本發(fā)明涉及一種雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]，及其制備方法，以及該雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：有機錫是一類含有sn-c鍵的金屬有機化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物制備等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。已有的研究表明，有機錫中的烴基r是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環(huán)己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性。配體的結(jié)構(gòu)對配合物的抗癌活性以及殺滅癌細胞的廣譜性也起著重要的作用，實驗證明，有機錫羧酸酯配合物的生物活性往往比相應(yīng)的有機錫化合物高。中國專利cn103396437b公開了三環(huán)己基錫羧酸酯在制備治療宮頸癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌和肺癌的藥物中應(yīng)用。中國專利cn103087325b公開了含二茂鐵基三環(huán)己基錫羧酸酯聚合物的在制備治療肝癌、鼻咽癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的藥物中應(yīng)用?；谟袡C錫羧酸酯是經(jīng)實驗證明具有較好生物活性的物質(zhì)，本發(fā)明選擇二(鄰氯芐基)二氯化錫，與配體水楊酸丁酯，在一定條件下反應(yīng)，合成得到了對nci-h460(人肺癌細胞)，a549(人肺癌細胞)，mcf7(人乳腺腺癌細胞)的抑制活性較強的化合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的第一目的是提供了一種雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。本發(fā)明的第二目的是提供上述雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備方法。本發(fā)明的第三目是提供上述雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。作為本發(fā)明第一方面的一種雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]，其為如下結(jié)構(gòu)式(i)的配合物：雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的分子以錫原子為中心形成畸變?nèi)请p錐構(gòu)型，其晶體結(jié)構(gòu)單元是2個鍵參數(shù)不同的氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物分子的聚合體。本發(fā)明的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]經(jīng)元素分析、紅外光譜分析分析，結(jié)果如下：元素分析(c25h25cl3o4ssn4)：理論值：c，48.86；h，4.10。測定值：c，48.87；h，4.13。ir(kbr,cm-1):3057,2957,2930,2870v(c-h),1645vas(coo-),1468vs(coo-),648v(sn-c),434v(sn-o)。本發(fā)明的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]為晶體結(jié)構(gòu)，其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群p1，a＝1.01874(6)nm，b＝1.06150(7)nm，c＝1.37136(9)nm，α＝106.7700(10)°，β＝93.7330(10)°，γ＝109.5810(10)°，z＝2，v＝1.31610(14)nm3，dc＝1.551mg·m-3，μ(moka)＝1.374mm-1，f(000)＝616，2.42°＜θ＜27.55°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0494，wr＝0.1424。作為本發(fā)明第二方面的一種雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備方法，在微波反應(yīng)罐中按順序依次加入硫代水楊酸丁酯、二(鄰氯芐基)二氯化錫、三乙胺及溶劑乙醇。將其置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)1～3h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述硫代水楊酸丁酯、二(鄰氯芐基)二氯化錫、三乙胺的摩爾比為1:(1-1.1):1。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述溶劑乙醇用量為每毫摩爾二(鄰氯芐基)二氯化錫加10～20毫升。作為本發(fā)明第三方面的一種雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。申請人對上述配合物進行了體外抗腫瘤活性確認研究，確認該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體地說就是在制備抗人肺癌藥物、人乳腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]具有一定的熱穩(wěn)定范圍，在175℃以下能穩(wěn)定存在。其對人肺癌藥物、人乳腺癌等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料制備抗肺癌、抗乳腺癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發(fā)明的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1：為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的晶體分子結(jié)構(gòu)圖。圖2：為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的ir譜圖。圖3：為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的tg圖。具體實施方式通過以下實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實施例的任何限制。實施例1：雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入硫代水楊酸丁酯0.2105g(1mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4403g(1mmol)、三乙胺0.1018(1mmol)、溶劑乙醇10ml，將其置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)1h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。產(chǎn)率：80％，熔點：80-81℃。元素分析(c25h25cl3o4ssn4)：理論值：c，48.86；h，4.10。測定值：c，48.87；h，4.13。ir(kbr,cm-1):3057,2957,2930,2870v(c-h),1645vas(coo-),1468vs(coo-),648v(sn-c),434v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群p1，a＝1.01874(6)nm，b＝1.06150(7)nm，c＝1.37136(9)nm，α＝106.7700(10)°，β＝93.7330(10)°，γ＝109.5810(10)°，z＝2，v＝1.31610(14)nm3，dc＝1.551mg·m-3，μ(moka)＝1.374mm-1，f(000)＝616，2.42°＜θ＜27.55°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0494，wr＝0.1424。實施例2：雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入硫代水楊酸丁酯0.2105g(1mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4403g(1mmol)、三乙胺0.1018(1mmol)、溶劑乙醇10ml，將其置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。產(chǎn)率：82％，熔點：80-81℃。元素分析(c25h25cl3o4ssn4)：理論值：c，48.86；h，4.10。測定值：c，48.87；h，4.13。ir(kbr,cm-1):3057,2957,2930,2870v(c-h),1645vas(coo-),1468vs(coo-),648v(sn-c),434v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群p1，a＝1.01874(6)nm，b＝1.06150(7)nm，c＝1.37136(9)nm，α＝106.7700(10)°，β＝93.7330(10)°，γ＝109.5810(10)°，z＝2，v＝1.31610(14)nm3，dc＝1.551mg·m-3，μ(moka)＝1.374mm-1，f(000)＝616，2.42°＜θ＜27.55°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0494，wr＝0.1424。實施例3：雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入硫代水楊酸丁酯0.2109g(1mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4403g(1mmol)、三乙胺0.1012(1mmol)、溶劑乙醇10ml，將其置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)3h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。產(chǎn)率：82％，熔點：80-81℃。元素分析(c25h25cl3o4ssn4)：理論值：c，48.86；h，4.10。測定值：c，48.87；h，4.13。ir(kbr,cm-1):3057,2957,2930,2870v(c-h),1645vas(coo-),1468vs(coo-),648v(sn-c),434v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群p1，a＝1.01874(6)nm，b＝1.06150(7)nm，c＝1.37136(9)nm，α＝106.7700(10)°，β＝93.7330(10)°，γ＝109.5810(10)°，z＝2，v＝1.31610(14)nm3，dc＝1.551mg·m-3，μ(moka)＝1.374mm-1，f(000)＝616，2.42°＜θ＜27.55°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0494，wr＝0.1424。實施例4：雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入硫代水楊酸丁酯0.2107g(1mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4402g(1mmol)、三乙胺0.1014(1mmol)、溶劑乙醇20ml，將其置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。產(chǎn)率：82％，熔點：80-81℃。元素分析(c25h25cl3o4ssn4)：理論值：c，48.86；h，4.10。測定值：c，48.87；h，4.13。ir(kbr,cm-1):3057,2957,2930,2870v(c-h),1645vas(coo-),1468vs(coo-),648v(sn-c),434v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群p1，a＝1.01874(6)nm，b＝1.06150(7)nm，c＝1.37136(9)nm，α＝106.7700(10)°，β＝93.7330(10)°，γ＝109.5810(10)°，z＝2，v＝1.31610(14)nm3，dc＝1.551mg·m-3，μ(moka)＝1.374mm-1，f(000)＝616，2.42°＜θ＜27.55°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0494，wr＝0.1424。實施例5：雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入硫代水楊酸丁酯0.2107g(1mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4852g(1.1mmol)、三乙胺0.1014(1mmol)、溶劑乙醇10ml，將其置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。產(chǎn)率：81％，熔點：80-81℃。元素分析(c25h25cl3o4ssn4)：理論值：c，48.86；h，4.10。測定值：c，48.87；h，4.13。ir(kbr,cm-1):3057,2957,2930,2870v(c-h),1645vas(coo-),1468vs(coo-),648v(sn-c),434v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群p1，a＝1.01874(6)nm，b＝1.06150(7)nm，c＝1.37136(9)nm，α＝106.7700(10)°，β＝93.7330(10)°，γ＝109.5810(10)°，z＝2，v＝1.31610(14)nm3，dc＝1.551mg·m-3，μ(moka)＝1.374mm-1，f(000)＝616，2.42°＜θ＜27.55°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0494，wr＝0.1424。實施例6：雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入硫代水楊酸丁酯0.4207g(2mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.8816g(2mmol)、三乙胺0.2025(2mmol)、溶劑乙醇20ml，將其置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]。產(chǎn)率：79％，熔點：80-81℃。元素分析(c25h25cl3o4ssn4)：理論值：c，48.86；h，4.10。測定值：c，48.87；h，4.13。ir(kbr,cm-1):3057,2957,2930,2870v(c-h),1645vas(coo-),1468vs(coo-),648v(sn-c),434v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群p1，a＝1.01874(6)nm，b＝1.06150(7)nm，c＝1.37136(9)nm，α＝106.7700(10)°，β＝93.7330(10)°，γ＝109.5810(10)°，z＝2，v＝1.31610(14)nm3，dc＝1.551mg·m-3，μ(moka)＝1.374mm-1，f(000)＝616，2.42°＜θ＜27.55°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0494，wr＝0.1424。試驗例：本發(fā)明的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]，其體外抗癌活性測定是通過mtt實驗方法實現(xiàn)的。mtt析法：以代謝還原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diarenyltetrazoliumbromide為基礎(chǔ)?；罴毎€粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性mtt還原為水不溶性的藍紫色結(jié)晶甲瓚(formazan)并沉積在細胞中，而死細胞無此功能。二甲基亞砜(dmso)能溶解細胞中的甲瓚，用酶標(biāo)儀測定特征波長的光密度，可間接反映活細胞數(shù)量。采用mtt法來測定實施例1制備的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]對人肺癌細胞(nci-h460)、人肺癌細胞(a549)、人乳腺癌細胞(mcf7)的抑制活性。細胞株及培養(yǎng)體系：nci-h460，a549和mcf7細胞株取自美國組織培養(yǎng)庫(atcc)。用含10％胎牛血清的rpmi1640(gibico公司)培養(yǎng)基，在5％(體積分數(shù))co2、37℃飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)進行體外培養(yǎng)。測試過程：將測試藥液(0.0032um-10um)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設(shè)3個平行孔。實驗分為藥物試驗組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養(yǎng)液和細胞，不加測試藥)和空白組(只加培養(yǎng)液，不加細胞和測試藥)。將加藥后的孔板置于37℃，5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養(yǎng)了72h后的孔板中，每孔加mtt40ul(用d-hanks緩沖液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uldmso，振蕩5min，使formazan結(jié)晶溶解。最后，利用自動酶標(biāo)儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)處理使用graarpadprismversion5.0程序，化合物ic50通過程序中具有s形劑量響應(yīng)的非線性回歸模型進行擬合得到。以mtt分析法對人肺癌細胞(nci-h460)細胞株、人肺癌細胞(a549)細胞株、人乳腺癌細胞(mcf7)細胞株進行分析，測定其ic50值，結(jié)果如表1所示，結(jié)論為：由表中數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]作為抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]抗癌藥物體外活性測試數(shù)據(jù)。人肺癌細胞人肺癌細胞人乳腺癌細胞細胞株nci-h460a549mcf7ic50μm379.158.12其余實施例制備的雙[氯化二(鄰氯芐基)錫硫代水楊酸丁酯配合物]以mtt法對人肺癌細胞(nci-h460)、人肺癌細胞(a549)和人乳腺癌細胞(mcf7)的抗癌活性測試方法同試驗例，測試結(jié)果與表1基本相同。當(dāng)前第1頁12