本發(fā)明涉及醫(yī)藥制備技術(shù)領(lǐng)域，具體指一種Lesinurad的新合成方法。

背景技術(shù)：

痛風(fēng)是以單鈉尿酸鹽沉淀所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝絮亂和尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。Lesinured是一種促尿酸排泄口服藥，可通過(guò)抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者。Lesinurad的化學(xué)名為2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫代]乙酸，CAS號(hào)為878672-00-5，該藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

最初該化合物是由2006年Valeant合成的化合物5(RDEA806)發(fā)展而來(lái)，其合成路線(xiàn)如下：

不久之后，Ardea Bio發(fā)現(xiàn)了對(duì)治療痛風(fēng)更有效果的Lesinurad?，F(xiàn)有Lesinurad的常規(guī)合成路線(xiàn)為：

該路線(xiàn)中在化合物3合成化合物4的時(shí)候，由于氨基沒(méi)有保護(hù)會(huì)與氯乙酸甲酯發(fā)生取代反應(yīng)而不可避免地產(chǎn)生雙取代雜質(zhì)，對(duì)Lesinurad的質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響，而且化合物4到化合物的收率不到50％，成本較高。

CN201310482334.2專(zhuān)利報(bào)道了一種Lesinurad的合成方法，其合成路線(xiàn)如下：

該路線(xiàn)在溴化時(shí)使用了劇毒物液溴，不利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

因此，對(duì)于目前Lesinurad的合成方法，有待于做進(jìn)一步改進(jìn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，提供一種簡(jiǎn)便易行、收率高、質(zhì)量好、便于工業(yè)化生產(chǎn)的Lesinurad的合成方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為：一種Lesinurad的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)向有機(jī)溶劑中加入下式化合物7，然后加入肼基甲酸甲酯，加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入水?dāng)嚢枋巩a(chǎn)物析出，過(guò)濾、干燥得下式6化合物；

(2)使式6化合物在堿性溶液中加熱發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，再用酸調(diào)反應(yīng)液的pH至酸性，析出產(chǎn)物，過(guò)濾、干燥得到下式5化合物；

(3)將式5化合物溶解于有機(jī)溶劑中，再加入縛酸劑，冷卻到0～10℃后滴入式4化合物反應(yīng)0.5～2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，依次萃取、濃縮、重晶，得下式3化合物；

其中，X為氯或溴，R為甲基、乙基或異丙基；

(4)使式3化合物在溴化試劑的作用下發(fā)生溴化反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶后得到下式2化合物；

(5)化合物2在堿性溶液中發(fā)生水解，反應(yīng)結(jié)束得到下式1化合物，式1化合物即為目標(biāo)產(chǎn)物L(fēng)esinurad，

在上述方案中，步驟(1)中的反應(yīng)溫度為50～60℃。

優(yōu)選地，步驟(2)中的堿性溶液為氫氧化鈉溶液；反應(yīng)溫度為80～90℃。

優(yōu)選地，步驟(3)中所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯；所述的縛酸劑為碳酸鉀。

優(yōu)選地，步驟(3)中所述的式4化合物與式5化合物的摩爾比為1～2:1。

優(yōu)選地，步驟(4)中所述的溴化試劑為三溴氧磷。

優(yōu)選地，步驟(5)所述的堿性溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單易行，在制備過(guò)程中通過(guò)制備新的化合物3從而進(jìn)一步完成了目標(biāo)產(chǎn)物的制備。本申請(qǐng)?jiān)谥苽浠衔?引入溴原子時(shí)通過(guò)化合物3的羥基進(jìn)行親核取代反應(yīng)進(jìn)行，而不是通過(guò)NBS進(jìn)行自由基反應(yīng)引入溴，從而避免了目標(biāo)產(chǎn)物中α溴代羧酸雜質(zhì)的產(chǎn)生；與現(xiàn)有技術(shù)中通過(guò)氨基進(jìn)行Sandmeyer反應(yīng)引入溴原子的方法相比，本申請(qǐng)反應(yīng)產(chǎn)物純度高，可達(dá)到99.5％以上；副反應(yīng)少，所得目標(biāo)產(chǎn)物收率較高，可達(dá)到96％；同時(shí)，整個(gè)制備過(guò)程中多使用的原料均無(wú)毒性，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中化合物3的¹H-NMR圖譜；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1中化合物3的¹³C-NMR圖譜；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例1中Lesinurad的HPLC圖譜；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例1中Lesinurad的ESI-MS圖譜；

圖5為本發(fā)明實(shí)施例1中Lesinurad的紅外圖譜；

圖6為本發(fā)明實(shí)施例1中Lesinurad的¹H-NMR圖譜；

圖7為本發(fā)明實(shí)施例1中Lesinurad的¹³C-NMR圖譜。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。

實(shí)施例1：

本實(shí)施例中Lesinurad的合成方法包括以下步驟：

(1)室溫下，將100g式7化合物、500mL DMF、48g肼基甲酸甲酯混合并加到反應(yīng)瓶中，加熱使反應(yīng)混合物升溫至50～60℃，并保溫?cái)嚢?～8小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入4000mL水使產(chǎn)物析出，過(guò)濾并干燥得式6化合物干品125g，收率為89％；

(2)室溫下將100g式6化合物加到1500mL 1M的氫氧化鈉溶液中，加熱到80～90℃保溫1小時(shí)溶清，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，滴加3500mL 5％鹽酸溶液析出固體，過(guò)濾后得濕品，55℃熱風(fēng)烘箱干燥至恒重，得式5化合物干品85g，收率為95.5％；

(3)室溫下，將0.3mol式5化合物與碳酸鉀、DMF混合于反應(yīng)瓶中，使混合液冷卻至0～5℃，滴加0.33mol溴乙酸乙酯，10分鐘滴完，滴完后將反應(yīng)液加熱到15～25℃反應(yīng)1小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)接收后加入1000mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，再用飽和食鹽水洗，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到固體，再加入500mL乙酸乙酯打漿30分鐘，過(guò)濾并干燥得式3化合物78g，收率為91％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃):δ8.53(d,J＝8Hz,1H)，7.66(m,1H)，7.59(m,1H)，7.37(s,2H)，7.25(m,2H)，4.17(q,J＝7.14Hz,2H)，4.03(dd,J＝16Hz,J＝22.5Hz,2H),2.41(m,1H)，1.25(t,J＝7.14Hz,3H),1.18(m,2H),0.87(m,2H)(圖1)。¹³C NMR(401MHz，DMSO-d6):δ166.9,153.5,143.1,133.4,131.3,128.6,128.1,127.2,126.8,126.5,125.1,122.6,121.7,34.1,12.9,7.3,7.2(圖1)。¹³C NMR(401MHz，CDCl₃):δ167.8,153.8,143.5,134.3,131.3,129.1,127.9,127.2,126.9,126.2,125.3,123.1,122.1,62.1,24.2,14.0,13.5,7.0,6.9(圖2)。

(4)將30g式3化合物溶解于100mL乙腈中，加入0.5g咪唑和0.5mL DMF，冷卻至0℃，滴加40g三溴氧磷，滴完后加熱到85～90℃反應(yīng)至原料消耗完全；將反應(yīng)液冷卻至室溫并傾入50mL水中，加入100mL乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水洗后加入無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮干燥，得到棕紅色油狀物，加入120mL無(wú)水乙醇重結(jié)晶3次，得白色固體粉末，烘干后得式3化合物26g，收率75％；

(5)將70g式2化合物溶解于300mL四氫呋喃，加入30ml 10％的氫氧化鈉溶液，10～15℃反應(yīng)至原料消失，反應(yīng)液用5％鹽酸溶液調(diào)pH至1，加入乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮干，再加入丙酮重結(jié)晶，得Lesinurad 60g，收率為96％。如圖3所示，本實(shí)施例中所得Lesinurad的純度為99.79％；ESI-MS：m/z＝404,406(M+H)⁺(圖4)；IR(KBr)(cm^-1):3420,2878,1723,1467,1440,768(圖5)；¹H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.60(d,J＝8Hz,1H)，7.75(m,1H)，7.66(m,1H)，7.44(s,2H)，7.16(d,J＝8.4Hz,2H)，4.01(dd,J＝16Hz,25.6Hz 2H)，2.55(m,1H)，1.15(m,2H),0.87(m,2H)(圖6)。¹³C NMR(401MHz，DMSO-d6):δ166.9,153.5,143.1,133.4,131.3,128.6,128.1,127.2,126.8,126.5,125.1,122.6,121.7,34.1,12.9,7.3,7.2(圖7)。

實(shí)施例2：

(1)室溫下，將50g式7化合物、300mL DMF、24g肼基甲酸甲酯混合并加到反應(yīng)瓶中，加熱使反應(yīng)混合物升溫至50～60℃，并保溫?cái)嚢?小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，加入2500mL水使產(chǎn)物析出，過(guò)濾并干燥得式6化合物干品60g，收率為88％；

(2)室溫下將50g式6化合物加到700mL 1M的氫氧化鈉溶液中，加熱到80～90℃保溫1小時(shí)溶清，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，滴加1750mL 5％鹽酸溶液析出固體，過(guò)濾后得濕品，55℃熱風(fēng)烘箱干燥至恒重，得式5化合物干品42g，收率為95％；

(3)室溫下，將0.1mol式5化合物與碳酸鉀、DMF混合于反應(yīng)瓶中，使混合液冷卻至0～5℃，滴加0.12mol氯乙酸異丙酯，10分鐘滴完，滴完后將反應(yīng)液加熱到35℃反應(yīng)1小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后加入400mL水，然后用乙酸乙酯萃取3次，再用飽和食鹽水洗，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到固體，再加入150mL乙酸乙酯打漿30分鐘，過(guò)濾并干燥得式3化合物24g，收率為90％；

(4)將10g式3化合物溶解于50mL二氯甲烷中，加入冷卻至0℃，滴加11g三溴化磷，滴完后室溫反應(yīng)至原料消耗完全；將反應(yīng)液冷卻至室溫并傾入50mL水中，分去水層，二氯甲烷層用1％碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗后加入無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮干燥，得到棕紅色油狀物，加入120mL無(wú)水乙醇重結(jié)晶3次，得白色固體粉末，烘干后得式3化合物10g，收率85％；

(5)將5g式2化合物溶解于50mL四氫呋喃，加入5ml 5％的氫氧化鋰溶液，10～15℃反應(yīng)至原料消失，反應(yīng)液用5％鹽酸溶液調(diào)pH至1，加入乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥后減壓濃縮干，再加入丙酮重結(jié)晶，得Lesinurad 8.6g，收率為96％。