o)r16，其中r16選自：(c1-c6)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或-oh取代；和基團-nh2；-基團-c(o)or17，其中r17選自：(c1-c6)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或-oh取代；和基團-nh2；或者它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的雜環(huán)，其任選由一個或多個(c1-c6)烷基或氧代基團取代；-如上定義的(c1-c4)亞烷基-nr8r9；-cor10，其中r10是苯基或(c1-c6)烷基；-氧代；--so2r11，其中r11是(c1-c4)烷基，oh或nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；--coor12，其中r12是h或(c1-c4)烷基或(c1-c4)亞烷基-nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；和--conr8r9，其中r8和r9如前文所定義；其中，如果出現(xiàn)在多于一個基團中，基團r6，r7，r8，r9，r10，r11，r12，r13，r14，r15，r16，r17，r18，r19和r20在每次出現(xiàn)時可以具有相同或不同的含義；其在吡啶環(huán)上的n-氧化物，及其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物。在又一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及通式(il)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物其中：r1和r2是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-(c3-c7)環(huán)烷基羰基；-(c1-c6)烷基，任選由選自下述的一個或多個取代基取代：(c3-c7)環(huán)烷基或(c5-c7)環(huán)烯基；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)環(huán)烷基；-(c5-c7)環(huán)烯基；-(c2-c6)烯基；和-(c2-c6)炔基；r3是一個或多個獨立地選自h，cn，no2，cf3和鹵素原子的取代基；z是基團-(ch2)n-，其中n是0或1；a是飽和單環(huán)(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團；k選自：--(ch2)mc(o)r4，其中m可以是0或1；--c(o)(ch2)r4；--so2(ch2)pr4，其中p可以是0或1；--ch2so2r4；和--ch2r4；r4是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，比如芳基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c7)雜環(huán)烷基或雜芳基，所述環(huán)任選由一個或多個可以相同或不同的且獨立地選自下述的基團r5取代：-(c1-c6)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代；-(c3-c7)雜環(huán)烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基(c1-c4)烷基；-基團-or6，其中r6選自-h：-(c1-c6)鹵代烷基；-基團-so2r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-基團-c(o)r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代或被基團-nr8r9取代；和-(c3-c7)環(huán)烷基；-基團-sr20，其中r20選自-h：-(c1-c6)鹵代烷基；-基團-c(o)r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代或被如下定義的基團-nr8r9取代；和-(c3-c7)環(huán)烷基；-鹵素原子；-cn；-no2；-nr8r9，其中r8和r9是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-(c1-c4)亞烷基-nr13r14，其中r13和r14是不同或相同的并且獨立地選自：h和(c1-c6)烷基，其任選用(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的(c3-c7)雜環(huán)；-(c1-c6)烷基，任選用(c3-c7)環(huán)烷基，(c3-c7)雜環(huán)烷基，基團-oh或(c1-c6)烷氧基取代；-基團-so2r15，其中r15選自：(c1-c4)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；和苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或基團-oh取代；-基團-c(o)r16，其中r16選自：(c1-c6)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或-oh取代；和基團-nh2；-基團-c(o)or17，其中r17選自：(c1-c6)烷基，任選由(c3-c7)環(huán)烷基或(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；(c3-c7)雜環(huán)烷基；苯基，任選由一個或多個(c1-c6)烷基，鹵素或-oh取代；和基團-nh2；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的雜環(huán)，其是任選由一個或多個(c1-c6)烷基或氧代基團取代；-如上定義的(c1-c4)亞烷基-nr8r9；-cor10，其中r10是苯基或(c1-c6)烷基；-氧代；--so2r11，其中r11是(c1-c4)烷基，oh或nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；--coor12，其中r12是h或(c1-c4)烷基或(c1-c4)亞烷基-nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；和--conr8r9，其中r8和r9如前文所定義；其中，如果出現(xiàn)在多于一個基團中，基團r6，r7，r8，r9，r10，r11，r12，r13，r14，r15，r16，r17和r20在每次出現(xiàn)時可以具有相同或不同的含義；它們在吡啶環(huán)上的n-氧化物，及其藥學上可接受的鹽，或溶劑化物。本發(fā)明還牽涉相應的式(i)化合物的吡啶環(huán)上的n-氧化物。本發(fā)明也涵蓋其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。術(shù)語"藥學上可接受的鹽"，如本文所用,是指式(i)化合物或其相應的吡啶環(huán)上的n-氧化物的衍生物，其中通過用常規(guī)期望藥學上可接受的任意堿或酸將如果存在的任意游離酸或堿性基團轉(zhuǎn)化為相應的加成鹽，來適宜地修飾母體化合物。從而，所述鹽的適宜實例可以包括堿性殘基比如氨基基團，以及無機酸或有機酸殘基比如羧酸基團的無機或有機酸加成鹽。在本發(fā)明中能夠適宜地用來制備鹽的無機堿的陽離子包含堿金屬或堿土金屬比如鉀、鈉、鈣或鎂離子。通過將充當堿的主要化合物與無機或有機酸反應以形成鹽獲得的那些，包括例如鹽酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，樟腦磺酸，草酸，馬來酸，丁二酸和檸檬酸的鹽。有機化學領域的技術(shù)人員將理解許多有機化合物能夠與它們在其中反應的或者自其沉淀或結(jié)晶的溶劑形成復合物。這些復合物稱為"溶劑化物"。本發(fā)明化合物的藥學上可接受的溶劑化物屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括式(i)化合物的多晶型和晶型，其吡啶環(huán)上的n-氧化物的多晶型和晶型，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的多晶型和晶型。此后，本發(fā)明任意方面所定義的式(i)，(ig)，(il)化合物，吡啶環(huán)上相應的n-氧化物，其實施方式，對映體，非對映異構(gòu)體，它們的藥學上可接受的鹽和溶劑化物，和多晶型或晶形(除了描述于化學過程中的中間體化合物)稱為"本發(fā)明化合物"。本發(fā)明還包含用于制備本發(fā)明化合物的方法。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物單獨或與一種或多種藥學上可接受的載體混合的組合的藥物組合物。在又一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物作為藥物的用途。在一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物用于制備藥物的用途。尤其是，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物用于預防和/或治療表征為磷酸二酯酶4(pde4)過度活性和/或其中希望抑制pde4活性的任意疾病的用途。尤其是，本發(fā)明化合物單獨或與其它活性成分相組合可以給予用于預防和/或治療表征為氣道阻塞比如哮喘和copd的呼吸道疾病。在又一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預防和/或治療表征為磷酸二酯酶4(pde4)過度活性和/或其中希望抑制pde4活性的任意疾病。此外，本發(fā)明提供用于預防和/或治療其中希望pde4抑制的任意疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物。定義術(shù)語"鹵素原子"如本文所用包括氟，氯，溴，和碘，優(yōu)選氯。如本文所用，術(shù)語"(c1-cx)烷基"，其中x是大于1的整數(shù)，是指直鏈的和支化的烷基，其中組分碳原子數(shù)為1至x。特別的烷基是甲基，乙基，正丙基，異丙基和叔丁基。類似地，術(shù)語"(c1-cx)亞烷基",是指二價(c1-cx)烷基殘基，其中(c1-cx)烷基是如上定義的。術(shù)語"(c1-cx)烷氧基"，其中x是大于1的整數(shù)，是指直鏈的和支化的烷氧基基團，其中組分碳原子數(shù)是1至x。特別的烷基是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和叔丁氧基。措辭"(c1-cx)鹵代烷基"是指上述定義的"(c1-cx)烷基"基團，其中一個或多個氫原子用一個或多個能夠相互相同或不同的鹵素原子替換。從而所述(c1-c6)鹵代烷基的實例可以包括鹵化的、多鹵化的和完全鹵化的烷基，其中全部氫原子用鹵素原子替換，例如三氟甲基或二氟甲基基團。術(shù)語"(c3-cy)環(huán)烷基"，其中y是大于或等于3的整數(shù)，是指飽和的含有3至y個環(huán)碳原子的環(huán)狀烴基團。實例包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。衍生的措辭"(c3-cy)雜環(huán)烷基"是指單環(huán)(c3-cy)環(huán)烷基，其中至少一個環(huán)碳原子用雜原子(例如n，nh，s或o)替換。(c3-cy)雜環(huán)烷基的非限制性實例是：吡咯烷基，噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，硫嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基。類似地，術(shù)語"(c3-cy)亞雜環(huán)烷基"是指二價(c3-cy)雜環(huán)烷基殘基，其中(c3-cy)雜環(huán)烷基是如上定義的。措辭"(c3-cy)環(huán)烷基羰基"是指(c3-cy)環(huán)烷基co-基團，其中基團"(c3-cy)環(huán)烷基"具有上文定義的含義。術(shù)語"(c2-c6)烯基"是指直鏈或支化的，共軛或非共軛的，具有一個或多個順式或反式構(gòu)型的雙鍵的碳鏈，其中原子數(shù)為2至6。術(shù)語"(c5-cz)環(huán)烯基"，其中z是大于或等于5的整數(shù)，是指含有5至z環(huán)碳原子和一個或多個雙鍵的環(huán)狀烴基團。術(shù)語"(c2-c6)炔基"是指具有一個或多個三鍵的直鏈或支化的碳鏈，其中原子數(shù)是2至6。術(shù)語"(c3-cy)雜環(huán)烷基(c1-cx)烷基"是指上述"(c1-cx)烷基"基團，其中一個或多個氫原子用一個或多個"(c3-cy)雜環(huán)烷基"基團替換。如本文所用，措辭"環(huán)系"是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的，比如芳基、(c3-c8)環(huán)烷基、(c3-c7)雜環(huán)烷基或雜芳基，具有5至11個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)原子是雜原子(例如n，s或o)。措辭"芳基"是指單環(huán)或雙環(huán)系，其具有6至10個環(huán)原子，其中至少一個環(huán)是芳族的。措辭"雜芳基"是指具有5至11個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)系，其中至少一個環(huán)是芳族并且其中至少一個環(huán)原子是雜原子(例如n，nh，s或o)。適宜的芳基或5,6-元雜芳基單環(huán)系統(tǒng)的實例包括例如苯基，噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，異噁唑，噁唑，異噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃殘基等。適宜的芳基或雜芳基雙環(huán)系統(tǒng)的實例包括萘，聯(lián)苯撐，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，異喹啉，吲哚，異吲哚，苯并噻吩，二氫苯并二氧雜環(huán)己二烯，二氫苯并二氧雜環(huán)庚二烯，苯并噁嗪殘基等。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一類充當磷酸二酯酶4(pde4)的抑制劑的化合物。所述類別的化合物抑制環(huán)狀核苷酸，尤其是一磷酸環(huán)狀腺苷(camp)轉(zhuǎn)化為其無活性的5’-單核苷酸形式。在氣道中，對升高的細胞內(nèi)水平的環(huán)狀核苷酸尤其是camp的生理學應答，導致免疫和促炎性細胞比如肥大細胞，巨噬細胞，t淋巴細胞，嗜酸性粒細胞和中性白細胞的活性的抑制，引起炎性介導物包括細胞因子比如il-1、il-3和腫瘤壞死因素-α(tnf-α)的釋放的減少。其還導致氣道平滑肌松弛和水腫減少。本發(fā)明涉及通式(i)的1-苯基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，吡啶環(huán)上的n-氧化物及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中r1，r2，r3，r19，z，a和k如上定義。對本領域技術(shù)人員來說明顯的是，通式(i)化合物至少含有1個立構(gòu)中心，亦即下述的星號碳原子(1)，因此作為旋光立體異構(gòu)體存在。在根據(jù)本發(fā)明的化合物具有至少一個立構(gòu)中心的情況下，它們可以相應地作為對映體存在。在根據(jù)本發(fā)明的化合物具有兩個或更多個立構(gòu)中心的情況下，它們可以額外地作為非對映異構(gòu)體存在。應理解全部所述異構(gòu)體及其任意比例的混合物均涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及式(i)’化合物，其是如上定義的式(i)化合物，其中碳(1)的絕對構(gòu)型如下所示：碳(1)的絕對構(gòu)型的賦予是基于cahn-ingold-prelog命名，基于優(yōu)選順序基團。在一種優(yōu)選實施方式中，對于式(i)化合物，碳(1)的絕對構(gòu)型是(s)。在式(i)化合物具有第二立構(gòu)中心，亦即下述星號碳(2)的情況下，它們作為至少四種非對映異構(gòu)體存在：所述四種非對映異構(gòu)體如下所代表：并且屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及式(i)”化合物，其是如上定義的式(i)’化合物，其中碳(2)的絕對構(gòu)型如下所示：在又一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明涉及式(i)”’化合物，其是如上定義的式(i)’化合物，其中碳(2)的絕對構(gòu)型如下所示：對于式(i)”和(i)”’化合物，碳(1)和(2)的絕對構(gòu)型的賦予是基于cahn-ingold-prelog命名，基于基團優(yōu)選順序。應理解上下文對式(i)化合物所描述的全部優(yōu)選的基團或?qū)嵤┓绞竭€都可以相互組合并適用于式(ig)化合物，(il)，(i)’，(i)”，(i)”’，(i)””和(i)””’，視情況修正。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供式(ih)化合物，其是式(i)化合物的吡啶環(huán)的n-氧化物衍生物，或其藥學上可接受的鹽：在優(yōu)選實施方式中，2-吡啶基環(huán)具有兩個是鹵素原子的r3取代基。在又一優(yōu)選實施方式中，所述r3取代基是吡啶環(huán)3位和5位的2個氯原子。在一種優(yōu)選實施方式中，r1是(c1-c6)鹵代烷基或(c1-c6)烷基。在一種優(yōu)選實施方式中，r2是(c1-c6)烷基，其任選由(c3-c7)環(huán)烷基取代或是(c3-c7)環(huán)烷基。在又一優(yōu)選實施方式中，r1和r2與互相連接的原子一起形成式(q)的2,2-二氟-1,3-二氧雜環(huán)戊烷環(huán)，其稠合至攜帶基團-or1和-or2的苯基部分，其中星號指出與所述苯基環(huán)共享的碳原子：在又一優(yōu)選的實施方式中，r1是(c1-c6)鹵代烷基而r2是(c1-c6)烷基，其被(c3-c7)環(huán)烷基取代。在又一優(yōu)選實施方式中，r1是(c1-c6)烷基和r2是(c1-c6)烷基。在優(yōu)選實施方式中，r19是氫。在又一優(yōu)選實施方式中，r19是氫，r1是(c1-c6)鹵代烷基而r2是(c1-c6)烷基，其被(c3-c7)環(huán)烷基取代。在又一優(yōu)選實施方式中，r19，如果不是氫，與r2一起形成式(x)基團，其中(1)和(2)標記的鍵分別指出基團(x)與攜帶基團r19和r2原子的連接點從而r2和r19與互相連接的原子一起形成式(w)的環(huán)，其稠合至攜帶基團-r2和r19的苯基環(huán)，其中星號指出與所述苯基環(huán)共享的碳原子：通式(i)化合物的優(yōu)選組是，其中2-吡啶基環(huán)在3位和5位用2個氯原子取代，具有通式(ia)其中r1，r2，r19，k，z和a如前文對式(i)化合物所定義；及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。式(i)化合物的又一優(yōu)選組是如下所示的通式(ib)：其中r3，k，z和a如前文對式(i)化合物所定義；及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。式(i)化合物的又一優(yōu)選組是如下所示的通式(ic)：其中k，z和a如前文對式(i)化合物所定義；及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。在一種優(yōu)選實施方式中，a是(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團，其包含代表與基團k連接點的氮原子，如下所示：在又一優(yōu)選實施方式中，a選自下述的二價殘基：其中符號[3]和[4]指出基團a分別與基團z和k的連接點。在又一優(yōu)選實施方式中，a選自下述的二價殘基：其中符號[3]和[4]指出基團a分別與基團z和k的連接點。在額外的優(yōu)選實施方式中，a是基團其中符號[3]和[4]指出基團a分別與基團z和k的連接點。在優(yōu)選實施方式中，z是0。式(i)化合物的又一優(yōu)選組是如下所示的通式(id)：其中r1，r2，r3和k如前文對式(i)化合物所定義，r19是氫，z是鍵而a是上述的噻唑烷二價殘基基團；及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。式(i)化合物的又一優(yōu)選組是如下所示的通式(id”’)：其中r1，r2，r3和k如前文對式(i)化合物所定義，r19是氫，z是鍵，a是噻唑烷二價殘基基團并且立構(gòu)中心具有上文所述的絕對構(gòu)型；及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。在一種實施方式中，對于式(id)或(id”’)化合物，r1是(c1-c6)鹵代烷基，r2是(c1-c6)烷基，其被(c3-c7)環(huán)烷基取代，2-吡啶基環(huán)，在3和5位被2個氯r3基團取代，并且k是基團式(i)化合物的又一優(yōu)選組是如下所示的通式(ie)：其中r1，r2，r3和k如前文對式(i)化合物所定義，z是鍵，r19是氫和a是上文所述的吡咯烷二價殘基基團；及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。式(i)化合物的又一優(yōu)選組是如下所示的通式(ie”’)：其中r1，r2，r3和k如前文對式(i)化合物所定義，z是鍵，r19是氫，a是吡咯烷二價殘基基團和立構(gòu)中心具有上文所述的絕對構(gòu)型；及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。在一種實施方式中，對于式(ie)或(ie”’)化合物，r1是(c1-c6)鹵代烷基，r2是(c1-c6)烷基，其被(c3-c7)環(huán)烷基取代，2-吡啶基環(huán)，其在3和5位被2個氯r3基團取代，而k是基團在一種優(yōu)選實施方式中，k選自下述基團：其中符號[5]指出基團k與基團a的連接點。在又一優(yōu)選實施方式中，k選自下述基團：其中符號[5]指出基團k與基團a的連接點。在又一優(yōu)選實施方式中，k選自下述基團：其中符號[5]指出基團k與基團a的連接點。在又一優(yōu)選實施方式中，k是基團其中符號[5]指出基團k與基團a的連接點。在優(yōu)選實施方式中，r4選自：基團苯基，5,6-元雜芳基基團，單環(huán)(c3-c7)雜環(huán)烷基和雙環(huán)環(huán)系；并且其各自任選由一個或多個基團r5取代。在一種優(yōu)選實施方式中，r4是基團苯基或5,6-元雜芳基基團，其各自任選由一個或多個基團r5取代。在又一優(yōu)選實施方式中，r4是基團苯基，其任選由一個或多個基團r5取代。在又一優(yōu)選實施方式中，r4是5,6-元雜芳基基團，其任選由一個或多個基團r5取代。在又一優(yōu)選實施方式中，r4是單環(huán)(c3-c7)雜環(huán)烷基，任選由一個或多個基團r5取代。在又一優(yōu)選實施方式中，r4是雙環(huán)環(huán)系，任選由一個或多個基團r5取代。在一種優(yōu)選實施方式中，取代基r5的數(shù)量是0、1或2。在又一優(yōu)選實施方式中，該數(shù)量是1。在一種優(yōu)選實施方式中，r5獨立地選自：-(c1-c6)烷基，任選由一個或多個獨立地選自下述的基團取代：(c3-c7)環(huán)烷基，-oh和基團-nr18c(o)(c1-c4)烷基，其中r18是氫或(c1-c4)烷基-(c3-c7)雜環(huán)烷基；-5,6-元雜芳基，其任選由一個或兩個基團(c1-c4)烷基取代；-(c1-c6)鹵代烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基(c1-c4)烷基；-基團-or6，其中r6選自：-(c1-c6)鹵代烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代；-基團-so2r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-鹵素原子；-氰基；-nr8r9，其中r8和r9是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-(c1-c6)烷基，任選用(c3-c7)環(huán)烷基，(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；-基團-so2r15，其中r15是(c1-c4)烷基；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的雜環(huán)，其是任選由一個或多個(c1-c6)烷基或氧代基團取代；-(c1-c4)亞烷基-nr8r9；-cor10，其中r10是苯基或(c1-c6)烷基；-氧代；--so2r11，其中r11是nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；--coor12，其中r12是h或(c1-c4)烷基或(c1-c4)亞烷基-nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；和--conr8r9，其中r8和r9如前文所定義。在又一優(yōu)選實施方式中，r5獨立地選自：-(c1-c6)烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基(c1-c4)烷基；-基團-or6，其中r6選自：-(c1-c6)鹵代烷基；-(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代；-基團-so2r7，其中r7是(c1-c4)烷基；-鹵素原子；-nr8r9，其中r8和r9是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-(c1-c6)烷基，任選用(c3-c7)環(huán)烷基，(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；-基團-so2r15，其中r15是(c1-c4)烷基；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的雜環(huán)，其任選由一個或多個(c1-c6)烷基或氧代基團取代；-(c1-c4)亞烷基-nr8r9；-cor10，其中r10是苯基或(c1-c6)烷基；-氧代；--so2r11，其中r11是nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；--coor12，其中r12是h或(c1-c4)烷基或(c1-c4)亞烷基-nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；和--conr8r9，其中r8和r9如前文所定義。在又一優(yōu)選實施方式中，r5獨立地選自：-(c1-c6)烷基；-(c3-c7)雜環(huán)烷基(c1-c4)烷基；-基團-or6，其中r6是(c1-c10)烷基，任選由一個或多個(c3-c7)環(huán)烷基取代；-鹵素原子；-nr8r9，其中r8和r9是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-(c1-c6)烷基，任選用(c3-c7)環(huán)烷基，(c3-c7)雜環(huán)烷基取代；-基團-so2r15，其中r15是(c1-c4)烷基；或它們與其所連接的氮原子一起形成飽和的或部分飽和的雜環(huán)，其是任選由(c1-c6)烷基或氧代取代；--coor12，其中r12是h或(c1-c4)烷基或(c1-c4)亞烷基-nr8r9，其中r8和r9如前文所定義；和--conr8r9，其中r8和r9如前文所定義。在又一優(yōu)選實施方式中，r5選自：--(c1-c6)烷基；--nr8r9，其中r8和r9是不同或相同的并且獨立地選自：-h；-(c1-c6)烷基；和-conr8r9，其中r8和r9如前文所定義。式(i)化合物的又一優(yōu)選組是如下所示的通式(if)：其中z是鍵，r19是氫，a是(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團，其包含代表與基團k的連接點的氮原子，k選自下述基團：r4是基團苯基或5,6-元雜芳基基團，其各自任選由一個或多個基團r5取代：及其相應吡啶環(huán)上的n-氧化物，或藥學上可接受的鹽。根據(jù)優(yōu)選實施方式，本發(fā)明提供報告如下的化合物：或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在又一優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明化合物選自：4-((s)-2-((s)-3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-1-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((r)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)噻唑烷-4-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?-哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-1-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(吡啶-3-基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-氨磺?；交酋；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(4-(甲磺?；?苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3,4-二甲氧基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-(n,n-二甲基氨磺?；?苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(5-(吡咯烷-1-羰基)-1h-吡咯-3-基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(1-甲基-5-(甲基氨基甲?；?-1h-吡咯-3-基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(1,3-二甲基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-甲基異噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-脲基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(1-甲基-2-氧代吲哚啉-5-基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物；3,5-二氯-4-((s)-2-((s)-3-(4-氰基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-吡啶1-氧化物；及其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一方面中，提供根據(jù)下述方案1中報告的一般合成路線用于制備本發(fā)明化合物的方法，請參照在下述段落中詳述的特定合成方案。能夠使用且描述如下且報告于各方案中的方法不應被視為限制能用于制備本發(fā)明化合物的合成方法的范圍。方案1在下述方案中，對于式(ii)至(xix)化合物，除非另有指定，基團r1至r20，z，a，和k具有上文對式(i)化合物所描述的相同含義。式(ia)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-(ch2)r4，可以根據(jù)下文報告的方案2a制備：將式(ii)化合物，其中a’是包含基團-nh-的(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團，與適當?shù)氖?iii)化合物反應。方案2(s2a)典型反應條件包括在適宜的偶極溶劑比如thf、甲醇、乙醇或dcm中，在適當?shù)倪€原劑比如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉，并且在適當?shù)乃岜热缫宜?，甲醇或乙酸銨中的hcl存在下，將式(ii)化合物與式(iii)化合物反應。有用的是在加入還原劑之前施行亞胺化。反應在室溫穩(wěn)定進行1至12小時。另選地式(ia)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-(ch2)r4，可以根據(jù)報告如下的方案2b制備：將式(ii)化合物，其中a’是包含基團-nh-的(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團，與適當?shù)氖?xvi)化合物反應。方案2b(s2b)典型反應條件包括在適宜的極性非質(zhì)子溶劑比如乙腈或dmf中，在適當?shù)膲A比如k2co3、堿性碳酸氫鹽，tea或dipea存在下，在室溫至70℃的溫度下，將式(xvi)化合物，其中x是離去基團比如cl或br，與式(ii)化合物反應。式(ib)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-c(o)(ch2)jr4，可以根據(jù)報告如下的方案3a制備：將如上定義的式(ii)化合物，與適當?shù)氖?iv)化合物反應。方案3(s3a)典型反應條件包括在適宜的偶極非質(zhì)子溶劑比如dmf、氯仿或dcm中，在適當?shù)目s合劑比如edc、dcc、hobt、hoat或cdi，和如果必需在適當?shù)脑噭┍热鏳map、hobt、4-吡咯烷子基吡啶(4-ppy)或其它4-烷基氨基吡啶存在下，在室溫下，將式(ii)化合物與式(iv)化合物反應。另選地式(ib)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-c(o)(ch2)jr4，可以根據(jù)報告如下的方案3b制備：將如上定義的式(ii)化合物，與適當?shù)氖?xvii)化合物反應方案3b(s3b)典型反應條件包括在適宜的溶劑比如吡啶或dcm中，和在如果必需的適當?shù)膲A比如tea、dipea、dbu或其它有機堿存在下，在0℃至室溫的溫度下，將式(ii)化合物與式(xvii)化合物反應。式(ic)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-(ch2)mc(o)r4，可以根據(jù)報告如下的方案4制備：將如上定義的式(ii)化合物，與適當?shù)氖?v)化合物反應，其中hal代表適宜的鹵素離去基團。方案4(s4)典型反應條件包括，在適宜的極性非質(zhì)子溶劑比如dmf或乙腈中，在適當?shù)膲A比如k2co3、堿性碳酸氫鹽、tea或dipea存在下，在室溫至50℃的溫度，將式(ii)化合物與式(v)化合物反應。式(id)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-(ch2)yso2r4，可以根據(jù)報告如下的方案5制備：將如上定義的式(ii)化合物，與適當?shù)氖?vi)化合物反應，其中hal代表適宜的鹵素離去基團。方案5(s5)典型反應條件包括在適宜的極性非質(zhì)子溶劑比如dmf或乙腈中，在適當?shù)膲A比如k2co3、堿性碳酸氫鹽、tea或dipea存在下，在室溫至50℃的溫度，將式(ii)化合物與式(vi)化合物反應。式(id)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-(ch2)yso2r4和y是1，還可以根據(jù)報告如下的方案46制備：將如上定義的式(ii)化合物，與適當?shù)氖?xviii)化合物反應，其中hal代表適宜的鹵素離去基團方案46(s46)典型反應條件包括，在適宜的極性非質(zhì)子溶劑比如dmf或乙腈，在適當?shù)膲A比如k2co3、堿性碳酸氫鹽、tea或dipea存在下，在室溫至50℃的溫度，將式(ii)化合物與式(xviii)化合物反應。在適宜的極性溶劑比如dcm、氯仿、etoh或meoh中，在室溫至60℃的溫度，將這樣獲得的化合物(xix)繼續(xù)與適宜的氧化劑比如mcpba或過氧化氫反應。式(ie)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-so2(ch2)pr4，可以根據(jù)報告如下的方案6制備：將如上定義的式(ii)化合物，與適當?shù)氖?vii)化合物反應。方案6(s6)典型反應條件包括在適宜的溶劑比如吡啶或dcm中，和如果必需的話，在適當?shù)膲A比如tea、dipea、dbu或其它有機堿存在下，在0℃至室溫的溫度，將式(ii)化合物與式(vii)化合物反應。另選地，式(i)化合物，可以根據(jù)報告如下的方案7制備：將式(viii)化合物，與適當?shù)氖?ix)化合物反應。方案7(s7)典型反應條件包括在適宜的極性非質(zhì)子溶劑比如dmf、thf、氯仿或dcm中，在適當?shù)目s合劑比如edc、dcc或cdi和在適當?shù)脑噭┍热鏳map、hobt、4-吡咯烷子基吡啶(4-ppy)或其它4-烷基氨基吡啶存在下，在室溫下，將式(viii)化合物與式(ix)化合物反應；在本領域技術(shù)人員已知或描述于t.w.greenandp.wutz的"protectiongroupsinorganicsynthesis"(wiley-intersciencepublication,1999)的條件下進行可能存在的保護基團的除去。如上定義的式(ii)化合物，可以根據(jù)報告如下的方案8制備：將式(x)化合物，其中a”是包含用適宜保護基保護的基團-n-的(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團，與適當?shù)氖?xi)化合物反應，隨后在適當條件下除去n-保護基團。方案8(s8)典型的偶聯(lián)反應條件包括，在適宜的極性非質(zhì)子溶劑比如dmf、thf、氯仿或dcm中，在適當?shù)?偶聯(lián))縮合劑比如edc、dcc或cdi和在適當?shù)脑噭┍热鏳map、hobt、4-吡咯烷子基吡啶(4-ppy)或其它4-烷基氨基吡啶存在下，在室溫下，將式(viii)化合物與式(x)化合物反應；在本領域技術(shù)人員已知或描述于t.w.greenandp.wutz的"protectiongroupsinorganicsynthesis"(wiley-intersciencepublication,1999)的條件下進行保護基團的除去，例如在保護基團是叔丁氧基羰基的情況下，則脫保護可以在酸性條件下方便地進行(比如二噁烷中的hcl或acoet中的hcl或ch2cl2中的tfa)。另選地能夠預先形成相應酰氯：在適宜的非質(zhì)子溶劑比如dcm中，于0度，如果必需的話，在催化量dmf的存在下，將化合物(x)與草酰氯或亞硫酰氯或本領域技術(shù)人員熟知的其它試劑反應；且依次加入化合物(viii)和適當?shù)膲A比如tea或dipea。式(if)化合物，也即式(i)化合物，其中k是基團-so2(ch2)pr4和r2是氫，可以根據(jù)報告如下的方案42制備：在適當條件下反應如上定義的式(ie)化合物，其中r2是(c1-c6)烷基，任選由一個(c3-c7)環(huán)烷基取代。方案42(s42)典型的反應條件包括在室溫至40度的溫度，將如上定義的式(ie)化合物與適宜的酸比如tfa或bbr3或bcl3反應。通式(i)化合物2-吡啶基環(huán)上的n-氧化物及其實施方式可以根據(jù)于文獻中可獲得的和技術(shù)人員熟知的方法來制備。例如，它們可以這樣制備：將通式(i)化合物或其實施方式溶于ch2cl2或chcl3，然后將氧化劑比如間氯過氧苯甲酸(mcpba)加至所得溶液?？梢允褂玫钠渌趸瘎┦沁^氧化氫，過氧苯甲酸和過氧乙酸。另選地，尤其是對于a或a’是用對氧化敏感的官能團取代的環(huán)的那些化合物，相應的n-氧化物這樣制備：在引入其它官能團之前進行氧化步驟，例如在式(ii)或(viii)化合物上。在優(yōu)選實施方式中，用于制備式(i)化合物或其實施方式的方法起始自式(viii)化合物的吡啶環(huán)上的n-氧化物而進行，從而允許制備吡啶環(huán)上的n-氧化物形式的式(i)化合物或其實施方式。通式(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)，(xvi)，(xvii)，(xviii)，(xix)和(x)化合物可以是可商購的，其制備可以特別地描述于文獻中或它們可以根據(jù)于文獻中可獲得的和本領域技術(shù)人員已知的方法制備。尤其是，式(viii)化合物和相應吡啶環(huán)上的n-氧化物還可以按照國際專利申請wo2009/018909或wo2010/089107的描述制備。在一種實施方式中，根據(jù)報告如下的方案43提供式(ida)化合物，也即式(id)化合物的吡啶環(huán)上的n-氧化物衍生物，其中r9是氫，k是基團-so2(ch2)pr4且其中立構(gòu)中心的絕對構(gòu)型如下所示的制備的優(yōu)選過程：方案43(s43)描述于方案43的方法的典型反應條件包括：a)將式(vii)化合物的吡啶(3-30體積優(yōu)選8體積)溶液加至冷凍的式(xi)化合物的吡啶(3-30體積優(yōu)選8體積)溶液，在室溫下攪拌所得溶液；c)將溶液傾入過量的含水hcl；d)過濾沉淀的物質(zhì)，將其用水洗滌或d’)用acoet萃取水相，用含水hcl1m、鹽水洗滌，蒸發(fā)所得有機相；和任選地e)將得自步驟d)或d’)的固體溶于acoet，傾至硅膠墊上，用acoet/meoh[100:0至(90:10)]洗脫，真空蒸發(fā)所得溶液；或e’)通過快速色譜法純化產(chǎn)品，用dcm/異-proh洗脫。在更優(yōu)選實施方式中，如上文報告根據(jù)方案43所獲得的式(ida)化合物通過下述過程結(jié)晶，包括：f)將化合物溶于etoh(8體積)；g)在室溫下激烈地攪拌過夜；h)過濾形成的固體；和任選地，i)用etoh(2體積)洗滌得自步驟h)的固體和l)真空干燥固體。在又一優(yōu)選實施方式中，方案43的步驟l)這樣進行：首先在室溫下減壓干燥固體，隨后在60℃減壓干燥固體。在一種實施方式中，對于制備如上定義的式(xi)化合物，根據(jù)報告如下的方案44提供優(yōu)選的過程：方案44(s44)對于描述于方案44的過程的典型的反應條件包括：a)在室溫下，在攪拌下將濃hcl(約5m；大過量)的無水a(chǎn)coet(9體積)溶液加入式(xii)化合物的acoet(6體積)溶液；b)攪拌；c)過濾沉淀的固體；任選地d)用acoet洗滌獲得的固體；和任選地e)在室溫下減壓干燥獲得的固體。在一種實施方式中，對于制備如上定義的式(xii)化合物，根據(jù)報告如下的方案45提供優(yōu)選過程：方案45(s45)對于描述于方案45的過程的典型反應條件包括：a)將式(xiv)化合物、dmap和edc加入式(xv)化合物的dmf溶液；b)攪拌混合物，優(yōu)選過夜；c)將混合物傾入冷水；d)過濾沉淀；任選地e)將沉淀溶于dcm中，用水洗滌溶液，干燥和蒸發(fā)溶劑；和任選地f)在攪拌下，將得自步驟d)或e)的固體溶于沸騰的mtbe(3.5體積)，加入石油醚(4體積)，在室溫下攪拌，過濾獲得的固體和將其在室溫下減壓干燥。在優(yōu)選實施方式中，按順序進行根據(jù)方案43、44和45的過程，獲得結(jié)晶的式(ida)化合物。在優(yōu)選實施方式中，提供制備式(idaa)化合物，也即式(ida)化合物的過程，其中r1是(c1-c6)鹵代烷基，r2是(c1-c6)烷基，其被下述取代：(c3-c7)環(huán)烷基，在3和5位由2個氯r3基團取代的2-吡啶基環(huán)，k是基團而r4是苯基基團，其任選由一個或多個基團r5取代；該過程包括按順序進行上述方案43、44和45中提供的反應。在本發(fā)明的一方面中，提供式(ii)化合物，它們的吡啶環(huán)上的n-氧化物，或其鹽作為制備式(i)化合物的過程的中間體其中a’是包含基團-nh-的(c3-c7)亞雜環(huán)烷基基團。在一種實施方式中，提供如上定義的式(xi)化合物，作為制備式(ida)化合物的過程的中間體。在又一優(yōu)選實施方式中，對于式(xi)化合物，r1是(c1-c6)鹵代烷基而r2是(c1-c6)烷基，其被下述取代：(c3-c7)環(huán)烷基和3和5位被2個基團r3取代的吡啶環(huán)。在本發(fā)明的又一方面中，提供如上定義的式(ii)化合物，其充當磷酸二酯酶4(pde4)的抑制劑，從而滿足鑒定其它pde4抑制劑的上述需要，其具有pde4酶高親和力，并且作為吸入治療可能顯示適當可發(fā)展性特征，例如在降低的副作用方面的特征。本發(fā)明也提供含有式(ii)化合物的組合物及其治療用途。在可行時，上述對于式(i)化合物的優(yōu)選實施方式和組也適用式(ii)化合物，可作必要的修正。所描述的過程是特別有利的，原因是其易于通過技術(shù)人員已知的任意合適變型來合適地調(diào)節(jié)，從而獲得任意所希望的本發(fā)明化合物。上述變型屬于本發(fā)明范圍以內(nèi)。從全部上文，本領域技術(shù)人員應清楚任意所描述的基團可以原樣存在或以任何適當保護的形式存在。尤其是，式(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)，(x)，(xi)，(xii)，(xiii)，(xiv)，(xv)，(xvi)，(xvii)，(xviii)和(xix)化合物中存在的并且能產(chǎn)生不希望副反應和副產(chǎn)物的官能團，需要在烷基化、?；?、偶聯(lián)、氧化或磺?；l(fā)生之前得到適當保護。類似地，那些相同受保護基團的隨后的脫保護可以在完成所述反應之后進行。在本發(fā)明中，除非另有指定，術(shù)語"保護基團"指定保護性的基團，其可以保持所結(jié)合至的基團的功能。一般地，保護性的基團用來保持氨基，羥基，或羧基官能。從而，適當?shù)谋Ｗo基團可以包括例如芐基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或芐基酯等，其是本領域技術(shù)人員熟知的[參見一般參考文獻t.w.green；protectivegroupsinorganicsynthesis(wiley,n.y.1999)]。類似地，所述基團例如包括羰基、羥基或氨基基團中任意的選擇性保護和脫保護，可以根據(jù)有機合成化學普遍使用的很熟知的方法來實現(xiàn)。式(i)化合物或其吡啶環(huán)上的n-氧化物的任選成鹽可以這樣進行：將游離酸性或氨基基團中任意適當轉(zhuǎn)化為相應藥學上可接受的鹽。在該情況中，對于本發(fā)明化合物任選成鹽所用的操作條件全部屬于技術(shù)人員的普通知識。從全部上文，技術(shù)人員應清楚的是，上述過程，涵蓋用于制備適宜的本發(fā)明化合物的其任意變型，可以方便地進行修飾，從而使得反應條件適應特定需要，例如選擇適當?shù)目s合劑、溶劑和保護性的基團，視情況而定。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物的藥物組合物，其與一種或多種藥學上可接受的載體混合，例如描述于remington’spharmaceuticalscienceshandbook，xviied.，mackpub.，n.y.，u.s.a中的那些。本發(fā)明化合物或式(ii)化合物的給予可以根據(jù)患者需要來實現(xiàn)，例如經(jīng)口，鼻部，經(jīng)腸胃外(經(jīng)皮下，經(jīng)靜脈內(nèi)，經(jīng)肌肉內(nèi)，胸骨內(nèi)和通過輸注)，吸入，直腸，陰道，局部，區(qū)域，經(jīng)皮，和通過眼部給藥。各種固體口服劑型可以用于給予本發(fā)明化合物，包括固體形式比如片劑，軟膠囊，膠囊，囊片，顆粒劑，糖錠和整裝粉末。本發(fā)明化合物或式(ii)化合物可以單獨給予或與本領域已知的各種藥學上可接受的載體，稀釋劑(比如蔗糖，甘露醇，乳糖，淀粉)和賦形劑相組合給予，包括但不限于助懸劑，增溶劑，緩沖試劑，粘合劑，崩解劑，防腐劑，著色劑，香料，潤滑劑等。時間釋放膠囊，片劑和凝膠也有利地用于給予本發(fā)明化合物或式(ii)化合物。各種液體口服劑型還可以用于給予本發(fā)明化合物或式(ii)化合物，包括水溶液和非水溶液，乳液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。所述劑型還能夠含有本領域已知的適宜的惰性稀釋劑比如水和本領域已知的適宜的賦形劑比如防腐劑，潤濕劑，甜味劑，香料，以及用于乳化和/或懸浮本發(fā)明化合物或式(ii)化合物的試劑。本發(fā)明化合物或式(ii)化合物可以注射，例如經(jīng)靜脈內(nèi)，以等滲無菌溶液形式。其它制劑也是可能的。直腸給藥本發(fā)明化合物或式(ii)化合物的栓劑可以這樣制備：將化合物與適宜的賦形劑比如可可油、水楊酸類和聚乙二醇相混合。用于陰道給藥的配制劑可以呈霜劑，凝膠，糊劑，沫狀物，或噴霧配制劑形式，其除了活性成分之外，還含有所述本領域已知的適宜載體。對于局部給藥，藥物組合物可以呈適于向皮膚、眼、耳或鼻給藥的霜劑，軟膏劑，搽劑，洗劑，乳液，懸浮液，凝膠，溶液，糊劑，粉末，噴霧劑，和滴劑形式。局部給藥還可以牽涉經(jīng)由裝置比如透皮貼劑的經(jīng)皮給藥。對于治療呼吸道疾病，根據(jù)本發(fā)明的化合物或式(ii)化合物優(yōu)選通過吸入給予。可吸入制劑包括可吸入粉末，含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入配制劑。對于作為干粉給藥，可以使用現(xiàn)有技術(shù)已知的單劑量或多劑量吸入劑。在此情況下，粉末可充入明膠、塑料或其它膠囊、藥筒或泡罩包裝或儲庫中?？梢詫⒁话惴嵌拘院蛯Ρ景l(fā)明化合物化學惰性的稀釋劑或載體，例如乳糖或適于改善可呼吸級分的任意其它添加劑，加入粉化的本發(fā)明化合物或式(ii)化合物中。含有推進劑氣體比如氫氟烷烴的吸入氣霧劑可以以溶液或分散形式含有本發(fā)明化合物或式(ii)化合物。推進劑-驅(qū)動的配制劑還可以含有其它成分比如共溶劑，穩(wěn)定劑和任選地其它賦形劑。包含本發(fā)明化合物或式(ii)化合物的不含推進劑的可吸入配制劑可以呈含水、含醇的或含水乙醇媒介中的溶液或懸浮液，并且它們可以通過現(xiàn)有技術(shù)已知的噴射或超聲霧化器遞送或通過軟霧霧化器比如來遞送。本發(fā)明化合物或式(ii)化合物可以作為唯一活性劑給予或與其它藥物活性成分組合給予，所述其它藥物活性成分包括目前用于治療呼吸系統(tǒng)障礙中的那些，例如β2-激動劑，抗毒蕈堿藥，皮質(zhì)類固醇，有絲分裂原-活化的蛋白質(zhì)激酶類(p38map激酶)抑制劑，核因子κ-b激酶亞單位β(ikk2)抑制劑，人類中性白細胞彈性酶(hne)抑制劑，磷酸二酯酶4(pde4)抑制劑，白細胞三烯調(diào)節(jié)劑，非甾族抗炎劑(nsaids)和粘液調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與β2-激動劑的組合，β2-激動劑選自卡莫特羅，gsk-642444，茚達特羅，米維特羅(milveterol)，阿福特羅，福莫特羅，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇，特布他林，azd-3199，bi-1744-cl，las-100977，班布特羅，異丙腎上腺素，丙卡特羅，克侖特羅，瑞普特羅，非諾特羅和asf-1020及其鹽。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與皮質(zhì)類固醇的組合，皮質(zhì)類固醇選自丙醋氟替卡松，糠酸氟替卡松，糠酸莫米松，丙酸倍氯米松，環(huán)索奈德，布地奈德，gsk685698，gsk870086。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與抗毒蕈堿藥的組合，抗毒蕈堿藥選自阿地銨(aclidinium)，噻托溴銨，異丙托銨，曲司銨，格隆銨和氧托品鹽。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與pde4抑制劑的組合，抑制劑選自an-2728，an-2898，cbs-3595，apremilast，elb-353，kf-66490，k-34，las-37779，ibfb-211913，awd-12-281，西潘茶堿，西洛司特，羅氟司特，bay19-8004和sch-351591，an-6415，indus-82010，tpi-pd3，elb-353，cc-11050，gsk-256066，奧米司特，ox-914，替托司特，mem-1414和rpl-554。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與p38map激酶抑制劑的組合，p38map激酶抑制劑選自塞馬莫德，talmapimod，吡非尼酮，ph-797804，gsk-725，minokine和losmapimod及其鹽。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與ikk2抑制劑的組合。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與hne抑制劑的組合，hne抑制劑選自aat，adc-7828，aeriva，tapi，ae-3763，krp-109，ax-9657，pol-6014，aer-002，agtc-0106，respriva，azd-9668，zemaira，aativ，pgx-100，elafin，sphd-400，α1-蛋白酶抑制劑c和吸入的α1-蛋白酶抑制劑。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與白細胞三烯調(diào)節(jié)劑的組合，白細胞三烯調(diào)節(jié)劑選自孟魯司特，扎魯司特和普侖司特。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物，與nsaid的組合，nsaid選自布洛芬和酮洛芬。本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物或式(ii)化合物與粘液調(diào)節(jié)劑的組合，粘液調(diào)節(jié)劑選自ins-37217，地夸磷索，西貝那德，cs-003，他奈坦，dnk-333，msi-1956和吉非替尼。本發(fā)明化合物的劑量取決于各種因素，包括待治療的特定疾病，癥狀的嚴重性，給藥途徑，劑量間隔頻率，所用的特定化合物，化合物的效力、毒理學特征和藥代動力學特征。有利地，本發(fā)明化合物或式(ii)化合物可以以例如0.001至1000mg/天，優(yōu)選0.1至500mg/天的劑量給予。在通過吸入途徑給予時，本發(fā)明化合物或式(ii)化合物的劑量有利地是0.01至20mg/天，優(yōu)選0.1至10mg/天。優(yōu)選，本發(fā)明化合物或式(ii)化合物單獨或與其它活性成分相組合可以給予用于預防和/或治療任何梗阻性呼吸系統(tǒng)疾病比如哮喘，慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺疾病(copd)。然而，本發(fā)明化合物或式(ii)化合物可以給予用于預防和/或治療其中需要pde4抑制的任何疾病。所述疾病包括：變應性疾病狀態(tài)比如特應性皮炎，蕁麻疹，變應性鼻炎，變應性結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎，嗜曙紅性肉芽腫，牛皮癬，炎性關(guān)節(jié)炎，類風濕性關(guān)節(jié)炎，膿毒性休克，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病，心肌和腦的再灌注損傷，慢性腎小球腎炎，內(nèi)毒素性休克，囊性纖維化，動脈再狹窄，動脈粥樣硬化，角化病，風濕樣脊柱炎，骨關(guān)節(jié)炎，灼熱，糖尿病，塵肺，毒性和變應性接觸濕疹，特應性濕疹，脂溢性濕疹，單純性苔蘚，曬斑，肛門生殖區(qū)瘙癢癥，斑禿，肥厚性瘢痕，盤狀紅斑狼瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，濾泡和大面積膿皮病，內(nèi)源性和外源性痤瘡，痤瘡酒渣鼻，beghet’s疾病，類過敏性紫癜腎炎，炎性腸病，白血病，多發(fā)性硬化，胃腸道疾病，自身免疫性疾病等。它們也包括神經(jīng)和精神病障礙比如阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，淀粉樣動脈粥樣硬化(als)，多系統(tǒng)萎縮(msa)，精神分裂癥，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，匹克病，抑郁，卒中，和脊髓損傷。本發(fā)明現(xiàn)通過下述非限制性實施例進一步描述。實施例化合物的化學名稱用cambridgesoftware的structuretonameenterprise10.0產(chǎn)生?？s寫edc＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)鹽酸鹽；dmap＝4-二甲基氨基吡啶；dmf＝二甲基甲酰胺；etoac或acoet＝乙酸乙酯；rt＝室溫；thf＝四氫呋喃；dcm＝二氯甲烷；et2o＝二乙醚；meoh＝甲醇；n-buoh＝正丁醇；etoh＝乙醇；iproh或ipa＝異丙醇；(ipr)2o＝二異丙基醚；mik＝甲基異丁基酮；mek＝甲基乙基酮；mtbe＝甲基叔丁基醚；acoh＝乙酸；vv＝體積；v/w＝體積/重量比；w/w＝重量/重量比；一般實驗細節(jié)nmr表征：1h-nmr譜圖在400mhzvarianas400光譜儀上記錄?；瘜W位移報告為相對內(nèi)標三甲基硅烷(tms)的按ppm計的δ值。偶聯(lián)常數(shù)(j值)按赫茲(hz)提供而多重性用下述縮寫報告(s＝單峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝寬，nd＝未測定)?；蛘?h-nmr譜圖在brukerarx300光譜儀上，于300.13mhz(1h)，用氘化溶劑比如氘化二甲亞砜(dmso-d6)或氘化氯仿(cdcl3)記錄。設備配有多核反相探針和溫度控制器?；瘜W位移表達為相對四甲基硅烷(d單元)的低磁場方向，按百萬分之一(ppm)計。多重度如下指出：(s)單峰，(d)二重峰，(dd)雙二重峰，(ddd)三二重峰，(t)三重峰，(dt)雙三重峰，(q)四重峰，(m)多重峰，(brs)寬信號。偶聯(lián)常數(shù)j以赫茲(hz)為單位表達。lc/uv/ms分析方法據(jù)估計，lc/ms保留時間受實驗誤差影響為±0.5分鐘。lc/uv/ms-方法1lc設備：hplcalliancewaters(或等價物)柱：kinetex2.6uc18100a100x4.6mm(phenomenex)柱溫(℃)：50.0流動相：hcoonh40.025mph3(a)；乙腈(b)流速(ml/min)：2.0(在ms中按1:10分裂)停止時間(mins)：17.0梯度：時間(min)％a％b0.0080.020.010.0020.080.012.0020.080.014.0080.020.017.0080.020.0uv檢測：通道1245nm；通道2254nm注射體積(ul)：5.00樣品溶劑：乙腈ms設備：watersquattromicroapi(或等價物)極性es+毛細管(kv)3.20錐電壓(v)20.00提取電壓(v)2.00rf透鏡(v)0.3極性es-毛細管(kv)3.20錐電壓(v)20.00提取電壓(v)3.00rf透鏡(v)0.3來源溫度(℃)110去溶劑化溫度(℃)210錐氣體流(l/hr)150去溶劑化氣體流(l/hr)650掃描持續(xù)時間(秒)：1.00掃描間延緩(秒)：0.10質(zhì)量范圍：125至1000lc/uv/ms-方法2lc設備：acquitywatersuplc(或等價物)柱：kinetex1.7uxb-c18100a100x2.1mm(phenomenex)柱溫(℃)50.0流動相：hcoonh40.025mph3(a)；乙腈+0.1％甲酸(b)流速(ml/min)0.65(在ms中按1:3分裂)停止時間(mins)10.0梯度：時間(min)％a％b0.0080.020.05.5020.080.07.5020.080.08.0080.020.010.0080.020.0uv檢測：波長254nm注射體積(ul)-2.00樣品溶劑：乙腈ms設備：waterszq(或等價物)極性es+毛細管(kv)3.00錐電壓(v)20.00提取電壓(v)3.00rf透鏡(v)1.0極性es-毛細管(kv)3.00錐電壓(v)20.00提取電壓(v)3.00rf透鏡(v)1.0來源溫度(℃)110去溶劑化溫度(℃)210錐氣體流(l/hr)150去溶劑化氣體流(l/hr)650質(zhì)量范圍：100至950掃描時間(秒)：0.32lc/uv/ms-方法3lc設備：acquitywatersuplc(或等價物)通過接口與2996pda檢測器聯(lián)用柱：acquityuplcbehc181.7um50x2.1mm柱溫(℃)40.0流動相：95:5h2o：acn+(0.1％tfa)(a)；5:95h2o：acn+(0.1％tfa)(b)流速(ml/min)0.6(在ms中按1:6分裂)停止時間(mins)8.5梯度：時間(min)％a％b0.0095.05.00.5095.05.06.000.0100.07.000.0100.07.1095.05.08.5095.05.0uv檢測：bpi檢測(開始波長nm210，終止波長nm400，采樣速率譜圖/秒＝20)注射體積(ul)-1.00樣品溶劑：dmso：meoh：acn比率1:3：3ms設備：waterszq(或等價物)極性es毛細管(kv)3.20錐電壓(v)25.00提取電壓(v)3.00rf透鏡(v)0.1極性es-毛細管(kv)3.00錐電壓(v)20.00提取電壓(v)3.00rf透鏡(v)0.3來源溫度(℃)150去溶劑化溫度(℃)350錐氣體流(l/hr)110去溶劑化氣體流(l/hr)800質(zhì)量范圍：60至1200掃描時間(秒)：0.4lc/uv/ms-方法4lc設備：acquitywatersuplc(或等價物)通過接口與2996pda檢測器聯(lián)用柱：kinetexc181.7um50x2.1mm(phenomenex)柱溫(℃)：40.0流動相：95:5h2o：acn+(0.1％tfa)(a)；5:95h2o：acn+(0.1％tfa)(b)流速(ml/min)：0.5(在ms中不裂分)停止時間(mins)：4.40梯度：時間(min)％a％b0.0095.05.00.3095.05.03.300.0100.03.900.0100.04.4095.05.0uv檢測：bpi檢測(開始波長nm200，終止波長nm400，采樣速率點/秒＝20)注射體積(ul)：4.00樣品溶劑：乙腈ms設備：zq(或等價物)極性es毛細管(kv)3.25錐電壓(v)27.00提取電壓(v)3.00rf透鏡(v)0.4來源溫度(℃)120去溶劑化溫度(℃)400錐氣體流(l/hr)100去溶劑化氣體流(l/hr)800掃描時間(秒)：0.42質(zhì)量范圍：100至800制備型反相hplc條件制備型hplc-方法1watersmicromasszq/樣品處理器2767光電二極管陣列檢測器2996；柱：xterraprepmsc18柱(5μm，19x150mm，waters)流速：20ml/min，具有ms檢測uv波長：254nm。流動相：溶劑a(水：mecn：hcooh95:5：0.05)；溶劑b(水：mecn：hcooh5:95:0.05)梯度：時間(min)％a％b0.00100.00.001.001000.0010.000.00100.011.000.00100.012.00100.00.00制備型hplc-方法2柱：waterssymmetryprepc1817um19x300流速：20ml/min流動相：90％h2o，10％乙腈，0.05％tfa(a)；10％h2o，90％乙腈，0.05％tfa(b)梯度：時間(min)％a％b0.009552.5955220100300100制備型hplc-方法3watersmicromasszq/樣品處理器2767光電二極管陣列檢測器：2996柱：xterraprepmsc1810um19x300流速：20ml/min流動相：h2o，0.1％tfa(a)；乙腈，0.1％tfa(b)梯度：時間(min)％a％b0.00901029010230100300100調(diào)理：時間(min)％a％b30.59010329010手性hlpc：對映體純度在hewlettpackard1050hplc系統(tǒng)上測定，用chiracelod柱(5μ4.6x250mm)，用各特定實施例中指出的不同比率的己烷和異丙醇的等度混合物洗脫。流速＝0.8ml/minuv檢測＝230nm。旋光(活性)確定化合物的比旋光度用旋光儀perkinelmer型號241或341測量。溫度(℃)25路徑長度(dm)1波長鈉d-線(589nm)需要微波加熱的實驗用biotageinitiatorsixty設備來進行。成鹽程序除非另有說明，實驗部分描述的鹽根據(jù)下述程序之一來獲得：甲酸鹽：在描述于鹽名稱欄中的情況下，含有一個或多個堿性中心和通過反相hplc純化的(方法1)的化合物作為甲酸鹽獲得：減壓蒸發(fā)自色譜法收集的清潔級分，不加任何進一步堿性處理。三氟乙酸鹽：在描述于鹽名稱欄中的情況下，含有一個或多個堿性中心和通過反相hplc純化的(方法2或3)的化合物作為2,2,2-三氟乙酸鹽獲得：減壓蒸發(fā)自色譜法收集的清潔級分，不加任何進一步堿性處理。鹽酸鹽：在描述于鹽名稱欄中的情況下，含有在酸性條件下發(fā)生boc脫保護而不加任何進一步堿性后處理的一個或多個堿性中心的化合物作為鹽酸鹽獲得。在技術(shù)人員已知的條件下，將堿用相應的酸溶液處理，獲得任意其它鹽。如果需要，用nmr確定鹽的化學計量。在下述程序中，在各原料之后，一般提供化合物編號。其目的是幫助有本領域化學家。原料不一定制備自標明的批次。在提及使用"相似"或"類似"程序時，本領域技術(shù)人員能認識到，上述程序可以牽涉次要的變化，例如反應溫度，試劑/溶劑量，反應時間，后處理條件或色譜純化條件。通過未經(jīng)定義的線鍵指出的立構(gòu)中心，代表作為單一非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w獲得的化合物中的那些，但是其絕對構(gòu)型并未確定。下述實施例所描述的化合物中的許多已制備自立體化學純的原料，例如95％ee。在指出時，賦予實施例中的化合物的立體化學的假設是原料解析立構(gòu)中心的絕對構(gòu)型在整個任何后續(xù)反應條件下得到保持。所描述的某些化合物的絕對構(gòu)型已通過結(jié)晶物質(zhì)的x射線或vcd(振動圓二色性)分析確認為正確。在指出時，通過lc/uv/ms確定的非對映異構(gòu)體比率，據(jù)估計受實驗誤差影響為±1％。另選地非對映異構(gòu)體的比率通過1hnmr確定，據(jù)估計在單一非對映異構(gòu)體用nmr分析檢測的情況下是>95:5。特定實施例的詳細合成途徑和程序描述于下文方案9-41和46。列于表12的醇中間體的合成描述于所報告的專利申請中。表12下述程序中所用的中間體是可商購的，技術(shù)人員通過本領域熟知合成途徑可獲得的，或著按照下述實施例描述的合成程序可獲得的。實施例17(s)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物164)方案23步驟1：4-((s)-2-((s)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基-甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(161)將(s)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(0.924g，4.76mmol)，(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1.0g，2.380mmol)，edc(0.684g，3.57mmol)和dmap(0.436g，3.57mmol)在dcm(150ml)中的混合物在室溫攪拌24小時。加入更多的(s)-2-乙酰氧基-2-苯乙酸(0.350g，1.802mmol)，edc(0.456g，2.380mmol)和dmap(0.300g，2.456mmol)并繼續(xù)攪拌3小時以完成轉(zhuǎn)化。用含水1nhcl，然后用含水1mk2co3將反應混合物洗滌兩次；有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干。殘余物與iproh(30ml)研磨，過濾，提供所希望產(chǎn)品(1.27g，2.129mmol，89％收率)。ms/esi+596.18[mh]+步驟2：4-((s)-2-((s)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(162)將4-((s)-2-((s)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.27g，2.129mmol)用三氟乙酸(15ml，195mmol)處理，所得溶液在室溫攪拌20小時。反應混合物用dcm稀釋，用水洗滌兩次；有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過色譜法在硅膠上純化(dcm/etoac＝3:2至1:1)。合并混合的級分，與ipr2o/et2o(10:1)混合物研磨。然后合并收集的固體，自色譜法得到純級分，提供所希望的化合物(1.08g，1.991mmol，94％收率)；ms/esi+542.11[mh]+1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm8.56(s，2h)，7.27-7.50(m，5h)，6.98(d，1h)，6.81(d，1h)，7.00(t，1h)，6.54(dd，1h)，5.89(dd，1h)，5.84(s，1h)，3.40(dd，1h)，3.18(dd，1h)，2.13(s，3h)步驟3：4-((s)-2-((s)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(163)將4-((s)-2-((s)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.080g，1.991mmol)，碘甲烷(0.162ml，2.59mmol)和碳酸鉀(0.550g，3.98mmol)的ch3cn(40ml)懸浮液在室溫激烈地攪拌20小時。反應混合物在dcm與水間分配，有機層在na2so4上干燥。真空除去溶劑，提供所希望的化合物(0.984g，1.769mmol，89％收率)。ms/esi+556.17[mh]+。粗化合物不加進一步純化地使用。步驟4：(s)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(164)將4-((s)-2-((s)-2-乙酰氧基-2-苯基乙酰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(984mg，1.769mmol)溶于meoh(50ml)和dcm(10ml)的混合物。加入含水飽和nahco3溶液(10ml，11.00mmol)，所得懸浮液在室溫攪拌2小時。反應混合物在水與dcm間分配；有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干，提供所希望的化合物(650mg，1.71mmol，97％收率)。ms/esi+380.03[mh]。列于表13的化合物用與方案23中的描述類似的程序，用適宜的烷基化劑并在65℃進行步驟3制備。表13實施例18合成(s)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(170)方案24步驟1：合成2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(166)在氬氣氛下將3,5-二氯-4-甲基吡啶(160)(54g，331mmol)溶于無水thf(480ml)，將其在-78℃于干冰/丙酮浴中冷卻。滴加lhmds1nthf溶液(331ml，331mmol)，將溫度保持在-78℃。在-78℃攪拌混合物1小時。隨后，滴加將3,4-二甲氧基苯甲醛(50g，301mmol)的無水thf(120ml)溶液，保持溫度在-78℃。在加入完成時，讓混合物在室溫溫熱。將反應傾倒入冰和水(1l)中，攪拌混合物直至大量沉淀形成。過濾固體，和溶于乙酸乙酯(500ml)，在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)溶劑。粗制品在chcl3/己烷中結(jié)晶。過濾沉淀，用己烷洗滌，在40℃真空干燥8小時，提供55g(收率45％)。在40℃真空蒸發(fā)母液溶液，溶于乙酸乙酯(200ml)并用200ml水萃取。有機溶液在na2so4上干燥，在40℃真空蒸發(fā)溶劑。粗制品在chcl3/己烷中結(jié)晶，獲得額外15g的所希望產(chǎn)品(166)(總收率70％)。步驟2：合成((r)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(167)將中間體166(50g，152mmol)，(r)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(38.6g，168mmol)，dmap(20.5g，168mmol)和edc(43.8g，229mmol)溶于dmf(300ml)，在室溫攪拌反應混合物2小時。在該時間之后，加水(500ml)，發(fā)生沉淀時攪拌溶液。過濾固體，溶于dcm(500ml)。有機溶液用含水hcl1n(2x500ml)，飽和nahco3水溶液(500ml)洗滌，在na2so4上干燥。真空蒸發(fā)溶劑，在etoh(300ml)中超聲固體殘余物，研磨1小時。過濾收集所得沉淀，在40℃真空干燥4小時，提供79g(收率99％)化合物167，是非對映異構(gòu)體的混合物。步驟3：合成(r)-((s)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙基)2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸酯(168)將中間體167(79g，146mmol)溶于chcl3(100ml)，緩慢加入meoh(30ml)直至持續(xù)乳白色，在室溫放置混合物2小時。過濾收集形成的固體，通過chcl3/meoh(70ml/20ml)溶劑系統(tǒng)重結(jié)晶，獲得35g的化合物168(收率88％，ee98％)。手性hplc分析rt＝42.33分鐘(快速異構(gòu)體)；洗脫液：己烷：異丙醇97:31hnmr(600mhz，氯仿-d)δppm8.04(s，2h)，7.67(d，j＝8.79hz，1h)，7.58(d，j＝8.52hz，1h)，7.53(m，1h)，7.12-7.20(m，3h)，6.95(dd，j＝8.24，1.92hz，1h)，6.78-6.88(m，2h)，6.14(dd，j＝10.44，4.12hz，1h)，3.95(s，3h)，3.88(s，3h)，3.78-3.81(m，4h)，3.55(dd，j＝13.73，10.44hz，1h)，3.14(dd，j＝13.60，4.26hz，1h)，1.44(d，j＝7.14hz，3h)。步驟4：合成(s)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(169)將中間體168(30g，56mmol)溶于meoh，緩慢加入甲苯。將叔丁醇鉀緩慢加至懸浮液。在室溫攪拌混合物24小時。反應用水稀釋(500ml)，含水混合物用chcl3(500ml)萃取。有機層在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物自chcl3(100ml)和己烷(20ml，直至持續(xù)乳白)結(jié)晶。濃縮母液，以相同方式中重結(jié)晶，提供第二批希望的化合物。共獲得16g的化合物169(收率87％)。手性hplc分析rt＝58.03分鐘；洗脫液：己烷：異丙醇95:5。(c＝0.506，甲醇)1hnmr(400mhz，丙酮)δppm8.47(s，2h)，6.96-7.15(m，1h)，6.87(m，2h)，4.93-5.21(m，1h)，4.50(d，j＝3.97hz，1h)，3.78(s，6h)，3.44(dd，j＝12.79，8.38hz，1h)，3.22(dd，j＝13.01，5.51hz，1h)。ms/esi+[mh]+：328.19步驟5：合成(s)-3,5-二氯-4-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(170)將化合物169(4g，12mmol)溶于乙酸乙酯，和將間-cpb酸加至溶液。混合物在室溫攪拌5小時。過濾收集形成的固體，用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，提供1.72g的標題化合物(收率41％)。手性hplc分析rt＝22.16分鐘；洗脫液：己烷：異丙醇6:4。(c＝0.253，甲醇/chcl31:1)。ms/esi+[mh]+：344.191hnmr(400mhz，氯仿-d)δppm8.15(s，2h)，6.99(m，1h)，6.79-6.88(m，2h)，5.03(dd，j＝8.50，5.32hz，1h)，3.75-3.98(m，6h)，3.42(dd，j＝13.57，8.56hz，1h)，3.19(dd，j＝13.51，5.32hz，1h)，2.06-2.15(m，1h)。實施例36合成3,5-二氯-4-(2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(172)方案25步驟1：合成2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙醇(171)在氬氣氛下將3,5-二氯-4-甲基吡啶(166)(4.37g，0.016mol)溶于無水thf(40ml)，將其在-78℃于干冰/丙酮浴中冷卻。滴加lhmds1nthf溶液(28ml，28mmol)，保持溫度在-78℃。在-78℃攪拌混合物1小時。此后，滴加2,3-二氟-3,4-苯并二氧雜環(huán)戊烯甲醛(5g，0.026mol)的無水thf(10ml)溶液，保持溫度在-78℃。在加入完成的情況下，讓混合物在室溫溫熱。將反應傾倒入冰和水中，水相用乙酸乙酯(3x)萃取。經(jīng)合并的有機相在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)溶劑。粗制品在石油醚/己烷1/1中結(jié)晶。過濾沉淀，用己烷洗滌，在40℃真空干燥8小時，提供6.4g(收率45％)。ms/esi+349.14[mh]+；1hnmr(200mhz，氯仿-d)ppm8.71(s，2h)，7.48-7.68(m，2h)，6.85-7.07(m，1h)，4.61(m，1h)，4.11-4.44(m，2h)。步驟2：合成3,5-二氯-4-(2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(172)將2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙醇(2g，5.74mmol)溶于etoac(40ml)，將溶液冷卻至0℃。加入間-cpba(5.29g，22.98mmol)，所得混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物冷卻至0℃，過濾白色固體沉淀，用冷dcm洗滌兩次，提供所希望產(chǎn)品(1.738g，4.77mmol，83％)；ms/esi+364.03[mh]+實施例19：合成3,5-二氯-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基螺-[苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(174)方案26步驟1：3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)戊烷]-7-基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(173)向在0℃冷卻的2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)戊烷]-7-基)乙酮(如ep1535920的描述制備，4.75g，12.05mmol)的etoac(125ml)溶液，加入間-cpba(11.09g，48.2mmol)，在室溫攪拌反應混合物24小時。加入更多的間-cpba(5.54g，24.10mmol)，繼續(xù)攪拌額外的24小時?；旌衔镉煤?mk2co3洗滌數(shù)次，有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過色譜法在硅膠上純化，(dcm/etoac＝3/1至1/2)，提供3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)戊烷]-7-基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(2.14g，5.22mmol，43.3％收率)；ms/esi+410.10[mh]+。步驟2：3,5-二氯-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基螺-[苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(174)向3,5-二氯-4-(2-(4-甲氧基螺-[苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)戊烷]-7-基)-2-氧代乙基)吡啶1-氧化物(2.14g，5.22mmol)的meoh(100ml)溶液，分批加入固體硼氫化鈉(0.197g，5.22mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。在2小時內(nèi)加入額外的硼氫化鈉(0.394g，10.44mmol)，再繼續(xù)攪拌12小時。真空濃縮混合物，用etoac稀釋，用含水1nnaoh洗滌兩次。有機層在na2so4上干燥，減壓除去溶劑，殘余物通過色譜法(etoac)在硅膠上純化，提供3,5-二氯-4-(2-羥基-2-(4-甲氧基螺[苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)戊烷]-7-基)乙基)吡啶1-氧化物(650mg，1.577mmol，30.2％收率)；ms/esi+412.10[mh]+。實施例1合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-吡咯烷-2羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(3)方案9步驟1：4-((s)-2-((s)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2)將(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1)(550mg，1.309mmol)，(s)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羧酸(282mg，1.309mmol)，edc(251mg，1.309mmol)和dmap(160mg，1.309mmol)溶于dmf(5ml)。在室溫攪拌反應48小時，實現(xiàn)完成。在此時間之后，反應用hcl1m淬滅，用etoac萃取。有機萃取物用hcl1m(x3)并且用k2co35％(x3)洗滌，隨后在na2so4上干燥，真空濃縮，產(chǎn)生800mg的希望產(chǎn)品(收率99％)。ms/esi+617.16[mh]+步驟2：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物鹽酸鹽(3)將4-((s)-2-((s)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(2)(300mg，0.486mmol)溶于二噁烷/hcl(4m，2ml)，在室溫攪拌8小時。在此時間之后，在旋蒸儀上減壓除去溶劑，真空爐中干燥過夜，產(chǎn)生希望的產(chǎn)品，是鹽酸鹽(200mg；收率80％)。ms/esi+517.2[mh]+；tr/min(方法1)＝3.75；非對映體比率＝>99:1；[αd]＝-32.80(c＝0.25；chcl3)1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm8.49(s，2h)，7.18(d，j＝7.94hz，1h)，7.11(d，j＝1.76hz，1h)，7.04(d，j＝1.76hz，1h)，6.78(t，j＝75.00hz，1h)，6.10-6.17(m，1h)，4.38-4.51(m，1h)，3.85-3.99(m，2h)，3.66(m，2h)，3.39-3.51(m，1h)，2.40-2.60(m，1h)，1.89-2.17(m，4h)，1.15-1.36(m，1h)，0.64(dd，j＝7.94，1.32hz，2h)，0.33-0.47(m，2h)。通過用適宜的原料獲得列于表1的化合物。作為游離堿獲得的化合物進行堿性后處理，代替上述的減壓除去溶劑(ex：nahco3飽和溶液)，隨后用極性有機溶劑(ex：acoet)萃取以便除去進行步驟2(方案9)時自發(fā)發(fā)生的與hcl的成鹽。通過將其適當boc-保護的前體與acoet/hcl(5m)反應，隨后在室溫下過濾自發(fā)沉淀自反應混合物的鹽酸鹽，獲得化合物6，7，181，183。用etoac中的hcl進行步驟2，并不進行加熱地除去溶劑，獲得化合物177，178，和179。實施例2合成3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-((4-(甲氧羰基)-5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(15)方案10將3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(3)(40mg，0.077mmol)溶于thf(1ml)，向其加入5-甲?；?2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(13.00mg，0.077mmol)和乙酸(4.64mg，0.077mmol)。反應在室溫攪拌30分鐘，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(16.39mg，0.077mmol)。在此時間之后，再攪拌反應2hrs，隨后完成。除去溶劑，殘余物在etoac與含水hcl1m間分配。然后有機層用k2co35％水溶液洗滌，在na2so4上干燥。真空除去溶劑，獲得透明的油狀物(35mg；收率68％)，將其通過制備型hplc純化，產(chǎn)生18mg所希望產(chǎn)品的非對映體的混合物(47.5：52.5)，是透明的油狀物(收率36％)。ms/esi+668.9[mh]+；tr＝5.97；6.15分鐘(方法1)；非對映體比率＝47:53。列于表3的化合物以與方案10步驟1中的描述類似的程序，通過將前體(5)與適宜試劑反應制備。自(5)獲得的非對映體的混合物，將其通過制備型hplc設備(方法1，一般實驗細節(jié)部分)分離，提供兩種非對映體(16)和(17)，根據(jù)它們在一般實驗細節(jié)部分(方法1)描述的色譜條件下的觀察保留時間分別確認為快速和慢速異構(gòu)體。實施例3合成3,5-二氯-4-((s)-2-((s)-1-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲?；?吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(19)方案11步驟1：4-((s)-2-((s)-1-(3-(n-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；?吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(18)將3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(3)(40mg；0.077mmol)置于50ml圓底燒瓶，溶于dmf(2ml)。將可按照wo2010/089107的描述獲得的3-(n-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸(40mg，0.104mmol加入反應溶液，隨后加入edc(20.0mg，0.104mmol)和dmap(15.0mg，0.123mmol)。反應在室溫攪拌6小時，隨后完成，通過加入20ml含水hcl1m淬滅。水層用etoac萃取，用hcl1m(x3)和含水k2co35％(x3)洗滌。所得有機萃取物用na2so4脫水，在濾紙上過濾，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上減壓除去溶劑。油殘余物通過制備型hplc(方法1)純化，產(chǎn)生30mg的希望產(chǎn)品(收率44％)。ms/esi+884.1[mh]+1hnmr(400mhz，丙酮)ppm8.28(s，2h)，7.33(d，j＝7.94hz，1h)，7.14-7.23(m，4h)，6.68-7.13(m，2h)，6.16(dd，j＝9.92，4.19hz，1h)，4.52(dd，j＝7.94，6.17hz，1h)，3.88-4.12(m，6h)，3.56-3.74(m，3h)，3.53(s，3h)，3.34(dd，j＝14.11，4.41hz，1h)，1.74-1.93(m，2h)，1.47(s，9h)，1.25-1.35(m，2h)，0.51-0.69(m，4h)，0.27-0.48(m，4h)。步驟2：3,5-二氯-4-((s)-2-((s)-1-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(甲基磺酰氨基)苯甲?；?吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)吡啶1-氧化物(19)將4-((s)-2-((s)-1-(3-(n-(叔-丁氧基羰基)甲基磺酰氨基)-4-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲?；?吡咯烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(18)(30mg，0.034mmol)溶于hcl/eoac(4m；2ml)，在室溫攪拌10小時實現(xiàn)完成。反應通過加入k2co35％淬滅，用etoac萃取。所得有機萃取物在na2so4上干燥，在濾紙上過濾，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀上減壓除去溶劑。殘余物自etoh：己烷(1:3)重結(jié)晶，產(chǎn)生白色固體(18mg；收率68％)的標題化合物。ms/esi+784.1[mh]+；tr＝5.72(方法1)；[αd]＝-48.92(c＝3.7；dcm)；非對映體比率>99:1。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δppm8.16(br.s.，2h)，7.53(m，1h)，7.09-7.20(m，3h)，7.05(m，1h)，6.96(m，2h)，6.41-6.63-6.84(t，1h，chf2)，6.08-6.17(m，1h)，4.53-4.66(m，1h)，3.81-3.98(m，4h)，3.61(m，3h)，3.22-3.39(m，1h)，3.02(s，3h)，2.20-2.34(m，1h)，1.78-2.02(m，3h)，1.27(m，2h)，0.59-0.75(m，4h)，0.28-0.42(m，4h)。列于表4的化合物用上文方案11實施例3的描述類似的程序，將所列適當前體與適宜試劑反應，隨后進行下表指出的純化步驟，而不是上述的重結(jié)晶制備。實施例4合成4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯甲?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(26)方案12步驟1：3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸甲酯(23)將噻唑烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(200mg，1.089mmol)溶于dcm(2ml)。加入dmap(173mg，1.416mmol)和4-硝基苯甲?；然?263mg，1.416mmol)，在室溫攪拌反應2h，實現(xiàn)完成。反應混合物用dmc稀釋，用含水hcl1m萃取。有機相用hcl1n和鹽水洗滌，在na2so4上干燥和真空濃縮，提供3-(4-硝基苯甲?；?噻唑烷-2-羧酸甲酯(220mg，0.742mmol，68％收率)。ms/esi+297.05[mh]+步驟2：3-(4-硝基苯甲?；?噻唑烷-2-羧酸(24)將3-(4-硝基苯甲?；?噻唑烷-2-羧酸甲酯(220mg，0.742mmol)溶于thf(2ml)。加入lioh1m(1ml，1.000mmol)，在室溫攪拌反應6h實現(xiàn)完成。反應混合物用hcl1n稀釋，用etoac萃取。有機相在na2so4上干燥和真空濃縮，提供3-(4-硝基苯甲酰基)噻唑烷-2-羧酸(180mg，0.638mmol，86％收率)。ms/esi+283.03[mh]+步驟3：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯甲?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(25)將(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(100mg，0.238mmol)，3-(4-硝基苯甲?；?噻唑烷-2-羧酸(134mg，0.476mmol)，dmap(34.9mg，0.286mmol)和edc(137mg，0.714mmol)溶于dmf(1.5ml)。在室溫攪拌反應2h實現(xiàn)完成。反應混合物用水稀釋，沉淀用水洗滌，溶于etoac，用hcl1n，na2co3飽和溶液和鹽水萃取。有機相在na2so4上干燥和真空濃縮，提供3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯甲?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(130mg，0.190mmol，80％收率)。ms/esi+684.07[mh]+步驟4：4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(26)將3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(4-硝基苯甲?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(130mg，0.190mmol)溶于thf(3ml)。加入氯化錫(ii)二水合物(257mg，1.140mmol)，在室溫攪拌混合物4天。真空除去溶劑，將粗制產(chǎn)品溶于etoac，用na2co3飽和溶液稀釋。將硅藻土加至兩相，混合物在硅藻土墊上過濾。有機相用na2co3飽和溶液，鹽水洗滌，在na2so4上干燥和真空濃縮。粗制產(chǎn)品在et2o中研磨，提供4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯甲酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(30mg，0.046mmol，24％收率)。ms/esi+653.8[mh]+；tr＝5.80；6.00(方法1)；非對映體比率30:70。實施例5合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺?；趸?-苯甲?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-(30)方案13步驟1：5-甲?；?2-甲氧基苯基甲磺酸酯(28)將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(27)(0.5g，3.291mmol)溶于dcm,加入甲磺酰氯(0.376g，3.29mmol)隨后是三乙胺(0.499g，4.931mmol)。反應溶液在室溫攪拌2小時，在此時間之后，將其用含水hcl1m淬滅，用etoac萃取。然后，將有機萃取物用含水k2co35％洗滌，在na2so4上干燥，在旋蒸儀上除去溶劑。獲得的所希望產(chǎn)品，是白色粉末(0.750g，收率99％)。ms/esi+231.02[mh]+步驟2：4-甲氧基-3-(甲磺?；趸?苯甲酸(29)將5-甲?；?2-甲氧基苯基甲磺酸酯(28)(0.750g，3.261mmol)和氨基磺酸(0.316g，3.261mmol)溶于乙酸(10ml)，通過冰浴冷卻。將亞氯酸鈉(0.589g，6.521mmol)溶于水(4ml)并緩慢加至冷的反應溶液。讓反應混合物在室溫溫熱，攪拌約2小時。在此時間之后，通過uplc-ms分析觀察到完全轉(zhuǎn)化。加水(15ml)引起白色固體沉淀，將其過濾，用水洗滌數(shù)次(0.700g，收率87％)。ms/esi+247.02[mh]+步驟3：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺?；趸?苯甲?；?-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30)3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-1-(4-甲氧基-3-(甲磺酰基氧基)苯甲?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(30)這樣制備：按照與步驟1中(實施例3)的描述類似的程序。ms/esi+745.0[mh]+；[αd]＝31.30(c＝0.34；chcl3)，tr＝5.57(方法1)；非對映體比率>99:1。1hnmr(400mhz，氯仿-d)ppm8.17(s，2h)，7.56(m，2h)，7.13(m，4h)，6.60(t，j＝75.00hz，1h)，6.04-6.21(m，1h)，4.46-4.75(m，1h)，3.95(s，3h)，3.85(m，2h)，3.50-3.70(m，3h)，3.25-3.31(m，1h)，3.22(s，3h)，2.19-2.41(m，1h)，1.74-2.03(m，3h)，1.14-1.34(m，1h)，0.64(d，j＝7.09hz，2h)，0.34(d，j＝4.16hz，2h)。列于表5的化合物根據(jù)與步驟3中(方案13)的描述類似的程序，將所列的適當前體與適宜的商業(yè)試劑反應，隨后進行如下所指的適當純化步驟，而不是制備型hplc制備。列于表14的化合物根據(jù)與步驟3中(方案13)的描述類似的程序制備：將所列適當前體與適宜的商業(yè)試劑反應，用dcm而不是dmf作為溶劑，隨后進行下文指出的適當純化步驟。起始自中間體3或179制備化合物193，194和195，作為游離堿獲得，隨后用含水1mnahco3對鹽酸鹽進行堿性處理，隨后用dcm萃取。實施例20合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-乙?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(198)方案27步驟1：3-((1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(196)將3-((1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)苯甲酸(250mg，1.201mmol)，二甲胺鹽酸鹽(147mg，1.801mmol)，edc(345mg，1.801mmol)和dmap(513mg，4.20mmol)溶于dcm(30ml)，溶液在室溫攪拌1小時。反應混合物用1nhcl洗滌兩次，有機層在na2so4上干燥。減壓除去溶劑，提供所希望產(chǎn)品(244mg，1.037mmol，86％收率)ms/esi+236.18[mh]+。步驟2：2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙酸(197)向3-((1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(244mg，1.037mmol)的thf(30ml)溶液加入水(20ml)，過一硫酸氫鉀(1913mg，3.11mmol)和含水37％hcl(2ml，23.92mmol)，混合物在室溫攪拌24小時。加入額外的過一硫酸氫鉀(1.0g，1.627mmol)和含水37％hcl(1ml，11.96mmol)，繼續(xù)在室溫攪拌24小時。反應混合物用水稀釋(100ml)，用dcm(2x70ml)萃取兩次；經(jīng)合并的有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干，提供所希望產(chǎn)品(200mg，0.965mmol，93％收率)ms/esi+208.20[mh]+。步驟3：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(198)3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)乙?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物根據(jù)與步驟3中(方案13)實施例5中的描述類似的程序制備，用dcm作溶劑。用聚合物支持的異氰酸酯，隨后制備型hplc處理，將其純化(方法2)(10％收率)。ms/esi+724.28[mh]+，tr＝3.82分鐘(方法3)；非對映體比率>95:5(1hnmr)；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm8.52(s，2h)，7.23-7.48(m，4h)，7.15(d，1h)，7.06(d，1h)，6.91(dd，1h)，6.79-7.43(m，1h)，5.93(dd，1h)，5.41(s，1h)，3.93(dd，2h)，3.88(d，2h)，3.82(s，2h)，3.41(dd，1h)，3.27(dd，1h)，3.00-3.22(m，2h)，2.96(br.s.，3h)，2.90(br.s.，3h)，1.06-1.39(m，1h)，0.46-0.63(m，2h)，0.06-0.41(m，2h)列于表15的化合物根據(jù)與方案27中的描述類似的程序制備，將所列適當前體(用含水飽和nahco3堿性處理鹽酸鹽，隨后用dcm萃取，作為游離堿獲得)，隨后進行下述所指的適當純化步驟。實施例6合成3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(n-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(49)方案14步驟1：3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(44)將3-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(43)(1.6g，8.1mmol)溶于dmf(15ml)。加入(溴甲基)環(huán)丙烷(2.2g，16.2mmol)和k2co3(1.7g，12.2mmol)，在80℃攪拌混合物2hrs。反應在室溫冷卻，用水稀釋和過濾。沉淀溶于乙酸乙酯，有機相在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)，提供1.65g的所希望產(chǎn)品(收率81％)。ms/esi+252.08[mh]+步驟2：3-氨基-5-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(45)將3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯(44)(4.9g，19.5mmol)溶于meoh(200ml)和加入pd/c5％(1.5g，0.7mmol)。在40psi的parr設備上，在氫氣氛下振搖溶液1hr。催化劑在硅藻土墊過濾，真空蒸發(fā)溶劑，提供3.67g的所希望產(chǎn)品(收率85％)。ms/esi+222.11[mh]+步驟3：3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(46)將3-氨基-5-(環(huán)丙基甲氧基)苯甲酸甲酯(45)(1.3g，5.9mmol)溶于吡啶(4ml)。在0℃緩慢地加入甲烷磺酰氯(0.6ml，7.7mmol)，在室溫攪拌混合物2.5hrs。反應用hcl1n水溶液稀釋，產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取。有機相用hcl1n洗滌，在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)，提供1.7g的所希望產(chǎn)品(收率97％)。ms/esi+300.08[mh]+步驟4：3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(n-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(47)將3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(46)(3g，10.02mmol)溶于dmf(25ml)。加入4-(2-氯乙基)嗎啉(4.5g，30.1mmol)和k2co3(2.1g，15.03mmol)，在60℃攪拌混合物2hrs。反應用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)，提供3g的所希望產(chǎn)品(收率73％)。ms/esi+413.17[mh]+步驟5：3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(n-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲酸(48)將3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(n-(2-嗎啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(47)(3g，7.3mmol)溶于meoh(45ml)。加入naoh1n(9ml)水溶液，在室溫下攪拌混合物過夜。反應用hcl1n(9ml)水溶液稀釋，真空除去溶劑，產(chǎn)生3.7g的所希望產(chǎn)品(定量的收率)。ms/esi+399.15[mh]+步驟6：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-5-(n-(2-嗎啉代乙基)甲基磺酰氨基)苯甲?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(49)根據(jù)與實施例3步驟1的描述類似的程序制備化合物(49)，起始自化合物5。粗制產(chǎn)品通過制備型hplc純化，獲得化合物(49)，是甲酸鹽。ms/esi+915.3[mh]+；tr＝3.37；3.43(方法2)；非對映體比率＝47:53。實施例7合成3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物甲酸鹽(51)方案15步驟1：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲?；绶?2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50)將3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(200mg，0.374mmol)，5-甲?；绶?2-羧酸(233mg，1.494mmol)，dmap(100mg，0.822mmol)和edc(358mg，1.868mmol)溶于dmf(2ml)。反應在室溫下攪拌過夜，然后用水稀釋，沉淀用水洗滌，溶于acoet和用hcl1n水溶液，na2co3飽和水溶液和鹽水洗滌。有機相在na2so4上干燥和真空濃縮，提供3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-甲酰基噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(150mg，收率60％)。ms/esi+673.04[mh]+步驟2：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(5-((二甲基氨基)甲基)噻吩-2-羰基)噻唑烷-2-羰基氧基)乙基)吡啶1-氧化物(51)將3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-甲?；郊柞；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(50)(50mg，0.075mmol)溶于thf(1ml)。加入乙酸(8.58μl，0.150mmol)和二甲胺的2mthf溶液(7.95μl，0.150mmol)，混合物在室溫攪拌30分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(32mg，0.150mmol)，混合物在室溫攪拌3小時實現(xiàn)完成。反應混合物用水稀釋和用acoet萃取。有機相在na2so4上干燥和真空濃縮。粗制產(chǎn)品通過半制備型hplc純化(方法1)，提供所希望的產(chǎn)品，是甲酸鹽(16mg，收率31％)。ms/esi+702.2[mh]+；tr(方法2)＝2.54；2.68分鐘；非對映體比率＝21:79實施例8合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?-苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(52)方案16將3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(300mg，0.525mmol)溶于py(3ml，37.1mmol)。加入3-(二甲基氨基甲?；?苯-1-磺酰氯(156mg，0.630mmol)，反應在室溫攪拌4h實現(xiàn)完成。反應混合物用hcl1n水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機相用hcl1n水溶液和鹽水洗滌，在na2so4上干燥和真空濃縮。粗制產(chǎn)品通過快速色譜法(dcm/isoproh98/2)純化，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(250mg，0.335mmol，63.8％收率)。ms/esi+746.2[mh]+；[αd]＝-43.30(c＝0.51；chcl3)，tr＝3.66(方法1)；非對映體比率＝>99/1；1hnmr(400mhz，dmso-d6)ppm8.58(s，2h)，7.88-7.97(m，1h)，7.75-7.82(m，1h)，7.68-7.74(m，1h)，7.14-7.21(m，1h)，7.09-7.13(m，1h)，7.08(t，j＝75.00hz，1h)，6.92-6.99(m，1h)，5.91-6.10(m，1h)，5.54(s，1h)，3.79-3.94(m，3h)，3.60-3.71(m，1h)，3.41-3.51(m，1h)，3.26-3.32(m，1h),3.02(s，3h)，2.92-3.00(m，1h)，2.89(s，3h)，2.56-2.70(m，1h)，1.20-1.27(m，1h)，0.53-0.60(m，1h)，0.29-0.36(m，1h)。列于表6的化合物根據(jù)與方案16的描述類似的程序制備：將所列適當前體與商業(yè)適宜的試劑反應，如果需要，隨后進行報告如下的適當純化步驟。在mw輻射下加熱(50℃，30分鐘)用于合成化合物224。上文表6中描述的某些化合物在下表7描述的條件下進一步結(jié)晶，以獲得一種或多種晶型。在表7提及結(jié)晶條件(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的情況下，使用的是下述操作條件：溫度循環(huán)實驗-(a)在所選的各溶劑系統(tǒng)中制備物質(zhì)漿料。大約10mg物質(zhì)制漿于約200μl溶劑中(如果使用溶解物質(zhì)的透明溶液)。漿料在40℃以4小時循環(huán)進行溫度循環(huán)3天的時間段(在各4小時時間段結(jié)束之后的冷卻/加熱速率是約1℃/min)。分離存在的任何固體，在分析之前讓其在環(huán)境條件下干燥。緩慢冷卻實驗(b)其這樣進行：將物質(zhì)在各所選溶劑系統(tǒng)中的飽和溶液置于2℃的環(huán)境約3天。形成飽和溶液，將其暴露于有關(guān)的實驗條件。然后，回收任何固體物質(zhì)，在分析之前讓其在環(huán)境條件下干燥。快速冷卻實驗-(c)其這樣進行：將物質(zhì)在各所選溶劑系統(tǒng)中的飽和溶液置于-18℃的環(huán)境約3天。形成飽和溶液，將其暴露于有關(guān)的實驗條件。然后，回收任何固體物質(zhì)，在分析之前讓其在環(huán)境條件下干燥。蒸發(fā)實驗-(d)對上文描述的飽和混合物進行蒸發(fā)實驗。在環(huán)境條件下讓溶劑自由蒸發(fā)地進行。然后回收任何固體物質(zhì)，在溶劑蒸發(fā)至干之后進行分析。抗溶劑(anti-solvent)加入實驗-(e)對物質(zhì)在各自分別的溶劑系統(tǒng)中飽和溶液進行抗溶劑加入實驗：加入抗溶劑直至發(fā)生沉淀。然后回收任何固體物質(zhì)，在分析之前讓其在環(huán)境條件下干燥。實施例9合成3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(123)方案17步驟1：4-((2s)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物，(122)將3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(60mg，0.112mmol)溶于吡啶(1ml)，然后在0℃加入5-(氯磺酰)-2-甲氧基苯甲酸(56ml，0.224mmol)，混合物在室溫攪拌2hrs。反應用hcl1n淬滅，產(chǎn)品用acoet萃取。有機相用hcl1n(x2)和鹽水洗滌，然后在na2so4上干燥。除去溶劑，產(chǎn)生70mg所希望的化合物(收率83％)。ms/esi+749.0[mh]+；tr＝5.94；6.02(方法1)；非對映體比率＝32:68。步驟2：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(3-(二甲基氨基甲?；?-4-甲氧基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(123)將4-((2s)-2-(3-(3-羧基-4-甲氧基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(122)(70mg，0.093mmol)溶于dmf(1ml)。加入cdi(18mg，0.112mmol)，在室溫攪拌混合物30分鐘。然后加入二甲胺的2mthf溶液(300μl，0.600mmol)，混合物在室溫攪拌2hrs。反應用水淬滅，產(chǎn)品用acoet萃取。有機層用水(2x)和nacl飽和溶液洗滌，在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)。粗制產(chǎn)品通過制備型hplc純化(方法1)條件，提供70mg所希望的化合物(收率97％)。ms/esi+776.1[mh]+；tr(方法1)＝6.40；6.50分鐘；非對映體比率＝36:64。列于表8的化合物根據(jù)與方案17的描述類似的程序制備：通過將所列適當前體與適宜的試劑反應，隨后進行下文指出的適當純化程序。列于表9的化合物按照與方案17的描述類似的條件制備：通過將所列適當前體與適宜試劑反應，在步驟2中用醇親核物質(zhì)代替胺，隨后進行下文指出的純化步驟。實施例10合成4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)方案18步驟1：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(134)將3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(1.2g，2.24mmol)溶于吡啶(6ml)，然后在0℃加入4-硝基苯-1-磺酰氯(596mg，2.69mmol)，混合物在室溫攪拌2hrs。反應用hcl1n淬滅，產(chǎn)品用acoet萃取。有機相用hcl1n(x2)和鹽水洗滌，然后在na2so4上干燥。除去溶劑，產(chǎn)生1.5g的所希望的化合物(收率93％)。ms/esi+720.04[mh]+步驟2：4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)將3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-硝基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(134)(1g，1.388mmol)溶于thf(10ml)。加入氯化錫(ii)二水合物(3.13g，13.881mmol)，混合物在室溫攪拌2天。真空除去溶劑，粗制產(chǎn)品溶于acoet和用hcl1n稀釋。將硅藻土加入乳液，在硅藻土墊上過濾混合物。有機相用hcl1n，鹽水洗滌，在na2so4上干燥和真空濃縮，提供1.5g的粗制品，通過快速色譜法(dcm/ipa97:3)純化，獲得780mg的最終化合物(1.130mmol，收率81％)。ms/esi+689.9[mh]+；tr＝6.30；6.40(方法1)；非對映體比率＝38:62列于表10的化合物根據(jù)方案18的描述類似的程序制備：將所列的相應前體與適宜試劑反應，隨后進行下文指出的純化步驟。實施例11合成3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(n-(2-嗎啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物甲酸鹽(143)方案19步驟1：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(142)將根據(jù)與實施例9類似的程序獲得的4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(135)(128mg，0.185mmol)溶于dcm(1.5ml)。加入吡啶(29.3mg，0.371mmol)和甲烷磺酰氯(36.1mg，0.315mmol)，反應在室溫攪拌3hrs實現(xiàn)完成。反應混合物用dcm稀釋和用hcl1n萃取。有機相用hcl1n和鹽水洗滌，在na2so4上干燥和真空濃縮。粗制產(chǎn)品通過制備型hplc純化(方法1)，提供80mg的最終化合物(收率56％)。ms/esi+767.9[mh]+，tr＝6.25；6.35分鐘(方法1)；非對映體比率：40:60。步驟2：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(4-(n-(2-嗎啉代乙基)-甲基磺酰氨基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)-吡啶1-氧化物甲酸鹽(143)將3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(3-(4-(甲基磺酰氨基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，(142)(80mg，0.104mmol)溶于dmf(1.5ml)。加入4-(2-氯乙基)嗎啉(78mg，0.520mmol)和k2co3(17.26mg，0.125mmol)，反應在45℃攪拌6hrs實現(xiàn)完成。反應混合物用水稀釋和用acoet萃取。有機相在na2so4上干燥和真空濃縮。粗制產(chǎn)品通過制備型hplc純化(方法1)，提供40mg的最終化合物，是甲酸鹽(收率44％)。ms/esi+880.9[mh]+；5tr＝5.15；5.28分鐘(方法1)；非對映體比率＝37:63。實施例12合成3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(144)方案20將3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(5)(70mg，0.131mmol)溶于dmf(1ml)。加入k2co3(22mg，0.157mmol)和2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮(80mg，0.392mmol)，反應在45℃攪拌3hrs實現(xiàn)完成。反應混合物用水稀釋和用acoet萃取。有機相在na2so4上干燥和真空濃縮。粗制產(chǎn)品通過制備型hplc純化(方法1)，提供50mg的最終的產(chǎn)品，(收率58％)。ms/esi+658.9[mh]+；tr(方法2)＝7.10；7.24min；非對映體比率＝44:56列于表16的化合物根據(jù)與方案20的描述類似的程序制備：將所列適當前體(在nahco3飽和水溶液堿性處理鹽酸鹽之后隨后用dcm萃取作為游離堿獲得的)與適宜商業(yè)試劑反應，用ch3cn而不是dmf作溶劑，在70℃加熱，隨后進行下文指出的適當純化步驟。實施例21合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)-2-氧代乙基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(261)方案28步驟1：乙酰基-n,n-二甲基苯甲酰胺(259)將3-乙?；郊姿?400mg，2.437mmol)，二甲胺鹽酸鹽(238mg，2.92mmol)，edc(701mg，3.66mmol)和dmap(447mg，3.66mmol)溶于dcm(80ml)，所得溶液在室溫下攪拌過夜。反應混合物用含水1nhcl洗滌兩次和用鹽水洗滌；有機相在na2so4上干燥，過濾和蒸發(fā)，提供所希望產(chǎn)品(450mg，2.353mmol，97％收率)；ms/esi+192.12[mh]+。步驟2：3-(2-溴乙?；?-n,n-二甲基苯甲酰胺(260)向3-乙酰基-n,n-二甲基苯甲酰胺(450mg，2.353mmol)的dcm(20ml)溶液滴加溴(0.121ml，2.353mmol)。所得深色溶液在室溫攪拌24小時。加入更多的溴(60ml，1164mmol)繼續(xù)攪拌4小時。溶液用nahco3飽和水溶液洗滌兩次，有機層在na2so4上干燥。真空除去溶劑，提供所希望產(chǎn)品(526mg，1.947mmol，83％收率)，將其不加進一步純化地用于后續(xù)步驟。ms/esi+269.96[mh]+步驟3：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)-2-氧代乙基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(261)3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-2-氧代乙基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物根據(jù)方案20(實施例12)的描述類似的程序制備，起始自中間體(6)(在nahco3飽和水溶液堿性處理鹽酸鹽隨后用dcm萃取作為游離堿獲得的)，用ch3cn作溶劑和在60℃加熱。將其通過制備型hplc(方法2)純化(41％收率)；ms/esi+724.24[mh]+；tr(方法3)＝3.82分鐘；非對映體比率>95:5(1hnmr)；[αd]＝-40.6(c＝0.38，dcm)。1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.54(s，2h)，8.00(dt，1h)，7.96(t，1h)，7.67(dt，1h)，7.60(t，1h)，7.18(d，1h)，7.13(d，1h)，6.96(dd，1h)，6.81-7.41(m，1h)，5.98(dd，1h)，4.90(s，1h)，4.13(d，1h)，4.02(d，1h)，3.92(d，2h)，3.45-3.55(m，1h)，3.40(dd，1h)，3.28(m，0h)，3.13-3.23(m，1h)，3.01(br.s.，3h)，2.86-2.94(m，4h)，2.82-3.05(m，2h)，1.07-1.39(m，1h)，0.45-0.70(m，2h)，0.18-0.44(m，2h)列于表17的化合物根據(jù)與方案28的描述類似的程序制備：反應所列適當前體(在nahco3飽和水溶液堿性處理鹽酸鹽隨后用dcm萃取作為游離堿獲得的)，在步驟3中在70℃加熱，隨后進行下文指出的適當純化步驟。實施例13合成4-((s)-2-((s)-3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(150)方案21步驟1：3-(4-硝基苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸甲酯(146)將噻唑烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(145)(20g；109mmol)溶于吡啶(100ml)，然后在0℃加入4-硝基苯-1-磺酰氯(27g，124mmol)，攪拌混合物3小時。在此時間之后，反應用hcl1n淬滅以沉淀固體，將其在玻璃上過濾，用水洗滌數(shù)次。橙色固體在丙酮中研磨，用丙酮(x2)洗滌，真空干燥，產(chǎn)生27g(76％)。ms/esi+333.01[mh]+步驟2：3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(147)于50psi氫化3-(4-硝基苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸甲酯(146)(5.74g；17.27mmol)和5％pd/c(16g；7.547mmol)在600mlmeoh和400mlhcl1n中的混合物10hrs。在此時間之后，反應在c鹽上過濾，用meoh洗滌，真空濃縮溶液，產(chǎn)生所希望的產(chǎn)品(10.47g；72％)。ms/esi+312.04[mh]+步驟3：3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(148)向3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(147)(7.43g，24.57mmol)的meoh(62ml)溶液加入lioh1m(62ml)。在室溫下攪拌溶液1h，然后用hcl1m調(diào)節(jié)ph至6。減壓蒸發(fā)meoh，加入hcl1m直至ph＝3，于0度冷卻混合物3hrs，直至完全沉淀。過濾固體，用水洗滌，于45度在真空中干燥，提供6.44g的所希望產(chǎn)品(收率91％)。ms/esi+289.02[mh]+步驟4：4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)向(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(1.55g，3.69mmol)的dmf(20ml)，edc(2.83g，14.77mmol)溶液加入3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸(148)(1.81g，6.28mmol)。于0度冷卻混合物和加入dmap(0.541g，4.43mmol)。在-20度攪拌混合物20分鐘，然后讓其溫熱至室溫，攪拌3hrs。將反應混合物傾至水中(500ml)，沉淀通過過濾分離。過濾的固體用水洗滌(150ml)，在真空中干燥于45度，提供2.49g的所希望產(chǎn)品(收率98％)。ms/esi+689.8[mh]+步驟5：4-((s)-2-((s)-3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(150)于50度將4-((2s)-2-(3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(149)(2.49g，3.61mmol)溶于etoh(35ml)，將甲磺酸的etoh10％w/w溶液加入(3.47g，3.61mmol)以實現(xiàn)成鹽。濾出甲磺酸鹽，再次從熱etoh(25ml)結(jié)晶。將鹽溶于ch2cl2(40ml)，加入nahco3飽和溶膠(30ml)。在室溫攪拌混合物30分鐘，然后分離兩相。有機相在na2so4上干燥和減壓蒸發(fā)，提供固體，其從熱etoh(25ml)再次結(jié)晶，產(chǎn)生800mg的所希望產(chǎn)品。ms/esi+689.8[mh]+；tr(方法1)＝6.37分鐘；[αd]＝+38.57(c＝0.49；chcl3)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm8.58(s，2h)，7.42-7.52(m，2h)，7.14-7.20(m，1h)，7.05-7.12(m，2h)，6.90-6.97(m，1h)，6.60-6.69(m，2h)，6.15-6.24(s，2h)，5.96-6.05(m，1h)，5.29(s，1h)，3.86-3.95(m，2h)，3.68-3.80(m，1h)，3.52(d，j＝47.63hz，1h)，3.38-3.48(m，1h)，3.29(m，1h)，2.84-2.99(m，1h)，2.53-2.60(m，1h)，1.22-1.36(m，1h)，0.46-0.63(m，2h)，0.28-0.40(m，2h)。列于表11的化合物根據(jù)與方案21(步驟1-4)的描述類似的程序制備，隨后通過快速色譜法用dcm/正己烷/異proh/etoh＝55/40/4/1洗脫純化化合物(131)。實施例14合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基磺?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155)方案22步驟1：(s)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(153)將(s)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(152)(50mg；0.387mmol)溶于吡啶(1ml)，然后在0℃加入1-甲基-1h-咪唑-2-磺酰氯(70mg，0.387mmol)，攪拌混合物3小時。在此時間之后，反應用hcl1n淬滅，用acoet萃取兩次。有機相在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)，產(chǎn)生50mg(收率47％)。ms/esi+274.08[mh]+步驟2：(s)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基磺?；?吡咯烷-2-羧酸(154)在微波輻射下于100度，將(s)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(153)(50mg，0.183mmol)的hcl/二噁烷4m(1ml)溶液反應30分鐘。然后減壓蒸發(fā)二噁烷，產(chǎn)生40mg的所希望的化合物(收率84％)。ms/esi+260.06[mh]+步驟3：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基磺?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(155)向(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(20mg，0.048mmol)溶于dmf(1ml)的溶液加入edc(9mg，0.048mmol)和3-(4-氨基苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸(154)(40mg，0.154mmol)。于0度冷卻混合物，加入dmap(6mg,0.048mmol)。在-20度攪拌混合物20分鐘，然后讓其溫熱至室溫，攪拌3hrs。將反應混合物傾至水中，用acoet(x3)萃取。有機相在na2so4上干燥，真空蒸發(fā)，提供30mg的所希望產(chǎn)品(收率95％)。ms/esi+661.3[mh]+；tr(方法2)＝3.60分鐘；非對映體比率＝99:1；1hnmr(400mhz，dmso-d6)ppm8.51(s，2h)，7.47(m，1h)，7.18(d，j＝7.94hz，1h)，7.13(d，j＝1.76hz，1h)，7.08(d，j＝4.41hz，2h)，6.98(dd，j＝8.38，1.76hz，1h)，6.00(dd，j＝9.48，4.63hz，1h)，4.47(dd，j＝8.82，4.41hz，1h)，3.92(dd，j＝7.06，1.76hz，2h)，3.84(s，3h)，3.37-3.55(m，3h)，3.24(dd，j＝14.11，4.41hz，1h)，2.22-2.37(m，1h)，1.83-1.95(m，1h)，1.65-1.82(m，2h)，1.12-1.30(m，1h)，0.49-0.64(m，2h)，0.28-0.42(m，2h)。實施例22合成3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(263)方案47將3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物52)(200mg，0.268mmol)溶于2,2,2-三氟乙酸(2ml，0.268mmol)，溶液在室溫攪拌過夜。反應混合物用dcm稀釋，真空濃縮(2x)，提供粗制品，將其通過制備型hplc(方法1)純化，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-羥基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?-苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(90mg，0.130mmol，49％收率)。ms/esi+661.3[mh]+；tr(方法2)＝2.49；非對映體比率＝99:1；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm10.05(s，1h)，8.58(s，2h)，7.857.97(m，2h)，7.67-7.80(m，2h)，7.11(d，j＝8.38hz，1h)，7.04(t，j＝75.00hz，1h)，6.94(d，j＝2.21hz，1h)，6.83(m，1h)，5.86-6.02(m，1h)，5.47(s，1h)，3.78-3.92(m，1h)，3.56-3.68(m，1h)，3.37-3.49(m，1h)，3.20-3.28(m，1h)，2.93-3.09(m，4h)，2.89(s，3h)，2.66(m1h)。實施例23合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(環(huán)丙基甲基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(264)方案30將3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(150mg，0.262mmol)溶于meoh(10ml)，加入環(huán)丙烷甲醛(19.60μl，0.262mmol)，隨后加入氰基硼氫化鈉(33.0mg，0.525mmol)。所得混合物在室溫攪拌2小時。減壓除去揮發(fā)物，殘余物通過制備型hplc(方法2)純化。需要提供硅膠上的快速色譜法(dcm/meoh＝99/1)進一步純化，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(環(huán)丙基甲基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(25mg，0.042mmol，16.17％收率)。ms/esi+588.94[mh]+；tr(方法3)＝3.54；非對映體比率＝>95:5(1hnmr)；αd]＝-30.1(c＝0.31，dcm)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.58(s，2h)，7.19(d，1h)，7.13(d，1h)，6.97(dd，1h)，7.08(t，1h)，5.95(dd，1h)，4.96(s，1h)，3.93(d，2h)，3.38-3.56(m，1h)，3.40(dd，1h)，3.26(dd，1h)，2.98-3.17(m，1h)，2.76-2.95(m，2h)，2.31(dd，1h)，2.17(dd，1h)，1.14-1.35(m，1h)，0.72-0.98(m，1h)，0.53-0.66(m，2h)，0.43-0.53(m，2h)，0.26-0.42(m，2h)，-0.03-0.19(m，2h)列于表18的化合物根據(jù)與方案30的描述類似的程序制備：將所列適當前體與商業(yè)適宜的試劑反應，隨后進行報告如下的適當純化步驟。實施例24合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-脲基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(269)方案31在10℃，將4-((s)-2-((s)-3-(3-氨基苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物140(140，如實施例10的描述制備，210mg，0.304mmol)溶于acoh(4ml)和水(2ml)的混合物，立即加入氰酸鉀(99mg，1.216mmol)。反應在10℃攪拌1小時。加水(30ml)，過濾收集沉淀，通過制備型hplc(方法2)純化，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-脲基苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(136mg，0.185mmol，61.0％收率)。ms/esi+733.05[mh]+；tr(方法3)＝5.39；非對映體比率>95:5(1hnmr)；[αd]＝-78.85(c＝0.4，dcm)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.95(s，1h)，8.58(s，2h)，8.08(t，1h)，7.62(ddd，1h)，7.49(t，1h)，7.36(dt，1h)，7.18(d，1h)，7.12(d，1h)，6.96(dd，1h)，7.08(t，1h)，6.02(dd，1h)，6.01(br.s.，2h)，5.30(s，1h)，3.91(d，2h)，3.61-3.82(m，2h)，3.49-3.54(m，1h)，3.31(dd，1h)，2.99(dt，1h)，2.73(dt，1h)，1.09-1.38(m，1h)，0.48-0.62(m，2h)，0.21-0.45(m，2h)實施例25合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(羥基甲基)-苯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(271)方案32步驟1：3-(羥基甲基)苯-1-磺酰氯(270)向在0℃冷卻的3-(氯磺酰)苯甲酸(0.300g，1.360mmol)的無水thf(6ml)溶液，加入bh3*thf配合物的1mthf溶液(5.44ml，5.44mmol)，讓所得混合物溫熱至室溫和攪拌過夜。加入額外的bh3*thf配合物1mthf溶液(1.360ml，1.360mmol)，在室溫繼續(xù)攪拌3天?；旌衔镒屑毜赜?mhcl淬滅，用鹽水稀釋，用etoac萃取兩次。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥。除去溶劑，粗制品通過硅膠柱(石油醚：etoac＝70：30)過濾純化，提供3-(羥基甲基)苯-1-磺酰氯(0.086g，0.416mmol，30.6％收率)。ms/esi+不可檢測的[mh]+。步驟2：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(271)向在0℃冷卻的3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(0.183g，0.320mmol)的dcm(5ml)、ch3cn(2ml)和吡啶(0.078ml，0.960mmol)溶液，加入3-(羥基甲基)苯-1-磺酰氯(0.086g，0.416mmol)的dcm(2ml)溶液，將所得混合物溫熱至rt并攪拌。減壓除去揮發(fā)物；殘余物通過制備型hplc純化(方法2，在中性條件下，不加tfa)，凍干收集的級分，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(羥基甲基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.100g，0.142mmol，44.3％收率)；ms/esi+705.14[mh]+；tr(方法3)＝3.78；非對映體比率>95:5(1hnmr)；[αd]＝-65.67(c＝0.42；meoh)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.58(s，2h)，7.83(t，1h)，7.73(dt，1h)，7.68(dt，1h)，7.61(t，1h)，7.19(d，1h)，7.12(d，1h)，6.97(dd，1h)，7.08(t，1h)，6.03(dd，1h)，5.44(t，1h)，5.38(s，1h)，4.62(d，2h)，3.91(d，2h)，3.76(dt，1h)，3.67(dt，1h)，3.47(dd，1h)，3.31(dd，1h)，2.98(dt，1h)，2.68(dt，1h)，1.03-1.38(m，1h)，0.49-0.67(m，2h)，0.15-0.45(m，2h)。實施例26合成4-((2s)-2-(2-(3-苯甲?；邕蛲?2-基)乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(274)方案33步驟1：2-(3-苯甲?；邕蛲?2-基)乙酸乙酯(272)將2-(噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.100g，0.571mmol)(按照描述于j.chem.soc.perkintrans.i，1987，1845-1851的合成方案制備)，苯甲酸(0.084g，0.685mmol)，edc(0.219g，1.141mmol)和dmap(0.070g，0.571mmol)在dcm(10ml)中的混合物在室溫攪拌1小時?；旌衔镉胐cm稀釋，用含水1nhcl，1nnahco3和鹽水洗滌；有機相在硫酸鈉上干燥，除去溶劑。殘余物通過快速色譜法在硅膠柱(石油醚：etoac＝80：20至70：30)上純化，產(chǎn)生2-(3-苯甲?；邕蛲?2-基)乙酸乙酯(0.085g，0.304mmol，53％收率)。ms/esi+280.0[mh]+。步驟2：2-(3-苯甲?；邕蛲?2-基)乙酸(273)向2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.083g，0.297mmol)的二噁烷(4ml)溶液加入含水37％hcl(4ml)，混合物在室溫攪拌20小時。減壓除去揮發(fā)物，產(chǎn)生粗制2-(3-苯甲?；邕蛲?2-基)乙酸(0.074g，0.294mmol，99％收率)，其不加純化地使用。ms/esi+251.9[mh]+。步驟3：4-((2s)-2-(2-(3-苯甲?；邕蛲?2-基)乙酰氧基)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(274)將2-(3-苯甲酰基噻唑烷-2-基)乙酸(0.074g，0.294mmol)，(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.103g，0.245mmol)，edc(0.141g，0.736mmol)和dmap(0.030g，0.245mmol)在dcm(10ml)中的混合物在室溫攪拌2小時。混合物用dcm稀釋，用1nhcl，1nnahco3和鹽水洗滌；有機相在硫酸鈉上干燥，除去溶劑。粗制品通過制備型hplc(方法2)，隨后硅膠柱上的快速色譜法(dcm：meoh＝99：1)純化，產(chǎn)生標題化合物，是非對映體混合物(0.065g，0.099mmol，40.5％收率)；ms/esi+653.19[mh]+；tr(方法3)＝3.92；非對映體比率＝1:1(1hnmr)。列于表19的化合物根據(jù)與方案33的描述類似的程序制備：使用適宜的試劑，隨后進行報告如下的適當純化步驟。表19實施例27合成3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(278)方案48步驟1：2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(276)向在0℃冷卻的2-(噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.100g，0.571mmol)(按照j.chem.soc.perkintrans.i，1987，1845-1851描述的合成方案制備)的吡啶(4ml)溶液，加入苯磺酰氯(0.088ml，0.685mmol)，反應在室溫攪拌2小時。混合物在etoac與1nhcl間分配；有機相用1nhcl和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥。除去溶劑，粗制品通過快速色譜法在硅膠上純化(石油醚：etoac＝90：10至80：20)，提供2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.096g，0.304mmol，53.3％收率)。ms/esi+316.0[mh]+。步驟2：2-(3-(苯基磺酰基)噻唑烷-2-基)乙酸(277)向2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酸乙酯(0.096g，0.304mmol)的二噁烷(5ml)溶液加入含水37％hcl(5ml)，混合物在室溫攪拌25小時。減壓除去揮發(fā)物，提供2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酸(0.083g，0.289mmol，95％收率)，其不加純化地使用。ms/esi+310.0[mna]+。步驟3：3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(278)將2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酸(0.083g，0.289mmol)，(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(0.101g，0.241mmol)，edc(0.046g，0.241mmol)和dmap(0.029g，0.241mmol)在dcm(10ml)中的混合物在室溫攪拌1小時?；旌衔镉胐cm稀釋，用1nhcl，1nnahco3和鹽水洗滌；有機相在硫酸鈉上干燥，除去溶劑。粗制品通過制備型hplc(方法2)純化，提供3,5-二氯-4-((2s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(2-(3-(苯基磺?；?噻唑烷-2-基)乙酰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(0.122g，0.177mmol，73.5％收率)；ms/esi+689.14[mh]+；tr(方法3)＝4.09；非對映體比率＝1:1(1hnmr)。列于表20的化合物根據(jù)與方案48的描述類似的程序制備：使用適宜的試劑，隨后進行報告如下的適當純化步驟。表20實施例28(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(281)方案34步驟1：1-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(280)向在0℃冷卻的氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(100mg，0.989mmol)在thf(6ml)和含水1mna2co3(6ml，6.00mmol)混合物中的懸浮液，加入3-(二甲基氨基甲?；?苯-1-磺酰氯(269mg，1.088mmol)，反應在0℃攪拌1小時?；旌衔镉胑t2o萃取，棄去有機層。水層通過加入固體khso4(ph＝3)仔細地酸化，用etoac萃取兩次。經(jīng)合并的有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干，產(chǎn)生粗制1-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(255mg，0.816mmol，83％收率)，其不加純化地使用。ms/esi+313.12[mh]+步驟2：(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲?；?-苯基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(281)將1-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸(255mg，0.816mmol)，(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(175mg，0.416mmol)，edc(96mg，0.500mmol)和dmap(61.0mg，0.500mmol)的dcm(30ml)溶液在室溫下攪拌過夜。加入更多的edc(80mg，0.416mmol)和dmap(61.0mg，0.500mmol)，再繼續(xù)攪拌2小時。反應混合物用含水1nhcl然后用含水1mna2co3洗滌兩次，有機相在na2so4上干燥，減壓除去溶劑。殘余物通過制備型hplc(方法2)純化，提供(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(1-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)氮雜環(huán)丁烷-3-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(192mg，0.269mmol，64.5％收率)；ms/esi+714.16[mh]+；[αd]＝-14.3(c＝0,37，dcm)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.56(s，2h)，7.68-7.90(m，4h)，7.16(d，1h)，7.02(d，1h)，6.85(dd，1h)，7.07(t，1h)，5.82(dd，1h)，3.85-4.06(m，2h)，3.89(d，2h)，3.71(dd，1h)，3.56(dd，1h)，3.42-3.49(m，2h)，3.14(dd，1h)，3.01(br.s.，3h)，2.86(br.s.，3h)，1.02-1.37(m，1h)，0.50-0.78(m，2h)，0.07-0.50(m，2h)列于表21的化合物根據(jù)與方案34的描述類似的程序制備：將所列的適當氨基酸前體與商業(yè)適宜的試劑反應，隨后進行報告如下的適當純化步驟，如果需要。為了制備化合物283和化合物284，步驟1用水作溶劑來完成。實施例29合成3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-嗎啉代乙基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287)方案35步驟1：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(乙烯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(286)向在0℃冷卻的3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(500mg，0.874mmol)的dcm(10ml)溶液加入吡啶(212μl，2.62mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(137μl，1.312mmol)，讓混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。在0℃加入額外的吡啶(707μl，8.74mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(137μl，1.312mmol)，混合物在室溫反應6小時?；旌衔镉胐cm稀釋，用1nhcl和鹽水洗滌；有機層在na2so4上干燥和真空除去溶劑。所得粗制品通過快速色譜法(dcm/meoh＝98/2)在硅膠上純化，產(chǎn)生3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(乙烯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(360mg，0.576mmol，66％收率)；ms/esi+624.9[mh]+。步驟2：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(2-嗎啉代乙基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(287)向3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(乙烯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(110mg，0.176mmol)的etoh(5ml)溶液加入嗎啉(35.2μl，0.352mmol)，混合物在室溫反應1小時。減壓除去溶劑，粗制品通過制備型hplc(方法3)純化，產(chǎn)生3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(乙烯基磺酰基)噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物，是三氟乙酸鹽；ms/esi+712.14[mh]+；tr(方法3)＝3.16；非對映體比率>95:5(1hnmr)；[αd]＝-126.6(c＝0.23dcm)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.55(s，2h)，7.19(d，1h)，7.11(d，1h)，6.97(dd，1h)，7.08(t，1h)，6.03(dd，1h)，5.58(s，1h)，3.94-4.02(m，1h)，3.91(d，2h)，3.61-3.74(m，1h)，3.45(dd，1h)，3.31(dd，1h)，3.06-3.81(m，12h)，3.00-3.25(m，2h)，1.03-1.35(m，1h)，0.47-0.70(m，2h)，0.10-0.45(m，2h)列于表22的化合物根據(jù)與方案35的描述類似的程序制備：將所列適當前體與商業(yè)適宜的試劑反應，隨后進行適當?shù)募兓襟E。實施例30：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(291)方案36步驟1：(s)-芐基1-(2-(苯基磺?；?乙基)吡咯烷-2-羧酸酯(289)將(s)-芐基吡咯烷-2-羧酸酯鹽酸鹽(250mg，1.034mmol)，乙烯基磺?；?261mg，1.551mmol)和tea(0.216ml，1.551mmol)的etoh(15ml)溶液在室溫攪拌24小時。然后，反應混合物用dcm(50ml)稀釋，用含水飽和nh4cl洗滌兩次。有機層在na2so4上干燥，真空除去溶劑。將殘余物溶于dcm(15ml)和etoh(15ml)，加入ps-氨基丁三醇(游離-nh2基團：4.7mmol/g，0.5g，0.35mmol)。懸浮液在室溫攪拌3天。濾出樹脂，溶液蒸發(fā)至干，提供所希望產(chǎn)品(379mg，1.01mmol，98％收率)。ms/esi+374.10[mh]+步驟2：(s)-1-(2-(苯基磺酰基)乙基)吡咯烷-2-羧酸(290)將10％pd/c(10.80mg，0.101mmol)的水(2ml)懸浮液加入(s)-芐基1-(2-(苯基磺?；?乙基)吡咯烷-2-羧酸酯(379mg，1.015mmol)的meoh(15ml)溶液。在parr設備中于30psi，在室溫將混合物氫化1小時。濾出催化劑，將所得透明溶液蒸發(fā)至干，提供所希望產(chǎn)品(272mg，0.860mmol，95％收率)。ms/esi+284.02[mh]+。步驟3：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(2-(苯基磺?；?乙基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(291)將(s)-3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(150mg，0.357mmol)，(s)-1-(2-(苯基磺?；?乙基)吡咯烷-2-羧酸(152mg，0.535mmol)，edc(103mg，0.535mmol)和dmap(21.80mg，0.178mmol)的dcm(30ml)溶液在室溫攪拌1小時。反應混合物用1nhcl洗滌兩次，在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過制備型hplc(方法2)純化，將收集的級分蒸發(fā)至干，再溶解于dcm，通過pl-hco3柱(200mg，0.36毫摩爾)洗脫。將洗脫液蒸發(fā)至干，提供標題化合物(110mg，0.160mmol，45％收率)；[αd]＝-33.8(c＝0.44，dcm)；ms/esi+685.42[mh]+；tr＝3.15分鐘(方法3)；非對映體比率>95:5(1hnmr)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.55(s，2h)，7.83-7.98(m，2h)，7.69-7.82(m，1h)，7.53-7.69(m，2h)，7.17(d，1h)，7.06(d，1h)，6.93(dd，1h)，7.06(t，1h)，5.92(dd，1h)，3.80-4.04(m，2h)，3.43-3.58(m，1h)，3.41(dd，1h)，3.23(dd，1h)，2.61-3.09(m，5h)，2.25-2.44(m，1h)，1.84-2.08(m，1h)，1.37-1.78(m，3h)，1.09-1.33(m，1h)，0.48-0.73(m，2h)，0.25-0.43(m，2h)實施例31：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(2-苯基乙?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(292)方案37在0℃，逐滴向3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(6)(200mg，0.361mmol)和吡啶(292μl，3.61mmol)的無水dcm(5ml)溶液加入苯基-乙酰氯(84mg，0.542mmol)的無水dcm(1ml)溶液，讓混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。加入etoac(20ml)，混合物用含水5％檸檬酸和鹽水洗滌；有機相在na2so4上干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法(dcm/meoh＝95/5)在硅膠上純化。需要通過制備型hplc(方法2)進一步純化，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)-2-((s)-1-(2-苯基乙?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(35mg，0.055mmol，15.25％收率)；ms/esi+635.23[mh]+；tr＝3.91分鐘(方法3)；非對映體比率>95:5(1hnmr)；[αd]＝-28.26(c＝0.23，meoh)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6353k)δppm8.40(s，2h)，7.16-7.39(m，5h)，7.13(d，1h)，7.08(d，1h)，6.89-6.95(m，1h)，6.97(t，1h)，5.85-6.08(m，1h)，4.26-4.45(m，1h)，3.91(d，2h)，3.66(br.s.，2h)，3.47-3.63(m，3h)，3.27(dd，1h)，2.01-2.25(m，1h)，1.83-1.99(m，1h)，1.49-1.83(m，2h)，1.07-1.26(m，1h)，0.44-0.69(m，2h)，0.19-0.40(m，2h)實施例32：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?芐基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(295)方案38步驟1：(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)甲磺酸(293)向3-(氯甲基)-n,n-二甲基苯甲酰胺(1.15g，5.82mmol)的水(30ml)懸浮液加入亞硫酸鈉(1.100g，8.73mmol)，混合物在100℃加熱1小時。真空除去溶劑，將殘余物懸浮于meoh(40ml)。加入hcl的4m二噁烷(5ml)溶液，濾出不溶的無機鹽。蒸發(fā)濾液至干，殘余物通過與ch3cn數(shù)次研磨純化，提供(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)甲磺酸(1.04g，4.27mmol，73.5％收率)。ms/esi+243.95[mh]+。步驟2：(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)甲烷磺酰氯(294)向(3-(二甲基氨基甲?；?苯基)甲磺酸(500mg，2.055mmol)的dcm(40ml)懸浮液加入亞硫酰氯(0.900ml，12.33mmol)，所得混合物在室溫攪拌20小時。將反應混合物傾至碎冰中，分離有機相，在na2so4上干燥。真空除去溶劑，提供希望的產(chǎn)品(357mg，1.364mmol，66％收率)。ms/esi+261.96[mh]+。步驟3：3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?芐基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(295)根據(jù)與方案16(實施例8)的描述類似的程序,獲得3,5-二氯-4-((s)-2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟-甲氧基)苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?芐基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物。將其用聚合物支持的異氰酸酯捕獲劑，隨后用制備型hplc(方法2)處理進行純化(20％收率)；ms/esi+760.17[mh]+，tr＝3.78分鐘(方法3)；非對映體比率>95:5(1hnmr)；[αd]＝-15.8(c＝3.0，dcm)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.53(s，2h)，7.38-7.55(m，4h)，7.17(d，1h)，7.08(d，1h)，6.94(dd，1h)，7.07(t，1h)，6.00(dd，1h)，5.27(s，1h)，4.67(d，1h)，4.61(d，1h)，3.85-3.98(m，2h)，3.74-3.85(m，1h)，3.51-3.66(m，1h)，3.36-3.50(m，2h)，3.20-3.26(m，1h)，3.04-3.14(m，1h)，2.99(br.s.，3h)，2.92(br.s.，3h)，1.04-1.42(m，1h)，0.46-0.66(m，2h)，0.20-0.41(m，2h)列于表23的化合物根據(jù)與方案38的描述類似的程序獲得：使得用飽和nahco3水溶液堿性處理鹽酸鹽之后作為游離堿獲得且隨后用dcm萃取的適當前體進行反應。純化步驟描述如下。實施例33：合成3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(299)方案39步驟1：4-((s)-2-((s)-3-(叔-丁氧基羰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(297)將(s)-3-(叔-丁氧基羰基)噻唑烷-2-羧酸(479mg，2.052mmol)，(s)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(164)(根據(jù)與方案23的描述類似的程序制備)，(650mg，1.710mmol)，edc(492mg，2.56mmol)和dmap(313mg，2.56mmol)的dcm(60ml)溶液在室溫攪拌3小時。反應混合物用dcm稀釋，用含水1nhcl洗滌兩次；有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干，提供所希望的化合物(定量收率)。ms/esi+595.24[mh]+。步驟2：3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(298)向在0℃冷卻的4-((s)-2-((s)-3-(叔-丁氧基羰基)噻唑烷-2-羰氧基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)乙基)-3,5-二氯吡啶1-氧化物(1.710mmol)的etoac(10ml)溶液，加入hcl的4metoac(10ml，40.0mmol)溶液，所得混合物在室溫攪拌2小時。加入更多的hcl的4metoac(10ml，40.0mmol)溶液，在0℃再攪拌溶液額外的2小時，使其完全轉(zhuǎn)化。將溶液減壓濃縮至10ml(浴溫：10℃；分壓：8psi)，然后加入ipr2o(20ml)，產(chǎn)品沉淀，是粘性樹膠狀固體。在讓固體沉降之后，通過吸取除去溶劑。在室溫真空干燥殘余物，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(0.890g，1.674mmol，97％收率)，將其不加任意額外純化地用于后續(xù)步驟。ms/esi+494.97[mh]。步驟3：3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(299)向在0℃冷卻的3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物鹽酸鹽(350mg，0.658mmol)的吡啶(6ml)溶液，滴加3-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(245mg，0.987mmol)的dcm(3ml)溶液，反應在0℃攪拌1小時。混合物用dcm(30ml)稀釋，用含水1nhcl洗滌兩次；有機層在na2so4上干燥，真空除去溶劑。殘余物通過制備型hplc(方法2)，隨后在硅膠(dcm/meoh＝97/3)上快速色譜法純化，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(147mg，0.208mmol，31.6％收率)；ms/esi+705.97[mh]+，tr＝3.28分鐘(方法3)；非對映體比率＝95:5(1hnmr)；[αd]＝-43.1(c＝0.57，dcm)；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δppm8.57(s，2h)，7.94(dt，1h)，7.90(t，1h)，7.77(dt，1h)，7.71(t，1h)，7.18(d，1h)，7.15(d，1h)，6.97(dd，1h)，7.07(t，1h)，6.04(dd，1h)，5.54(s，1h)，3.84(s，3h)，3.75-3.94(m，1h)，3.66(dt，1h)，3.48(dd，1h)，3.33(dd，1h)，3.02(br.s.，3h)，2.98(dd，1h)，2.90(br.s.，3h)，2.66(dt，1h)列于表24的化合物根據(jù)與方案39的描述類似的程序制備：將所列適當醇與商業(yè)適宜的試劑反應，隨后進行報告如下的適當純化步驟?；衔?03作為從非對映異構(gòu)體混合物的第二洗脫的非對映異構(gòu)體而獲得。實施例34合成3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-1-(苯基磺?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(化合物305)方案40步驟1：(s)-1-(苯基磺?；?吡咯烷-2-羧酸(304)將苯磺酰氯(4.03ml，31.3mmol)加至(s)-吡咯烷-2-羧酸(3g，26.1mmol)在thf(50ml)和含水1mna2co3(60ml，60.0mmol)中的冷卻懸浮液(0℃)，反應在0℃攪拌1小時?；旌衔镉胑t2o萃取兩次，棄去有機層。加入固體khso4仔細地酸化水相至ph＝3，用etoac萃取兩次。經(jīng)合并的有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干，提供(s)-1-(苯基磺?；?吡咯烷-2-羧酸(6.1g，23.89mmol，92％收率)。ms/esi+256.10[mh]+步驟2：3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-1-(苯基磺酰基)吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(305)將(s)-3,5-二氯-4-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(164)(55mg，0.145mmol)，(s)-1-(苯基磺?；?吡咯烷-2-羧酸(111mg，0.434mmol)，edc(83mg，0.434mmol)和dmap(53.0mg，0.434mmol)在dcm(20ml)中的混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物用含水1nhcl然后用含水1mk2co3洗滌兩次；有機層在na2so4上干燥，減壓除去溶劑。殘余物通過制備型hplc(方法2)純化，提供3,5-二氯-4-((s)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-2-((s)-1-(苯基磺?；?吡咯烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(45mg，0.073mmol，50.4％收率)；ms/esi+617.15[mh]+，tr＝3.71分鐘(方法3)；非對映體比率>95:5(1hnmr)；[αd]＝-60.3(c＝0.39，dcm)；1hnmr(b)(300mhz，dmso-d6)δppm8.61(s，2h)，7.75-7.85(m，2h)，7.69-7.76(m，1h)，7.56-7.69(m，2h)，7.19(d，1h)，7.18(d，1h)，7.00(dd，1h)，7.07(t，1h)，6.05(dd，1h)，4.16(dd，1h)，3.86(s，3h)，3.49(dd，1h)，3.39-3.44(m，1h)，3.29(dd，1h)，3.09-3.23(m，1h)，1.83-2.10(m，1h)，1.59-1.82(m，2h)，1.44-1.59(m，1h)列于表25的化合物根據(jù)與方案40的描述類似的程序制備：用商業(yè)適宜試劑，并且反應所列的適當醇，隨后進行報告如下的適當純化步驟?；衔?15作為來自非對映異構(gòu)體混合物的第二洗脫的非對映異構(gòu)體獲得。實施例35：3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(320)方案41步驟1：(s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?-噻唑烷-2-羧酸乙酯(318)將(s)-噻唑烷-2-羧酸乙酯(2r,3r)-2,3-二羥基琥珀酸鹽(如bull.koreanchem.soc.2010，31，2709的描述制備)(4g，12.85mmol)傾倒入在冰浴中預先冷卻至0℃的含有飽和nahco3(50ml，55.0mmol)水溶液和et2o(100.0ml)的分液漏斗。振搖混合物以溶解固體；分相，水層用et2o(100ml)再次萃取。經(jīng)合并的有機層在na2so4上干燥，不加熱地蒸發(fā)至干。殘余物溶于thf(50ml)，將溶液冷卻至0℃，加入飽和nahco3水溶液(50ml，55.0mmol)。在0℃于激烈攪拌下，將3-(二甲基氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(3.18g，12.85mmol)的thf(50ml)溶液加入兩相混合物，讓反應置于室溫4小時。混合物在etoac與水間分配，水層用etoac萃取。經(jīng)合并的有機層用含水1nhcl和鹽水洗滌，在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干，提供(s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸乙酯(3.79g，10.18mmol，79％收率)；ms/esi+373.04[mh]+步驟2：(s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羧酸(319)將(s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸乙酯(3.79g，10.18mmol)溶于meoh(30ml)，thf(30.0ml)和水(30.0ml)的混合物。加入lioh(0.487g，20.35mmol)，反應在室溫攪拌30分鐘。混合物用含水1nhcl(ph＝1)酸化，用水稀釋，用etoac萃取兩次。經(jīng)合并的有機層在na2so4上干燥，蒸發(fā)至干。殘余物與et2o(15ml)和石油醚(25ml)的混合物研磨，在過濾后產(chǎn)生(s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(1.86g，5.40mmol，53.1％收率)；ms/esi+344.94[mh]+；[αd]＝-36.1(c＝1.67，meoh)。為了確定對映體的純度，將該中間體與醇1(edc，dmap，dcm)偶聯(lián)，提供化合物52：非對映體比率＝95:5。步驟3：3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)-噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(320)向3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙基)吡啶1-氧化物(156)(160mg，0.416mmol)，edc(160mg，0.833mmol)和dmap(102mg，0.833mmol)的dcm(50ml)溶液加入(s)-3-(3-(二甲基氨基甲?；?苯基磺酰基)噻唑烷-2-羧酸(172mg，0.500mmol)，所得混合物在室溫攪拌24小時。反應混合物用含水1nhcl洗滌兩次，有機層在na2so4上干燥。真空除去溶劑，殘余物通過制備型hplc(方法2)純化，提供3,5-二氯-4-(2-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯基)-2-((s)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基磺?；?噻唑烷-2-羰氧基)乙基)吡啶1-氧化物(122mg，0.172mmol，41％收率)；ms/esi+710.25[mh]+，tr＝3.25分鐘(方法3)；非對映體比率1:1(1hnmr)。列于表26的化合物根據(jù)方案41制備：用商業(yè)適宜試劑，反應所列的適當醇，隨后進行報告如下的適當純化步驟。用苯磺酰氯所獲得的中間體的對映體純度如上文所述在步驟2中確定(參比化合物：89；非對映體比率＝92:8)。本發(fā)明化合物的藥理學活性實施例15在細胞游離測試中，在體外確定pde4抑制性活性在u937人類單核細胞的上清液細胞裂解液中，測定pde4活性?；旧习凑誸orphytj等人j.pharmacol.exp.ther.1992；263:1195-1205的描述，培養(yǎng)細胞、收獲并制備上清液級分。在含glutamaxtm-i培養(yǎng)基的rpmi1640中，在37℃，5％co2生長u937細胞(cellbank,interlabcelllinecollection，iclchtl94002)，所述培養(yǎng)基補充有10％胎牛血清和100μg/mlpen-strep(gibco)。收獲細胞，通過離心(150xg，8分鐘)在冷pbs中洗滌兩次。將經(jīng)洗滌的細胞再懸浮于冷krebs-ringer-henseleit緩沖劑，最終濃度為20x106細胞/ml，并且超聲。于15000xg離心20分鐘之后，匯集上清液，分為等分試樣并在-80℃儲存。通過測試camp從溫育混合物的消失，在細胞上清液中確定pde4活性。試驗化合物的濃度為10-12m至10-6m。通過酶熱滅活(2.5分鐘，在100℃)停止反應，用perkinelmer的‘lancecamp測試’，遵照提供商的說明，來測定殘余camp含量。作為本發(fā)明代表的測試化合物的結(jié)果示于下表，表示為產(chǎn)生50％camp消失抑制的試驗化合物的nm濃度(ic50)的平均值±標準偏差：在上表中，pde4結(jié)合能力(ic50值)所指如下：>10nm‘+‘；10-1nm‘++’；1-0.1nm‘+++’；<0.1nm‘++++’。pde4活性的抑制百分比這樣計算：假定不存在抑制劑的camp消失為100％，而熱滅活樣品中的camp消失為0％。類似地，測試的式(ii)化合物的結(jié)果(表示為產(chǎn)生50％camp消失抑制的試驗化合物的nm濃度的平均值±標準偏差)(ic50)示于下表：化合物pde4抑制8，11,+++3，9，10，14++在上表中，pde4結(jié)合能力(ic50值)所指如下：>10nm‘+‘；10-1nm‘++’；1-0.1nm‘+++’；<0.1nm‘++++’。實施例16在外周血液單核細胞(pbmcs)測試中，在體外確定pde4抑制性活性根據(jù)前文描述(hatzelmanna等人j.pharmacol.exp.ther.2001；297:267-279；draheimr等人j.pharmacol.exp.ther.2004；308:555-563)的方法進行測試，該測試基于pde4抑制劑對脂多糖(lps)-誘導的腫瘤壞死因子-α(外周血液單核細胞(pbmcs)中的tnf-α釋放)所發(fā)揮的已知的抑制性活性。在存在或不存在(50microl)試驗化合物的情況下，將冷凍保存的人類pbmcs(100μl/孔)在96-孔板(105細胞/孔)中溫育30分鐘，試驗化合物的濃度范圍是10-12m至10-6m或10-13m至10-7m。隨后加入lps(3ng/ml)。在加濕的溫育器中，于95％空氣和5％co2氣氛下，于37℃溫育18小時之后，收集培養(yǎng)基，通過elisa測量tnf-α。作為本發(fā)明代表的測試化合物的結(jié)果示于下表：表示為產(chǎn)生50％lps-誘導的tnf-α釋放抑制的試驗化合物摩爾濃度(ic50)的平均值±95％置信度邊界：在上表中，pde4結(jié)合能力(ic50值)所指如下：>10nm‘+‘；10-1nm‘++’；1-0.1nm‘+++’；<0.1nm‘++++’。測試化合物的效果計算為tnf-α釋放的抑制百分比：假定不存在抑制劑化合物的情況下，lps-誘導的tnf-α產(chǎn)生為100％而在不存在lps的情況下，pbmcs的基礎tnf-α產(chǎn)生為0％。類似地，對于式(ii)化合物，測試化合物的結(jié)果示于下表：表示為產(chǎn)生50％lps-誘導的tnf-α釋放抑制的試驗化合物摩爾濃度(ic50)的平均值±95％置信度邊界：化合物pde4抑制6，11+++8，9，++在上表中，pde4結(jié)合能力(ic50值)所指如下：>10nm‘+‘；10-1nm‘++’；1-0.1nm‘+++’；<0.1nm‘++++’。當前第1頁12