本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有6h-二苯并吡喃結(jié)構(gòu)化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

促性腺激素在人體中表現(xiàn)出重要的生理機(jī)能，比如新陳代謝、體溫調(diào)節(jié)和生殖過程。它是由下丘腦合成和分泌的，通過誘導(dǎo)垂體中促卵泡激素（fsh）/黃體生成激素（lh）的分泌，并進(jìn)一步誘導(dǎo)卵巢中各級卵泡的生長發(fā)育及排卵。fsh是哺乳動物生殖過程中的核心激素，在胎兒性分化、胎兒期卵子峰發(fā)生和卵泡閉鎖、性成熟期卵泡的發(fā)生發(fā)育和成熟、顆粒細(xì)胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化、生殖周期的調(diào)節(jié)中起到不可替代的關(guān)鍵作用。fsh對靶器官的作用主要由fsh受體（fshr）所介導(dǎo)。研究表明，fshr不僅只表達(dá)于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它組織的表達(dá)。fsh在體內(nèi)水平過高，會導(dǎo)致骨質(zhì)流失，一些激素依賴性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位、卵巢過度刺激綜合征等，都受fsh影響很大；通過抑制fsh的分泌，可以進(jìn)而抑制性腺分泌性激素，導(dǎo)致血中疾病依賴性激素水平降低，抑制癌細(xì)胞的生長或預(yù)防、緩解、治療其他病癥；例如，西曲瑞克就是按照該機(jī)理對卵巢癌發(fā)揮抗增殖效應(yīng)。我們根據(jù)目前已有的fsh受體抑制劑藥物分子，通過計(jì)算機(jī)藥物輔助設(shè)計(jì)，對其中一個(gè)比較好的藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，通過新的合成方法得到了一種具有6h-二苯并吡喃結(jié)構(gòu)化合物，并對其進(jìn)行了相關(guān)活性測試。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種合成方法簡單、分子結(jié)構(gòu)新穎且對fsh受體作用效果較好的一種具有6h-二苯并吡喃結(jié)構(gòu)化合物及其制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種具有6h-二苯并吡喃結(jié)構(gòu)化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式為：

。

一種具有6h-二苯并吡喃結(jié)構(gòu)化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：

a、2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯與2-氨基苯硼酸在催化劑四(三苯基膦)鈀的作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到2’-氨基-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；

b、2’-氨基-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯在催化劑還原鐵粉的作用下發(fā)生硝基還原反應(yīng)得到2’-氨基-5-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；

c、2’-氨基-5-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯在催化劑亞硝酸鈉的作用下經(jīng)過氨基還原氧化反應(yīng)得到2’-氨基-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；

d、3-羥基甲苯和2-溴丙烷發(fā)生取代反應(yīng)得到3-異丙氧基甲苯；

e、3-異丙氧基甲苯在定位催化劑鐵粉的作用下與溴素發(fā)生取代反應(yīng)得到3-異丙氧基-6-溴芐溴；

f、2’-氨基-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯與3-異丙氧基-6-溴芐溴在羥基氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石的作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到5-(2-溴-5-異丙氧基苯甲醇)-2’-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯；

g、5-(2-溴-5-異丙氧基苯甲醇)-2’-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯在苯環(huán)氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石的作用下發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯；

h、3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯在堿性溶液中發(fā)生水解后再進(jìn)行酸化得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸；

i、3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸在氫化鋁鋰的作用下經(jīng)羧基氧化還原反應(yīng)得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇；

j、3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇與對甲基磺酰氯進(jìn)行羥基活化保護(hù)反應(yīng)得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯；

k、3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯發(fā)生取代反應(yīng)進(jìn)行分子內(nèi)成環(huán)得到8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；

l、8-異丙氧基-6h-苯并吡喃并苯基并哌啶并苯在溴化鋰的作用下脫去異丙烷基得到8-羥基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；

m、8-羥基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯；

n、8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯在催化劑1,3-雙(二苯基膦)丙烷和雷尼鎳的作用下與苯胺反應(yīng)得到n-8-苯胺基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟a的具體過程為：在反應(yīng)容器中將2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯、2-氨基苯硼和碳酸鉀加入體積比為10:1的dme與水的混合溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?0min，再加入催化劑四(三苯基膦)鈀，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌均勻，升溫至100℃反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水洗滌兩次，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到2’-氨基-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟b的具體過程為：在反應(yīng)容器中將還原鐵粉加入到冰乙酸中，升溫至85℃后攪拌反應(yīng)45min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入溶有2’-氨基-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯的冰乙酸溶液，滴加完后于85℃繼續(xù)反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，然后通過硅藻土過濾反應(yīng)液，硅藻土用熱的冰乙酸進(jìn)行洗滌，濾液在真空條件下蒸除反應(yīng)溶劑，加入飽和碳酸氫鈉，再用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，濃縮得到2’-氨基-5-胺基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟c的具體過程為：在反應(yīng)容器中于0℃將2’-氨基-5-胺基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯加入到質(zhì)量濃度為5%的稀硫酸中，攪拌滴加溶有催化劑亞硝酸鈉的水溶液，滴加完后保持溫度繼續(xù)反應(yīng)1h，再升溫至60℃反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到2’-氨基-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟d的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-羥基甲苯與2-溴丙烷加入到無水處理的dmf中，再加入碳酸鉀，升溫至回流反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機(jī)相后蒸除溶劑得到3-異丙氧基甲苯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟e的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-異丙氧基甲苯加入到冰乙酸中，再加入定位催化劑鐵粉，在室溫條件下滴加溴素，30min滴加完，升溫至40℃反應(yīng)，再用300w鎢燈照射反應(yīng)，真空下蒸除溶劑冰乙酸，濃縮物中加入質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液，過濾反應(yīng)液，濾液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相再經(jīng)過無水硫酸鈉干燥后濃縮得到3-異丙氧基-6溴芐溴。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟f的具體過程為：在反應(yīng)容器中將2’-氨基-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯與3-異丙氧基-6-溴芐溴加入到干燥的丙酮中，再加入羥基氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石，加熱至回流反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除反應(yīng)溶劑，濃縮物加入到二氯甲烷中，用純凈水洗滌有機(jī)相三次，分出有機(jī)相，在真空條件下蒸除溶劑后得到粗品，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到5-(2-溴-5-異丙氧基苯甲醇)-2’-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟g的具體過程為：在反應(yīng)容器中將5-(2-溴-5-異丙氧基苯甲醇)-2’-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯與碳酸鉀加入到二甲基乙酰胺中，在n2保護(hù)下加入苯環(huán)氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石，向反應(yīng)體系中持續(xù)通入n2，同時(shí)排出n2，使其保持一個(gè)穩(wěn)定流通環(huán)境，室溫?cái)嚢?0min后密閉反應(yīng)容器，再將反應(yīng)容器放置在微波反應(yīng)器中，加熱到100℃反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，然后從微波反應(yīng)器中取出反應(yīng)容器加入純凈水淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，最后經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟h的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯加入到乙醇中，再加入溶有氫氧化鈉的水溶液，升溫至70℃反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用乙酸乙酯洗滌水相三次，水相用稀鹽酸溶解調(diào)節(jié)ph為3，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機(jī)相，最后蒸除溶劑后得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟i的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸加入到無水thf中，反應(yīng)溫度降低至-60℃，滴加氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)2h，再升溫至0℃反應(yīng)2h，加入冰水淬滅反應(yīng)，抽濾反應(yīng)液，濾液用乙酸乙酯萃取多次，合并有機(jī)相，蒸除溶劑后得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟j的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇、對甲基磺酰氯和碳酸鉀加入到dmf中，升溫至80℃反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入純凈水淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟k的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯加入到乙腈中，再加入苯胺，機(jī)械攪拌并升溫至70℃反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，減壓蒸出溶劑乙腈，再加入正己烷，冷卻至-5℃，攪拌過程中有固體析出，過濾反應(yīng)液得到固體，并用冷甲苯洗滌，濾餅烘干后得到8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟l的具體過程為：在反應(yīng)容器中將8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯加入到二氯甲烷中，再加入溴化鋰，于0℃攪拌反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸除反應(yīng)溶劑得到8-羥基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟m的具體過程為：在反應(yīng)容器中將8-羥基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯與三乙胺加入無水處理的二氯甲烷中，于0℃滴加三氟甲磺酸酐，滴加完后升溫至室溫直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸除反應(yīng)溶劑，剩余物中加入正己烷，于0℃攪拌析晶，有黃色固體出現(xiàn)，抽濾烘干后得到8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯。

進(jìn)一步優(yōu)選，步驟n的具體過程為：在高壓反應(yīng)釜中將8-三氟甲磺酸酯基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯、苯胺和三乙胺加入到無水處理后的dmf中，再加入催化劑1,3-雙(二苯基膦)丙烷，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫?cái)嚢韬蠹尤肜啄徭?，再將反?yīng)體系抽真空，排出氮?dú)猓ㄈ胍谎趸?，使反?yīng)壓強(qiáng)達(dá)到0.2mpa，升溫至60℃反應(yīng)直至tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，排除未反應(yīng)完的一氧化碳，過濾反應(yīng)液，減壓蒸除溶劑dmf，向剩余物中加入甲苯，于0℃攪拌有淡黃色固體析出，抽濾固體，烘干后得到n-8-苯胺基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯。

本發(fā)明所述的一種具有6h-二苯并吡喃結(jié)構(gòu)化合物的合成路線為：

。

本發(fā)明合成工藝簡單且成本低廉，經(jīng)過活性測試可知制得的fsh拮抗劑藥物分子對fsh受體的作用效果較好，有望進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在反應(yīng)瓶中，把2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯5.0g、2-氨基苯硼酸4.0g和碳酸鉀5g加入到體積比為10:1的dme與水的混合溶液120ml中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?0min，再加入催化劑四(三苯基膦)鈀1g，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌均勻，緩慢升溫至100℃，反應(yīng)14h后tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷中，再用純凈水50ml洗滌兩次，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到2’-胺基-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4.9g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.34(s,1h),8.17(d,j=2.4hz,1h),7.97(d,j=8.6hz,1h),7.62-7.57(m,2h),7.33-7.30(m,2h),6.25(s,2h),3.79(s,3h)。

實(shí)施例2

在反應(yīng)瓶中，把還原鐵粉5g加入到冰乙酸70ml中，升溫至85℃后攪拌反應(yīng)45min，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢加入溶有2’-氨基-5-硝基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯6g的冰乙酸溶液70ml，滴加完后在85℃條件下繼續(xù)反應(yīng)2h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后通過硅藻土進(jìn)行過濾反應(yīng)液，硅藻土用一定量的熱的冰乙酸進(jìn)行洗滌，濾液在真空條件下蒸除反應(yīng)溶劑，加入一定量的飽和碳酸氫鈉，再用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，濃縮得到2’-氨基-5-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯5.1g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.97(s,1h),7.71-7.69(m,1h),7.35(s,2h),7.23-7.21(m,1h),6.67-6.61(m,4h),6.44-6.39(m,3h),6.21(s,1h),6.07(s,1h),5.93-5.90(m,2h),3.27(s,3h)。

實(shí)施例3

在反應(yīng)瓶中，在溫度為0℃條件下，把2’-氨基-5-胺基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯5.0g加入到質(zhì)量濃度為5%的稀硫酸100ml中，攪拌10min后，再緩慢滴加溶有亞硝酸鈉2.0g的水溶液20ml，滴加完后保持溫度繼續(xù)反應(yīng)1h，再緩慢升溫至60℃反應(yīng)8h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到2’-氨基-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯3.9g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.94(d,j=12.0hz,1h),7.54-7.49(m,2h),7.16(d,j=12.0hz,1h),6.92-6.91(m,3h),6.27(s,2h),5.35(s,1h),3.25(s,3h)。

實(shí)施例4

在反應(yīng)瓶中，把3-羥基甲苯10g和2-溴丙烷10g加入到無水處理的dmf100ml中，再加入碳酸鉀15g，緩慢升溫至回流反應(yīng)24h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機(jī)相，最后蒸除溶劑后得到產(chǎn)品3-異丙氧基甲苯13g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.33(s,1h),7.17-7.12(m,3h),4.73-4.71(m,1h),2.61(s,3h),1.34(d,j=8.0hz,6h)。

實(shí)施例5

在反應(yīng)瓶中，把3-異丙氧基甲苯15g加入到冰乙酸100ml中，再加入定位催化劑鐵粉3g，在室溫條件下緩慢滴加溴素8ml，約30min滴加完，升溫至40℃后反應(yīng)10h，再用300w鎢燈照射反應(yīng)5h，真空下蒸除溶劑冰乙酸，濃縮物中加入一定量的質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液，過濾反應(yīng)液，濾液用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相再經(jīng)過無水硫酸鈉干燥后濃縮得到3-異丙氧基-6-溴芐溴23g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.50-7.49(m,1h),7.06-7.04(m,2h),4.69(s,2h),4.29-4.27(m,1h),1.37(d,j=8.0hz,6h)。

實(shí)施例6

在反應(yīng)瓶中加入二氯化鈀5g，再加入質(zhì)量比為1:1的甲醇-水混合溶液250ml，再加入羧甲基纖維素鈉1g，用碳酸鈉調(diào)節(jié)體系的ph為4.5，加入羥基磷灰石50g，在室溫下攪拌2h后放入高壓釜中，在100kpa，100℃條件下攪拌加氫還原反應(yīng)2h，減壓抽濾，去離子水洗至中性且經(jīng)硝酸銀溶液檢測無氯離子，在常壓60℃條件下干燥3h得到鈀/羥基磷灰石40g。

實(shí)施例7

在反應(yīng)瓶中，把2’-氨基-5-羥基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯5g和3-異丙氧基-6-溴芐溴8g加入到干燥的丙酮250ml中，再加入羥基氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石0.5g，加熱至回流反應(yīng)4h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除反應(yīng)溶劑，濃縮物加入到二氯甲烷中，再用純凈水洗滌有機(jī)相三次，分出有機(jī)相，在真空條件下蒸除溶劑后得到產(chǎn)品粗品，再經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到5-(2-溴-5-異丙氧基苯甲醇)-2’-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯7.1g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.94(d,j=8.0hz,1h),7.47-7.41(m,1h),7.40(s,1h),7.34-7.18(m,5h),7.03(s,1h),5.18(s,2h),4.61-4.53(m,1h),3.81(s,3h),3.62(s,3h),1.28(d,j=8.0hz,6h)。

實(shí)施例8

在反應(yīng)瓶中，把5-(2-溴-5-異丙氧基苯甲醇)-2’-氨基聯(lián)苯-2-甲酸甲酯10g和碳酸鉀5g加入二甲基乙酰胺100ml中，在n2保護(hù)下加入苯環(huán)氫活化催化劑鈀/羥基磷灰石1g，往反應(yīng)體系中不停通入n2，同時(shí)排出n2，使其保持一個(gè)穩(wěn)定流通環(huán)境，室溫?cái)嚢?0min后密閉反應(yīng)瓶，把其放置在微波反應(yīng)器中，加熱到100℃反應(yīng)24h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，從微波反應(yīng)器中拿出反應(yīng)瓶，加入一定量的純凈水淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液三次，合并有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，最后經(jīng)硅膠柱層析分離提純得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯7.5g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.12(d,j=8.0hz,1h),7.71-7.65(m,4h),7.43-7.41(m,2h),7.16-7.12(m,2h),6.27(s,2h),5.16(s,2h),4.72(d,j=8.0hz,1h),3.47(s,3h),1.25-1.23(m,6h)。

實(shí)施例9

在反應(yīng)瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸甲酯5g加入到乙醇20ml中，再加入溶有氫氧化鈉2.5g的水溶液10ml，升溫至70℃反應(yīng)1h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，在真空條件下蒸除溶劑，剩余物加入到水中，再用乙酸乙酯洗滌水相三次，水相再用稀鹽酸溶解調(diào)節(jié)ph為3，再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有機(jī)相，最后蒸除溶劑后得到產(chǎn)品3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸4.1g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.96-7.95(m,1h),7.69-7.65(m,4h),7.39-7.37(m,2h),7.12-7.10(m,2h),6.26(s,2h),5.16(s,2h),4.72(d,j=8.0hz,1h),1.21-1.19(m,6h)。

實(shí)施例10

反應(yīng)瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲酸10g加入到無水thf200ml中，反應(yīng)溫度降低至-60℃，緩慢滴加氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液30ml，保持溫度繼續(xù)反應(yīng)2h，再緩慢升溫至0℃，反應(yīng)2h，加入一定量的冰水淬滅反應(yīng)，抽濾反應(yīng)液，濾液用乙酸乙酯萃取多次，合并有機(jī)相，蒸除溶劑后得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇7.7g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.87-7.69(m,4h),7.61-7.55(m,2h),7.12-7.10(m,3h),6.27(s,2h),4.70(s,2h),4.39(s,2h),3.65(s,1h),1.23(s,6h)。

實(shí)施例11

在反應(yīng)瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲醇10g、對甲基磺酰氯5g和碳酸鉀20g加入到dmf中，緩慢升溫至80℃，反應(yīng)8h后tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入一定量的純凈水淬滅反應(yīng)，再用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鈉30g干燥后蒸除溶劑得到3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯8.4g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.87-7.69(m,4h),7.61-7.55(m,2h),7.12-7.10(m,3h),6.27(s,2h),4.70(s,2h),4.39(s,2h),3.16(s,3h),1.23(s,6h)。

實(shí)施例12

反應(yīng)瓶中，把3-(2-氨基苯)-8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃-2-甲基對甲基磺酸酯10g加入到乙腈150ml中，再加入苯胺10g，機(jī)械攪拌并加熱至70℃，反應(yīng)10h后經(jīng)tlc監(jiān)控[展開劑:pe:ea=7:1]原料反應(yīng)完全，減壓蒸出溶劑乙腈，再加入一定量的正己烷700ml，冷卻至-5℃，攪拌過程中逐漸有大量固體析出，過濾反應(yīng)液得到固體，并用一定量的冷甲苯200ml洗滌，濾餅烘干后得到8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯9.3g；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.75(d,j=8.0hz,1h),7.62(s,1h),7.57(s,1h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.02(m,1h),5.27(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.69(s,1h),4.27(s,2h),1.21(d,j=8.0hz,6h)。

實(shí)施例13

在反應(yīng)瓶中，把8-異丙氧基-6h-二苯并吡喃并苯基并哌啶并苯15g加入到二氯甲烷300ml中，再加入溴化鋰10g，在0℃條件下攪拌2h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后，蒸除反應(yīng)溶劑得到8-羥基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.75(d,j=8.0hz,1h),7.62(s,1h),7.57(s,1h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.02(m,1h),5.36(s,1h),5.27(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.69(s,1h),4.27(s,2h)。

實(shí)施例14

在反應(yīng)瓶中，把8-羥基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯10g和三乙胺15g加入無水處理的二氯甲烷300ml中，反應(yīng)系統(tǒng)溫度設(shè)定為0℃，緩慢滴加三氟甲磺酸酐30g，滴加完后升至室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸除反應(yīng)溶劑，剩余物中加入正己烷，于0℃攪拌析晶，有大量黃色固體出現(xiàn)，抽濾烘干后得到8-tfo基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.75-7.72(m,2h),7.57(s,1h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.02(m,1h),5.27(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.69(s,1h),4.27(s,2h)。

實(shí)施例15

在高壓反應(yīng)釜中，把8-tfo基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯10g、苯胺5g和三乙胺5g加入無水處理后的dmf中，再加入催化劑1,3-雙(二苯基膦)丙烷1g，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢?h后加入雷尼鎳1g，把反應(yīng)體系抽真空，排出氮?dú)?，通入一氧化碳，使反?yīng)壓強(qiáng)達(dá)到0.2mpa，緩慢升溫至60℃，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，緩慢降至室溫，排除未反應(yīng)完的一氧化碳，過濾反應(yīng)液，減壓蒸除溶劑dmf，向剩余物中加入甲苯，于0℃攪拌有大量淡黃色固體析出，抽濾固體，烘干后得到n-8-苯胺基-6h-二苯并吡喃并六氫吡啶并苯；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:9.17(s,1h),8.06-7.97(m,4h),7.59-7.54(m,4h),7.21-7.19(m,2h),7.03-7.00(m,3h),5.33(s,1h),5.15-5.13(m,2h),4.26(s,2h)。

實(shí)施例15

抗腫瘤活性測試

收集生長期前列腺癌細(xì)胞du145，以mts法測定一下化合物的抗癌活性，將細(xì)胞以適當(dāng)濃度（每毫升4×10⁴個(gè)細(xì)胞）加到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中（含10%胎小牛血清得培養(yǎng)液配成單個(gè)細(xì)胞懸液），培養(yǎng)24小時(shí)后，在37℃、體積濃度為5%的co2條件下與不同濃度的化合物作用72小時(shí)，然后將mts（最終質(zhì)量濃度2mg/ml）和dms（最終摩爾濃度30μm）的混合物直接加入含細(xì)胞的培養(yǎng)基中，繼續(xù)置培養(yǎng)箱孵育4h。作用4h后，棄去上清液，每孔加入150μldmso，振蕩，細(xì)胞存活率通過其對mts作用的代謝物在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀490nm波長下的吸收率測定，fshr拮抗劑藥物分子對該細(xì)胞的抑制率ic50為3.7μmol·l^-1，初步生物活性測試表明，該化合物在前列腺癌細(xì)胞du145中對癌細(xì)胞有一定抑制作用。

綜上所述，本發(fā)明提供了一種具有6h-二苯并吡喃結(jié)構(gòu)的fshr拮抗劑及其制備方法，這是該類化合物該用途的首次發(fā)現(xiàn)，具有一定的研發(fā)潛力。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。