本發(fā)明涉及生物技術(shù)和醫(yī)學領(lǐng)域，具體地說，是一種表觀修飾酶setd2，即含有set結(jié)構(gòu)域的蛋白2(setdomaincontaining2，setd2)在預(yù)防或治療與病毒感染相關(guān)的疾病或征狀、控制病毒感染導致?lián)p傷中的效應(yīng)、作用機制、實施方法和用途。

背景技術(shù)：

感染尤其是病毒感染是一種危害極大的臨床常見疾病。人們最初對于機體抗病毒感染的分子機制并不完全了解，隨著一類細胞因子——干擾素的發(fā)現(xiàn)，機體針對病毒感染所產(chǎn)生的天然免疫細胞和繼發(fā)的獲得性免疫細胞和及其作用的分子生物學基礎(chǔ)逐步得到了認識。干擾素(interferon，ifn)是一類具有強大抗病毒功能的細胞因子家族的總稱。1957年，alickisaacs和jeanlindenmann教授在研究流感病毒感染雞胚的過程中發(fā)現(xiàn)了一種成分，這種成分能顯著地阻止流感病毒的增殖，他們將這種成分命名為干擾素(isaacs，a.等，procrsoclondbbiolsci.1957；927:258-267.)。此后，干擾素家族的細胞因子被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)具有十分廣譜且有效的抗病毒效應(yīng)。目前，干擾素已被廣泛應(yīng)用于臨床上防御病毒感染及治療病毒感染引起的各種疾病。

干擾素家族主要分為三個亞家族：即i型干擾素(ifn-i)、ii型干擾素(ifn-ii)、iii型干擾素(ifn-iii)。i型干擾素是其中種類最多、功能最全的亞家族細胞因子，包含13種ifnα亞型、ifnβ、ifnε、ifnτ、ifnκ、ifnω、ifnδ和ifnζ等。目前研究發(fā)現(xiàn)，i型干擾素不僅具有強大的抗病毒功能，還具有抗細菌感染、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及抗腫瘤進展等多種功能。ii型干擾素僅含有一種基因編碼的細胞因子產(chǎn)物——ifnγ，它主要由t細胞核自然殺傷性細胞(nk細胞)產(chǎn)生，具有很強的細胞毒性，起細胞殺傷作用。iii型干擾素主要包含ifnλ1、ifnλ2和ifnλ3等，也分別稱作白細胞介素(interleukin，il)-29、il-28a和il-28b。iii型干擾素和i型干擾素具有相似的抗病毒功能，但是其抗病毒的活性受到一定程度的限制。其原因為：iii型干擾素的識別受體il-28r僅在表皮細胞中有表達，多數(shù)免疫細胞中均不表達iii型干擾素的受體(pestka，s.等，immunol.rev.2004；202,8-32；schoenborn，j.r.等，adv.immunol.2007；96,41-101；o’brien，t.r.等，j.interferoncytokineres.2014；34,829-838.)。

感染機體的不同病原體中一般含有相似的結(jié)構(gòu)或分子特征，或為病毒相對保守的序列特征，或為病原微生物所共有的組成型表達分子等。這些相似的結(jié)構(gòu)、特征被統(tǒng)稱為病原體相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，pamps)；而與之相互識別的細胞表面受體則被稱為模式識別受體(patternrecognitionreceptors，prrs)。例如：特異性識別rna病毒的ppr有rnahelicasesretinoicacid-induciblegenei(rig-i，也叫ddx58)和melanomadifferentiation-associatedgene5(mda5，也叫ifih1)等，它們主要識別感染在細胞內(nèi)的rna病毒中富含at元件的部分。特異性識別dna病毒的prr有dna-dependentactivatorofifn-regulatoryfactors(dai，也稱作zbp1)和cytosolicgampsynthase(cgas，也稱作mb21d1)等(goubau，d.等；immunity，2013；38,855-869.)。這些ppr識別病毒后，通過激發(fā)宿主內(nèi)的免疫應(yīng)答信號通路，誘導產(chǎn)生大量的i型干擾素，從而迅速的建立起機體抗感染的第一道防線，抵御病原體的感染。

當機體產(chǎn)生大量的ifn-i后，ifn-i便以自分泌或旁分泌的方式作用于自身或臨近細胞，與細胞表面受體ifnar1和ifnar2結(jié)合激活細胞內(nèi)信號通路。識別了ifn-i的受體ifnar1和ifnar2分別磷酸化激活其下游底物januskinase1(jak1)和non-receptortyrosinekinase2(tyk2)?；罨膉ak1和tyk2進一步催化下游的轉(zhuǎn)錄因子signaltransducerandactivatoroftranscription1(stat1)和stat2發(fā)生磷酸化修飾，激活其轉(zhuǎn)錄因子的活性?；罨膕tat1和stat2進而招募ifn-regulatoryfactor9(irf9)，形成活化型的stat1-stat2-irf9三聚體復合物——theinterferon-stimulatedgenefactor3(isgf3)。復合物isgf3轉(zhuǎn)位入核，識別含有高度保守dna序列的“tttcnntttc”的ifn刺激應(yīng)答元件，誘導一系列ifn刺激基因(ifn-stimulatedgene，isg)的表達。除此之外，ifn-i信號活化后還能誘導stat1形成同源二聚體復合物，在不需要irf9和stat2的參與的情況下，識別序列為“ttcnnngaa”的保守dna基序(γ活化的序列，gamma-activatedsequence，gas)，誘導啟動子區(qū)含有該基序的isg基因表達(stark，g.r.等,immunity，2012；36，503-514.)。ifn-i同樣可以通過誘導其他的stat蛋白(包括stat3、stat4、stat5a和stat5b)激活isg基因的表達。除了stat蛋白依賴的信號外，ifn-i也可誘導phosphoinositide3-kinase(pi3k)-mammaliantargetofrapamycin(mtor)信號通路和multiplemitogen-activatedproteinkinase(mapk)信號通路的活化，刺激另一些isg基因的表達。isg基因所編碼的蛋白在各個方面發(fā)揮著抗病毒功能，如促進病毒的降解、抑制病毒的復制、破壞病毒從細胞中釋放以及抵抗病毒的二次感染等?？偠灾?，ifn-i通過誘導細胞內(nèi)多條信號通路的活化，最大化地發(fā)揮其抗病毒的效應(yīng)(ivashkiv，l.b.等，naturerev.immunol.2014；14,36-49.)。

此外，ifn-i還具有免疫調(diào)節(jié)功能。如促進cd4陽性t細胞和cd8陽性t細胞的增殖和其細胞殺傷能力(havenar-daughton，c.等，j.immunol.2006；176，3315-3319；marshall，h.d.等，j.virol.2011；85，5929-5939.)；增強nk細胞的免疫反應(yīng)(martinez，j.等，j.immunol.2008；180,1592-1597.)；激活b細胞、增強b細胞的抗體識別和類別轉(zhuǎn)換(classswithing)(lebon，a.等，immunity；2001，14，461-470.)等。

臨床上，ifn-i已經(jīng)應(yīng)用于治療多種疾病。例如，ifnα2a以及聚乙二醇緩釋過的ifn(peglated-ifnα)已經(jīng)被美國食品及藥物管理局批準用于治療乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus,hbv)和丙型肝炎病毒(hepatitiscvirus,hcv)感染所引起的肝炎(lau，g.k.等.nengljmed，2005；352，2682-2695.)。ifn-α2a和2b也被應(yīng)用到多毛細胞白血病(golomb，h.m.等，jclinoncol.1986；4，900-905.)，及黑色素瘤(bart，r.s.等，cancerres.1980；40,614-619.)卡波濟肉瘤(real,f.x.等，jclinoncol.1986；4，544-551.)等實體瘤的治療中。最近，ifnβ在治療多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis，ms)——一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變的自身免疫性疾病的應(yīng)用中也取得良好的效果(annibali，v.等，cytokinegrowthfactorrev.2015；26，221-228.)。

然而，盡管ifn已經(jīng)取得了諸多的治療效果，但也產(chǎn)生了一些臨床不良反應(yīng)，如可能導致患者甲狀腺功能異常(goischke，h.k.等，verdauungskrankheiten，2004；22，275-283.)、腎功能降低乃至衰竭等(stein，d.f.等，digestivediseases&sciences，2001；46，530-534.)，部分患者還出現(xiàn)了系統(tǒng)性紅斑性狼瘡等自身性免疫疾病癥狀(crowm.k.等，autoimmunity，2003；36，481-490.)。并且，ifn對一些病毒慢性感染疾病的療效也不顯著。例如，干擾素對hbve抗原(hepatitisbeantigen，hbeag)陽性的乙肝病人治療有效率較高，為33％，而在hbeag陰性的乙肝病人中ifn治療的有效率僅有25％(scaglione，s.j.等，gastroenterology.2012；142，1360-1368.)。由于ifn通過激活細胞內(nèi)免疫應(yīng)答信號和誘導大量抗病毒蛋白發(fā)揮其抗病毒機制(lucifora,j.等，science.2014；343,1221-1228；yan,r.等，j.virol.2015；89,9200-9212.)，因此，開發(fā)出一種有效增強ifn抗病毒效應(yīng)的治療方案是目前迫切需要解決的問題。

含有set結(jié)構(gòu)域的蛋白2(setdomaincontaining2，setd2)，又名亨廷頓結(jié)合蛋白b(huntingtininteractingproteinb,hypb)，是一種含有set結(jié)構(gòu)域的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，主要負責催化組蛋白h3第36位賴氨酸的三甲基化修飾(h3k36me3)(edmunds，j.w.等，emboj.2008；27,406-420.)。目前研究發(fā)現(xiàn)了setd2在很多生命活動中的重要功能。例如：setd2可以促進蛋白質(zhì)翻譯過程中的選擇性剪切(luco，r.f.等，science，2010；327,996-1000.)、維持轉(zhuǎn)錄的延伸(carvalho；s.等，nucleicacidsres.2013；41,2881-2893.)、參與dna損傷后修復(carvalho；s.等，elife.2014，3,e02482；pfister；s.x.等，cellrep.2014；7,2006-2018.)、促進胚胎發(fā)育(zhang,，y.等，cellrep.2014,；8，1989-2002.)等。此外，setd2的突變與多種腫瘤的疾病進展相關(guān)，包括急性淋巴細胞白血病(zhu，x.等，nat.genet.2014；46，287-293.)，腎透明細胞癌(dalgliesh，g.l.等，nature.2010；463，360-363.)等。然而到目前為止，setd2蛋白在免疫應(yīng)答及抗病毒感染中的作用尚不明確。

綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出一種可調(diào)控干擾素活性、增強抗病毒效應(yīng)、有效抵抗病毒感染、控制病毒感染引起損傷的免疫學活性物質(zhì)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供setd2、其編碼序列、其促進劑或其抑制劑在調(diào)控ifn信號活化和抗病毒能力中的用途，并進一步提供它們在治療或預(yù)防病毒感染相關(guān)的疾病或征狀中的用途。本發(fā)明的藥物、藥物組合物或試劑盒可用于有效抵抗病毒感染、控制病毒感染性疾病的產(chǎn)生。

本發(fā)明的第一方面，提供含有set結(jié)構(gòu)域的蛋白2，即setd2或setd2編碼序列、其促進劑在制備用于抑制病毒感染的藥物或試劑盒中的用途。

優(yōu)選的，所述setd2選自：

(a)seqidno:2或seqidno:4所示的氨基酸序列；或

(b)與seqidno:2或seqidno:4所示的氨基酸序列同源，且具有抑制病毒感染的蛋白質(zhì)或多肽；或

(c)(a)或(b)的氨基酸序列中經(jīng)過取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸、且具有抑制病毒感染的由(a)或(b)衍生的蛋白質(zhì)或多肽。

更優(yōu)選的，所述setd2選自：seqidno:2或seqidno:4所示的氨基酸序列。

所述setd2編碼序列選自：

(i)seqidno:1或seqidno:1的第2889-5267位序列、seqidno:3或seqidno:3的第2861-5218位序列所示的核苷酸序列；或

(ii)在嚴格條件下與(i)限定的核苷酸序列雜交的分子；或

(iii)(i)或(ii)的核苷酸序列中經(jīng)過取代、缺失或添加一個或幾個核苷酸、且編碼具有抑制病毒感染的蛋白質(zhì)或多肽的分子。

更優(yōu)選的，所述setd2編碼序列選自：seqidno:1或seqidno:1的第2889-5267位序列、seqidno:3或seqidno:3的第2861-5218位序列所示的核苷酸序列。

優(yōu)選的，所述setd2或setd2編碼序列的所述促進劑選自：setd2或setd2編碼序列的過表達載體、外源性setd2、setd2或setd2編碼序列的裸dna、setd2或setd2編碼序列的脂質(zhì)體包裹dna、setd2蛋白；

優(yōu)選的，所述setd2是：天然純化的蛋白、化學合成的產(chǎn)物、或使用重組技術(shù)從原核或真核宿主中產(chǎn)生。所述宿主選自：細菌、酵母、高等動物和哺乳動物細胞。更優(yōu)選為人setd2。

在本發(fā)明的一個實施例中，所述setd2或setd2編碼序列、或其促進劑抑制病毒感染。所述setd2、setd2編碼序列或其促進劑促進ifnα的抗病毒效應(yīng)。

在本發(fā)明的一個實施例中，setd2或setd2編碼序列的抑制劑抑制細胞抗病毒感染的能力，對病毒在細胞中的復制具有促進作用。setd2或setd2編碼序列的所述抑制劑選自針對setd2或其編碼序列的：抗體、sirna、mirna、反義寡核苷酸、拮抗劑、阻斷劑。

優(yōu)選的，所述藥物或試劑盒包含setd2或setd2編碼序列、或其促進劑，并通過抑制病毒感染進一步用于預(yù)防或治療與病毒感染相關(guān)的疾病和/或其征狀、病毒感染導致的慢性炎癥性疾病(特別是自身免疫性疾病)和/或其征狀。

優(yōu)選的，所述與病毒感染相關(guān)的疾病和/或其征狀為選自下組的一種或兩種以上因病毒感染引起的疾病和/或征狀：病毒感染后引起的組織損傷；器官的炎癥損傷；多器官功能衰竭。

優(yōu)選的，所述病毒感染是由選自下組的一種或兩種以上病毒引起的：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、單純皰疹病毒、仙臺病毒、水皰性口炎病毒等多數(shù)dna病毒和rna病毒。更優(yōu)選乙型肝炎病毒(hbv)。

優(yōu)選的，所述器官選自：肝臟、肺臟、脾臟、腎、腸道。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述病毒感染相關(guān)的疾病和/或其征狀為乙型肝炎病毒感染引起的肝臟損傷。

在一些實例中，所述肝組織活性標志選自：谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶。這兩種轉(zhuǎn)氨酶是肝臟代謝過程中必需的“催化劑”，主要存在肝細胞中發(fā)揮作用。肝細胞發(fā)生炎癥、壞死等造成肝細胞受損的病變后，轉(zhuǎn)氨酶便會進入血液中，使血清中的轉(zhuǎn)氨酶含量升高。

優(yōu)選的，所述病毒感染導致的慢性炎癥性疾病和/或其征狀包括：自身免疫性疾病如炎癥性腸病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性腎炎、結(jié)核病、慢性胃腸道疾病。

優(yōu)選的，所述藥物的給藥方法選自：給予setd2編碼序列，例如直接裸dna注射法、脂質(zhì)體包裹dna直接注射法、金包被dna基因槍轟擊法、繁殖缺陷細菌攜帶質(zhì)粒dna法、復制缺陷腺病毒攜帶目的dna法；給予setd2蛋白，例如注射給藥(如直接注射setd2蛋白或用脂質(zhì)體包埋的setd2蛋白)、鼻腔給藥、肺部給藥、口服給藥、透皮給藥(如離子導入)、瘤內(nèi)給藥。

本發(fā)明的第二方面，提供一種抑制病毒感染的藥物組合物，其包含：

(a)治療有效量的setd2或setd2編碼序列、其促進劑；以及

(b)藥學上或免疫學上可接受的載體或賦形劑。

優(yōu)選的，所述藥物組合物中setd2或setd2編碼序列、其促進劑占藥物組合物總重量的0.001～99.9wt％。

優(yōu)選的，所述藥物組合物中setd2或setd2編碼序列、其促進劑占藥物組合物總重量的1～95wt％，優(yōu)選為5～90wt％，更優(yōu)選10～80wt％。余量為藥學上可接受的載體以及其它添加劑等物質(zhì)。

優(yōu)選的，在給予本發(fā)明的藥物組合物之前、同時或之后，給予調(diào)控抗病毒感染的其它活性物質(zhì)。所述其它活性物質(zhì)具有預(yù)防或治療與病毒感染相關(guān)的疾病、感染導致的損傷、感染導致的慢性炎癥性疾病和/或其征狀的活性。所述病毒感染為選自下組中的一種或兩種以上：乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、單純皰疹病毒、仙臺病毒感染、水皰性口炎病毒。

更優(yōu)選的，所述藥物組合物還包含抑制病毒感染的其它活性物質(zhì)。所述其它活性物質(zhì)具有預(yù)防或治療與病毒感染相關(guān)的疾病、感染導致的損傷、感染導致的慢性炎癥性疾病和/或其征狀的活性。

在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，所述其它活性物質(zhì)選自：臨床常用抗生素，包括β-內(nèi)酰胺類(青霉素類和頭孢菌素類)、氨基糖甙類、四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類、抗真菌抗生素、抗結(jié)核類抗生素中的一種或兩種以上；臨床常用抗病毒藥物(三環(huán)胺類、焦磷酸類、蛋白酶抑制藥、核苷類藥物及干擾素、反義寡核苷酸類等)中的一種或兩種以上；臨床常用免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、氯喹、環(huán)孢霉素a、雷公藤、中藥制劑、抗tnf單克隆抗體)中的一種或兩種以上。

本發(fā)明的第三方面，提供一種預(yù)防或治療病毒感染、病毒感染導致的慢性炎癥性疾病和/或其征狀的方法，所述方法包括：給予需要預(yù)防或治療的對象有效量的setd2或setd2編碼序列、和/或其促進劑、或本發(fā)明的藥物組合物。

優(yōu)選的，所述病毒感染為選自下組中的一種或兩種以上：乙肝病毒感染、丙肝病毒感染、單純皰疹病毒感染、仙臺病毒感染、水皰性口炎病毒感染。

優(yōu)選的，所述病毒感染導致的慢性炎癥性疾病和/或其征狀為選自下組的一種或兩種以上因病毒感染引起的疾病和/或征狀：病毒感染后組織損傷；器官的炎癥損傷；多器官功能衰竭。

優(yōu)選的，所述器官選自：肝臟、肺臟、脾臟、腎、腸道。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員可對前述的技術(shù)方案和技術(shù)特征進行任意組合而不脫離本發(fā)明的發(fā)明構(gòu)思和保護范圍。本發(fā)明的其它方面由于本文的公開內(nèi)容，對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。

本發(fā)明優(yōu)點在于：

1、本發(fā)明揭示了setd2、其編碼序列、促進劑的新功能，即促進ifnα的抗病毒效應(yīng)；

2、基于上述新功能，本發(fā)明的setd2、其編碼序列或其促進劑可進一步用于預(yù)防或治療病毒感染，例如直接抑制病毒在細胞內(nèi)的拷貝數(shù)、保護病毒感染所引起的肝損傷；

3、本發(fā)明提供了一種可有效抑制病毒感染、提高感染個體的生存率的新型藥物，可用于預(yù)防和抑制病毒感染，提高干擾素抗病毒感染的療效，具有廣泛的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1：針對setd2的干擾rna轉(zhuǎn)染hepg2細胞導致hbv感染增加。圖為熒光定量檢測hbv-dna拷貝數(shù)(*，p<0.05)。

圖2：針對setd2的干擾rna轉(zhuǎn)染hepg2細胞導致hbsag分泌增加。圖為elisa分析(*，p<0.05)。

圖3：setd2表達載體抑制hbsag分泌。圖為elisa分析(*，p<0.05)。

圖4：setd2-f2表達載體抑制hbv感染小鼠肝臟。圖為免疫熒光結(jié)果。

圖5：setd2-f2表達載體降低小鼠病毒感染后的肝臟損傷。圖為elisa分析(*，p<0.05)。

具體實施方式

本發(fā)明通過大量的研究和動物模型試驗，發(fā)現(xiàn)setd2在感染性疾病中，能有效抑制病毒感染、改善器官功能狀態(tài)、提高患者的生存率。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。

具體而言，針對抗病毒相關(guān)基因進行應(yīng)用研究是天然免疫分子生物學和細胞生物學研究的熱點，將抗病毒基因的核苷酸和蛋白質(zhì)應(yīng)用于病毒感染的預(yù)防和治療是人工干預(yù)感染的有效技術(shù)，因此無論是在功能基因組研究，還是病毒感染相關(guān)的基因治療方面均具有廣闊地應(yīng)用前景。

本發(fā)明針對具有抗病毒作用的新型免疫調(diào)節(jié)分子setd2，對其在抗病毒感染方面的功能和作用進行了研究，并且驗證了應(yīng)用該分子對病毒感染動物的治療和保護作用。實驗證明：1)干擾setd2表達可以增加病毒的感染；2)過表達setd2可以抑制病毒感染；3)setd2過表達可以抑制小鼠肝臟中hbv的感染；4)setd2過表達可以降低病毒感染引起的肝臟損傷，提高生存率。這些實驗結(jié)果提示setd2具備治療病毒感染性(如hbv的感染等)疾病的應(yīng)用前景。由此，本發(fā)明提供了將抗病毒分子setd2應(yīng)用于抑制病毒感染，或用于病毒感染性疾病的預(yù)防和治療中的方法和策略，特別是用于控制病毒感染所導致的肝臟損傷。

本文中提供的所有數(shù)值范圍旨在清楚地包括落在范圍端點之間的所有數(shù)值及它們之間的數(shù)值范圍。可對本發(fā)明提到的特征或?qū)嵤├岬降奶卣鬟M行組合。本說明書所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說明書中所揭示的各個特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。

如本文所用，“含有”、“具有”或“包括”包括了“包含”、“主要由……構(gòu)成”、“基本上由……構(gòu)成”、和“由……構(gòu)成”；“主要由……構(gòu)成”、“基本上由……構(gòu)成”和“由……構(gòu)成”屬于“含有”、“具有”或“包括”的下位概念。

setd2蛋白(多肽)

如本文所用，術(shù)語“setd2(多肽)”、“setd2蛋白(多肽)”、“setd2”可互換使用，是指一類含有set結(jié)構(gòu)域的setd2蛋白，其是在結(jié)構(gòu)上高度保守的組蛋白h3k36me3甲基轉(zhuǎn)移酶。本發(fā)明的setd2蛋白可為由seqidno:1的序列(人cdna全長序列)或seqidno:1的第2889-5267位序列(人cds序列)或seqidno:3(小鼠全長序列)或seqidno:3的第2861-5218位序列(小鼠cds序列)所編碼的蛋白質(zhì)或這些蛋白質(zhì)具有抗炎作用的同源序列(例如可通過本領(lǐng)域已知的數(shù)據(jù)庫或比對軟件獲得setd2的同源序列)、變異體或修飾形式。例如，所述setd2蛋白可選自：(a)seqidno:2或seqidno:4所示的氨基酸序列；或(b)在(a)限定的氨基酸序列中經(jīng)過取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸且具有抑制炎癥因子的活性的由(a)衍生的蛋白質(zhì)或多肽。

本發(fā)明的蛋白質(zhì)或多肽可以是天然純化的產(chǎn)物，或是化學合成的產(chǎn)物，或使用重組技術(shù)從原核或真核宿主(例如，細菌、酵母、高等動物、昆蟲和哺乳動物細胞)中產(chǎn)生。本發(fā)明中setd2蛋白或多肽優(yōu)選由人setd2基因或其同源基因或家族基因編碼。

本發(fā)明蛋白質(zhì)或多肽的變異形式包括(但并不限于)：一個或多個(通常為1-50個，較佳地1-30個，更佳地1-20個，最佳地1-10個，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)氨基酸的缺失、插入和/或取代，以及在c末端和/或n末端添加一個或數(shù)個(通常為20個以內(nèi)，較佳地為10個以內(nèi)，更佳地為5個以內(nèi))氨基酸。例如，在本領(lǐng)域中，用性能相近或相似的氨基酸進行取代時，通常不會改變蛋白質(zhì)或多肽的功能。又比如，在c末端和/或n末端添加一個或數(shù)個氨基酸通常也不會改變蛋白質(zhì)或多肽的功能，例如本發(fā)明的setd2蛋白質(zhì)或多肽可包括或不包括起始的甲硫氨酸殘基而仍然具有抑制病毒感染的活性。

可采用輻射或暴露于誘變劑下來產(chǎn)生隨機誘變，也可通過定點誘變法或其它已知的分子生物學技術(shù)來獲得上述(b)中的蛋白質(zhì)或多肽?？衫镁幋a所述蛋白質(zhì)或多肽的編碼序列來構(gòu)建轉(zhuǎn)基因動物，并觀察該轉(zhuǎn)基因動物對病毒感染是否具有抵抗作用或?qū)Σ《镜牡挚剐允欠裼兴牧紒砗Y選和鑒別所得蛋白質(zhì)或多肽。

根據(jù)重組生產(chǎn)方案所用的宿主，本發(fā)明的蛋白質(zhì)或多肽可以是糖基化的，或可以是非糖基化的。該術(shù)語還包括setd2蛋白的活性片段和活性衍生物。

該多肽的變異形式包括：同源序列、保守性變異體、等位變異體、天然突變體、誘導突變體、在高或低的嚴緊度條件下能與setd2蛋白編碼序列雜交的序列所編碼的蛋白、以及利用抗setd2蛋白的抗血清獲得的多肽或蛋白。本發(fā)明還可使用其它多肽，如包含setd2蛋白或其片段的融合蛋白。除了幾乎全長的多肽外，本發(fā)明還包括了setd2蛋白的可溶性片段。通常，該片段具有setd2蛋白序列的至少約10個連續(xù)氨基酸，通常至少約30個連續(xù)氨基酸，較佳地至少約50個連續(xù)氨基酸，更佳地至少約80個連續(xù)氨基酸，最佳地至少約100個連續(xù)氨基酸。

setd2編碼序列

如本文所用，術(shù)語“setd2基因”、“setd2編碼基因”、“setd2蛋白編碼基因”或“setd2蛋白編碼序列”可互換使用，均是指一種編碼本發(fā)明所述的setd2蛋白或多肽的序列，其可為seqidno:1(人全長)或seqidno:1的第2889-5267位(人cds)序列、seqidno:3(小鼠全長)或seqidno:3的第2861-5218位(小鼠cds)序列所示的核苷酸序列、在嚴格條件下與這些序列雜交的分子、或與上述分子高度同源的家族基因分子，所述基因的表達對炎癥因子的產(chǎn)生和影響具有一定的抑制作用。本發(fā)明的setd2基因可選自：(i)seqidno:1或seqidno:1的第2889-5267位序列、seqidno:3或seqidno:3的第2861-5218位序列所示的核苷酸序列；或(ii)在嚴格條件下與(i)限定的序列雜交且具有抑制炎癥因子活性的分子。

如本文所用，術(shù)語“嚴格條件”是指：(1)在較低離子強度和較高溫度下的雜交和洗脫，如0.2×ssc，0.1％sds，60℃；或(2)雜交時加有變性劑，如50％(v/v)甲酰胺，0.1％小牛血清/0.1％ficoll，42℃等；或(3)僅在兩條序列之間的相同性至少在50％，優(yōu)選55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、75％以上、80％以上、85％以上或90％以上，更優(yōu)選是95％以上時才發(fā)生雜交。例如，所述序列可為(a)中所限定序列的互補序列。

本發(fā)明的setd2基因核苷酸全長序列或其片段通常可以用pcr擴增法、重組法或人工合成的方法獲得。對于pcr擴增法，可根據(jù)本發(fā)明所公開的有關(guān)核苷酸序列，尤其是開放閱讀框序列來設(shè)計引物，并用市售的cdna庫或按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法所制備的cdna庫作為模板，擴增而得有關(guān)序列。當序列較長時，常常需要進行兩次或多次pcr擴增，然后再將各次擴增出的片段按正確次序拼接在一起。

應(yīng)理解，本發(fā)明的setd2基因優(yōu)選獲自人，獲自其它動物的與人setd2基因高度同源(如具有50％以上，優(yōu)選55％以上、60％以上、65％以上、70％以上、75％以上、80％以上，更優(yōu)選85％以上如85％、90％、95％、98％甚至99％或以上的序列相同性)的其它基因也在本發(fā)明優(yōu)選考慮的等同范圍之內(nèi)。比對序列相同性的方法和工具也是本領(lǐng)域周知的，如blast。

setd2或setd2編碼序列的促進劑

本發(fā)明中還涉及setd2或setd2編碼序列的“促進劑”。術(shù)語“促進劑”或“setd2或其編碼序列的促進劑”可互換使用，是指可提高setd2或其編碼序列的水平或活性的物質(zhì)?？捎糜诒景l(fā)明中的促進劑包括但不限于：setd2表達載體、外源性setd2、setd2或其編碼序列的裸dna、setd2或其編碼序列的脂質(zhì)體包裹dna、setd2蛋白。

本發(fā)明的setd2或setd2編碼序列或其促進劑可抑制病毒感染，從而可進一步用于預(yù)防或治療與病毒感染相關(guān)的疾病、和/或病毒感染引發(fā)的相關(guān)征狀，以及感染導致的慢性炎癥性疾病、和/或其征狀。

載體、宿主及轉(zhuǎn)基因動物

本發(fā)明還涉及包含setd2基因的載體，以及用該載體經(jīng)基因工程產(chǎn)生的宿主細胞，以及通過轉(zhuǎn)基因獲得高表達setd2的轉(zhuǎn)基因動物。

通過常規(guī)的重組dna技術(shù)(science，1984；224：1431)，可利用本發(fā)明的編碼序列可用來表達或生產(chǎn)重組的setd2蛋白。一般來說有以下步驟：

(1)用本發(fā)明的編碼setd2蛋白的多核苷酸(或變異體)，或用含有該多核苷酸的重組表達載體轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)導合適的宿主細胞；

(2)在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的宿主細胞；

(3)從培養(yǎng)基或細胞中分離、純化蛋白質(zhì)或多肽。

本發(fā)明中，術(shù)語“載體”與“重組表達載體”可互換使用，指本領(lǐng)域熟知的細菌質(zhì)粒、噬菌體、酵母質(zhì)粒、動物細胞病毒、哺乳動物細胞病毒或其它載體?？傊?，只要能在宿主體內(nèi)復制和穩(wěn)定，任何質(zhì)粒和載體都可以用。表達載體的一個重要特征是通常含有復制起點、啟動子、標記基因和翻譯控制元件。

本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法能用于構(gòu)建含setd2編碼序列和合適的轉(zhuǎn)錄/翻譯控制信號的表達載體。這些方法包括體外重組dna技術(shù)、dna合成技術(shù)、體內(nèi)重組技術(shù)等。所述的dna序列可有效連接到表達載體中的適當啟動子上，以指導mrna合成。表達載體還包括翻譯起始用的核糖體結(jié)合位點和轉(zhuǎn)錄終止子。本發(fā)明中優(yōu)選使用pcdna3.1載體表達系統(tǒng)。

此外，表達載體優(yōu)選地包含一個或多個選擇性標記基因，以提供用于選擇轉(zhuǎn)化的宿主細胞的表型性狀，如真核細胞培養(yǎng)用的二氫葉酸還原酶、新霉素抗性以及綠色熒光蛋白(gfp)，或用于大腸桿菌的四環(huán)素或氨芐青霉素抗性。

包含上述的適當dna序列以及適當啟動子或者控制序列的載體，可以用于轉(zhuǎn)化適當?shù)乃拗骷毎?，以使其能夠表達蛋白質(zhì)或多肽。宿主細胞可以是原核細胞，如細菌細胞；或是低等真核細胞，如酵母細胞；或是高等真核細胞，如動物細胞。代表性例子有：大腸桿菌，鏈霉菌屬、農(nóng)桿菌；真菌細胞如酵母；動物細胞等。在本發(fā)明中，優(yōu)選采用大腸桿菌細菌細胞、人的肝臟細胞作為宿主細胞。

本發(fā)明的多核苷酸在高等真核細胞中表達時，如果在載體中插入增強子序列時將會使轉(zhuǎn)錄得到增強。增強子是dna的順式作用因子，通常大約有10到300個堿基對，作用于啟動子以增強基因的轉(zhuǎn)錄。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員都清楚如何選擇適當?shù)妮d體、啟動子、增強子和宿主細胞。

本發(fā)明中術(shù)語“轉(zhuǎn)基因動物”、或“轉(zhuǎn)化動物”可互換使用，均指通過常規(guī)轉(zhuǎn)基因的方法獲得的轉(zhuǎn)入本發(fā)明setd2基因并穩(wěn)定高表達setd2蛋白或多肽的細胞、器官、組織或個體。

在上面的方法中的重組多肽可在細胞內(nèi)或在細胞膜上表達或分泌到細胞外。如果需要，可利用其物理的、化學的和其它特性通過各種分離方法分離和純化重組的蛋白。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。這些方法的例子包括但并不限于：常規(guī)的復性處理、用蛋白沉淀劑處理(鹽析方法)、離心、滲透破菌、超處理、超離心、分子篩層析(凝膠過濾)、吸附層析、離子交換層析、高效液相層析和其它各種液相層析技術(shù)及這些方法的結(jié)合。

藥物、藥物組合物或試劑盒

本發(fā)明還提供了一種藥物、藥物組合物或試劑盒，其中含有有效量的本發(fā)明的setd2或setd2編碼序列、其促進劑，以及藥學上或免疫學上可接受的載體。如本文所用，術(shù)語“活性物質(zhì)”或“本發(fā)明的活性物質(zhì)”可互換使用，是指setd2或setd2編碼序列、其促進劑。

在較佳的實施方案中，所述藥物組合物可用于預(yù)防或治療與病毒感染相關(guān)的疾病、病毒感染導致的慢性炎癥性疾病、和/或其征狀；例如，本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防或治療與現(xiàn)有技術(shù)中已知可治療或預(yù)防病毒感染性疾病，例如病毒感染引起的組織損傷；器官的炎性損傷；多器官功能衰竭。

如本文所用，術(shù)語“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……構(gòu)成”、和“由……構(gòu)成”。如本文所用，術(shù)語“藥學上可接受的”成分是適用于人和/或動物而無過度不良反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))的，即有合理的效益/風險比的物質(zhì)。如本文所用，術(shù)語“有效量”是指可對人和/或動物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和/或動物所接受的量。

如本文所用，術(shù)語“藥學上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語指這樣一些藥劑載體：它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，在《雷明頓藥物科學》(remington’spharmaceuticalsciences，mackpub.co.，n.j.1991)中可找到關(guān)于藥學上可接受的賦形劑的充分討論。

在組合物中藥學上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、潤濕劑或乳化劑、矯味劑、ph緩沖物質(zhì)等。通常，可將這些物質(zhì)配制于無毒的、惰性的和藥學上可接受的水性載體介質(zhì)中，其中ph通常約為5-8，較佳地，ph約為6-8。

本發(fā)明的組合物中的活性物質(zhì)占組合物總重量的0.001～99.9wt％；優(yōu)選為組合物總重量的1～95wt％，較優(yōu)選為5～90wt％，更優(yōu)選10～80wt％。余量為藥學上可接受的載體以及其它添加劑等物質(zhì)。

如本文所用，術(shù)語“單位劑型”是指為了服用方便，將本發(fā)明的組合物制備成單次服用所需的劑型，包括但不限于各種固體劑(如片劑)、液體劑、膠囊劑、緩釋劑。

在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方式中，所述組合物為單位劑型或多劑型，且其中活性物質(zhì)的含量為0.01～2000mg/劑，優(yōu)選0.1～1500mg/劑，更優(yōu)選1～1000mg/劑。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選例中，每天施用1～6劑本發(fā)明的組合物，優(yōu)選施用1～3劑；最優(yōu)選的，每天服用的劑量為1劑。

應(yīng)理解，所用setd2蛋白或其編碼序列等活性物質(zhì)的有效劑量可隨待施用或治療的對象的嚴重程度而變化。具體情況根據(jù)對象的個體情況(例如對象體重、年齡、身體狀況、所需達到的效果)來決定，這在熟練醫(yī)師可以判斷的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的組合物，可以為固態(tài)(如顆粒劑、片劑、凍干粉、栓劑、膠囊、舌下含片)或液態(tài)(如口服液)或其它合適的形狀。給藥途徑可采用：(1)直接裸dna或者蛋白質(zhì)注射法；(2)將setd2的cdna、mrna和蛋白質(zhì)與轉(zhuǎn)鐵蛋白/多聚l-賴氨酸復合物連接，以增強其生物效應(yīng)；(3)cdna、mrna和蛋白質(zhì)與帶正電荷的脂類形成復合物，以克服磷酸骨架負電荷所致的穿越細胞膜的困難；(4)用脂質(zhì)體包裹cdna、mrna和蛋白質(zhì)后介導進入細胞，既有利于大分子的順利進入又免受細胞外各種酶的水解作用；(5)cdna、mrna和蛋白質(zhì)與膽固醇結(jié)合使其胞漿保持時間增加10倍；(6)用免疫脂質(zhì)體轉(zhuǎn)運cdna、mrna和蛋白質(zhì)可使其特異性轉(zhuǎn)運至靶組織和靶細胞；(7)將cdna、mrna和蛋白質(zhì)體外轉(zhuǎn)染給轉(zhuǎn)載細胞(如成纖維細胞)也可較好地將setd2相關(guān)藥物載入靶細胞內(nèi)；(8)電打孔(electroporation)，即借助于電流將cdna、mrna和蛋白質(zhì)導入靶細胞。

此外，本發(fā)明的組合物中還可含有用于改善和治療病毒感染性疾病的其它活性物質(zhì)，所述的其它活性物質(zhì)選自下組：臨床常用抗生素，包括β-內(nèi)酰胺類(青霉素類和頭孢菌素類)、氨基糖甙類、四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)脂類、抗真菌抗生素、抗結(jié)核類抗生素中的一種或多種。

本發(fā)明的setd2相關(guān)的核苷酸和蛋白質(zhì)藥物相互間可以聯(lián)合應(yīng)用，還可以與其它藥物和治療手段聯(lián)合，用于細菌性感染疾病的預(yù)防和治療。

實施例

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可對本發(fā)明做出適當?shù)男薷?、變動，這些修改和變動都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，可采用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法，例如參考《分子克隆實驗指南》(第三版，紐約，冷泉港實驗室出版社，newyork：coldspringharborlaboratorypress，1989)或按照供應(yīng)商所建議的條件。dna的測序方法為本領(lǐng)域常規(guī)的方法，也可由商業(yè)公司提供測試。

除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。

實施例1：干擾setd2表達對hbv在細胞中的復制具有促進作用

hepg2細胞(購自atcc)用dmem培養(yǎng)基培養(yǎng)，細胞用基于phbv1.3的框架的hbv表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，模擬細胞感染hbv的環(huán)境。接著用針對setd2的小干擾rna(si-setd2)及模擬物對照(si-模擬物)轉(zhuǎn)染細胞(轉(zhuǎn)染試劑interferin購自polyplus公司)。

針對setd2的干擾rna(si-setd2)及模擬物對照(si-模擬物)購自genephama公司，si-setd2的序列如seqidno：5和seqidno：6所示，si-模擬物的序列如seqidno：7和seqidno：8所示，合成時在3'增加2個dt使序列更加穩(wěn)定。具體序列如下：

si-setd2序列：

5'-gguguaacuuaugcauuaatt-3'(順義)；

5'-uuaaugcauaaguuacacctt-3'(反義)。

si-模擬物序列：

5'-uucuccgaacgugucacgutt-3'(順義)；

5'-acgugacacguucggagaatt-3′(反義)。

轉(zhuǎn)染24小時后的hepg2細胞(5×10⁵個細胞/ml)，用1000u/ml的ifnα(購自pestkabiomedicallaboratories公司)處理細胞12小時。收集貼壁的hepg2細胞，提取細胞的dna，檢測hbv的復制情況；同時收取細胞培養(yǎng)上清，使用酶聯(lián)免疫標記elisa試劑盒檢測細胞培養(yǎng)上清中hbv病毒表面抗原h(huán)bsag的分泌情況。

hbv拷貝數(shù)分析的結(jié)果如圖1所示，hbsag分泌情況如圖2所示。

結(jié)果顯示：針對setd2的小干擾rna轉(zhuǎn)染hepg2細胞可顯著促進hbv的復制，并且顯著促進hbv分泌hbsag到細胞外。

該結(jié)果表明：干擾setd2表達導致hbv在細胞中的復制增加。

實施例2：過表達setd2對抑制細胞中hbsag分泌

首先將setd2(nm_014159.6)的cdna分成3段分別導入真核表達載體pcdna3.1質(zhì)粒中，分別構(gòu)建setd2-f1、setd2-f2、setd2-f3表達載體。

其中，setd2-f1包含的核苷酸序列為seqidno:1第54-2888位，編碼人setd2蛋白seqidno:2第1-945位；

setd2-f2包含的核苷酸序列為seqidno:1第2889-5267位，編碼人setd2蛋白seqidno:2第946-1738位，此截短體含有set結(jié)構(gòu)域；

setd2-f3包含的核苷酸序列為seqidno:1第5268-7748位，編碼人setd2蛋白seqidno:2第1739-2564位，此截短體含有ww結(jié)構(gòu)域。

將setd2-f1、setd2-f2、setd2-f3分別以1ng/ml的密度轉(zhuǎn)染hepg2細胞，并同時轉(zhuǎn)染phbv1.3質(zhì)粒。48小時后更換新鮮dmem培養(yǎng)基。

將hbv感染后的hepg2細胞，5×10⁵個細胞/ml，用1000u/ml的ifnα處理細胞12小時，收集細胞培養(yǎng)上清，用elisa試劑盒細胞培養(yǎng)上清中hbv病毒表面抗原h(huán)bsag的分泌情況。

hbsag分泌情況如圖3所示。

結(jié)果顯示：setd2-f2轉(zhuǎn)染細胞可抑制hbv分泌hbsag到細胞外。

該結(jié)果表明：過表達setd2-f2(含有set結(jié)構(gòu)域)可以抑制hbv的hbsag的分泌。

實施例3：過表達setd2對抑制hbv在小鼠肝臟中的感染

構(gòu)建setd2-f2表達載體(同實施例2)。將20ngsetd2-f2通過尾靜脈高壓注射入小鼠(8周雄性sdf級c57bl6小鼠，購自sipperbk公司)，同時尾靜脈高壓注射10ngphbv1.3的質(zhì)粒，模擬小鼠hbv感染。72小時后腹腔內(nèi)注射ifnα(15mg/kg)。24小時后解剖，取小鼠肝臟組織，使用免疫熒光的方法檢測小鼠肝臟上hbv核心抗原(hbcag)表達情況，以指示小鼠hbv感染的情況。

肝臟hbv感染小鼠檢測結(jié)果如圖4所示。

結(jié)果顯示：setd2-f2在小鼠中過表達可以抑制hbv在小鼠肝臟中的感染。

該結(jié)果表明：過表達setd2可以抑制病毒在體內(nèi)的感染。

實施例4：過表達setd2降低病毒感染引起的肝臟損傷

將20ngsetd2-f2通過尾靜脈高壓注射入小鼠，同時尾靜脈高壓注射10ngphbv1.3的質(zhì)粒，模擬小鼠hbv感染(同實施例2)。72小時后腹腔內(nèi)注射ifnα(15mg/kg)。24小時后眼球取血，收集小鼠血清，使用elisa試劑盒檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性。

elisa結(jié)果如圖5所示。

結(jié)果顯示：setd2-f2表達載體降低小鼠血清中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性。

該結(jié)果表明：過表達setd2可以降低病毒感染引起的肝臟損傷。

以上已對本發(fā)明創(chuàng)造的較佳實施例進行了具體說明，但本發(fā)明創(chuàng)造并不限于所述實施例，熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員在不違背本發(fā)明創(chuàng)造精神的前提下還可做出種種的等同的變型或替換，這些等同的變型或替換均包含在本申請權(quán)利要求所限定的范圍內(nèi)。

sequencelisting

<110>中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學

<120>表觀修飾酶setd2的抗病毒作用及其應(yīng)用

<130>/

<160>8

<170>patentinversion3.3

<210>1

<211>8452

<212>dna

<213>智人(homosapiens)

<400>1

gcgtcgccctgctgcggggagggggctcgcgtcgccgtctccagccgctcccgatgaagc60

agctgcagccgcagccgcctccgaagatgggggatttctacgacccggagcacccgaccc120

ctgaagaagaagaaaatgaggcaaagattgaaaatgtgcagaaaacaggtttcatcaaag180

gaccaatgttcaaaggtgttgcttctagtcgatttttgcccaaaggcaccaaaacaaaag240

ttaatttggaagaacagggacgacagaaggtgtcattcagcttcagccttacaaagaaaa300

ctttgcagaataggtttctcactgcacttggcaatgaaaagcaaagtgatactccaaacc360

ctccagctgtacctcttcaggtagactcgactcctaaaatgaaaatggaaattggtgata420

ccttatctactgcagaagaatcttccccaccaaagtcaagggtggaattgggcaaaattc480

attttaagaaacatctgcttcatgtaacatccaggccactgctggctactaccacagcag540

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tggcagcaccagtacccttaccagtagatgtagcagttagatctctgaaagaaccaccaa780

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tagaagaacacgtaactcaaatattgaatgagcaagcagatatttcctcaaaaaaagaag900

attcccatattgggaaggatgaagaaattccagatagttctaagattagtctgagctgta960

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