本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化學(xué)品的制備方法，具體涉及一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法。

背景技術(shù)：

奧貝膽酸屬法尼醇x受體激動劑，通過活化法尼醇x受體，間接抑制細(xì)胞色素7a1(cyp7a1)的基因表達(dá)。由于cyp7a1是膽酸生物合成的限速酶，因此奧貝膽酸可以抑制膽酸合成，用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)和非酒精性脂肪性肝病。奧貝膽酸作為pbc的二線治療藥物，用于熊去氧膽酸響應(yīng)不足或不耐受患者，有望取代熊去氧膽酸的治療地位。奧貝膽酸由美國intercept制藥公司研發(fā)成功，是二十年來首個研發(fā)用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，市場潛力巨大。

用于合成奧貝膽酸的一個中間體3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)：

現(xiàn)有技術(shù)cn200680017025.6中公開了3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)的合成方法：將17.0kg的3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸、68kg的甲醇和0.17kg的甲磺酸裝入反應(yīng)器中。然后將反應(yīng)混合物加熱1小時至30～60℃并加入25.5kg的軟化水(demineralisedwater)。隨后攪拌獲得的混合物，冷卻至20～25℃，直至獲得良好沉淀，然后進(jìn)一步冷卻至0～15℃。過濾沉淀物并使用水與甲醇的混合物洗滌，在約40℃的烘箱中進(jìn)一步干燥。從而獲得15kg的粗品3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(iii)?；瘜W(xué)計量收率70.0％。在次方案中，利用純化水來析出產(chǎn)品這將會提高生產(chǎn)成本，不理于工業(yè)生產(chǎn)。收率低于80％，并且未對產(chǎn)品進(jìn)一步純化，若在對產(chǎn)品進(jìn)一步純化那么收率將會更低。

此外，現(xiàn)有技術(shù)中也有公開，將3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(5.0g，12.8mmo1)溶于甲醇(25ml)中，然后加入兩滴濃硫酸，加熱回流4h，冷卻至室溫。加飽和碳酸氫鈉溶液(約0.5ml)，調(diào)節(jié)至ph7，緩慢滴加去離子水(20ml)，加入少量晶種，在10～15℃溫度條件下攪拌，析出白色固體，0℃靜置過夜。最后抽濾，濾餅用50％甲醇(2ml)洗滌三次，經(jīng)干燥，得白色固體粗品3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(iii)(5.09g，95.2％)，粗品經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液:石油醚:丙酮＝10:1)純化，得白色固體3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)(4.5g，收率85％)。在方案中同樣存在和上述方案相同的問題即利用純化水析出產(chǎn)品，將會提高生產(chǎn)成本，不理于工業(yè)生產(chǎn)；其次，在利用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)ph時會放出大量的氣體，若處置不當(dāng)會存在安全問題或是沖料的危險；雖然對產(chǎn)品進(jìn)行了純化，但是利用硅膠柱色譜純化，這將不能工業(yè)化生產(chǎn)，而且大大提高生產(chǎn)成本。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)的合成方法存在成本高，產(chǎn)率低的缺陷，目的在于提供一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，能夠有效降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)率，同時有利于提高純度和降低雜質(zhì)含量。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，所述中間體為3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)，采用3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)、甲醇和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％的硫酸為原料進(jìn)行酯化反應(yīng)制得所述中間體，反應(yīng)方程式如下：

所述3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)是以鵝去氧膽酸、溴化鈉、硫酸和溴酸鈉溶液為原料通過氧化反應(yīng)制備獲得，所述反應(yīng)方程式如下：

所述3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)的分子式為：

現(xiàn)有3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)的工業(yè)合成方法中存在后處理繁瑣、處理時間長、收率低的缺陷。

優(yōu)選地，所述用于治療肝病藥物中間體的合成方法的具體步驟包括：

步驟a，制備3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)固體產(chǎn)品；

步驟b，使所述步驟a制備的固體產(chǎn)品與甲醇和硫酸進(jìn)行酯化反應(yīng)；

步驟c，將所述步驟b制備得的反應(yīng)物進(jìn)行提純處理，最終制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)中間體。

優(yōu)選地，所述步驟b中，控制反應(yīng)溫度為40～68℃，反應(yīng)時間為3h～8h。

優(yōu)選地，所述步驟c中，先采用物質(zhì)的量的濃度為2mol/l的氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph值為7.0～7.5，然后進(jìn)行提純處理。

優(yōu)選地，所述步驟c中，提純處理具體步驟依次包括：

在10～15℃的溫度條件下，先將所述步驟b的反應(yīng)體系中加入水和晶種，進(jìn)行攪拌1h；再向體系補加水，繼續(xù)進(jìn)行攪拌0.5h，所述反應(yīng)體系析出固體；

將所述攪拌液進(jìn)行抽濾處理，獲得濾餅；

采用體積比為值為1的甲醇與水混合溶液對所述濾餅進(jìn)行潤洗；

然后將潤洗后的濾餅在50℃真空條件下干燥24h，獲得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)粗品；

最后使用體積比為1:2的乙酸乙酯/正己烷體系對所述粗品進(jìn)行重結(jié)晶處理，并經(jīng)干燥后得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)中間體產(chǎn)品。

優(yōu)選地，所述步驟a的具體步驟包括：

步驟(1)，首先將鵝去氧膽酸溶于甲醇和二氯甲烷混合溶劑中進(jìn)行溶解制成混合溶液；

步驟(2)，向所述步驟a配制的混合溶液中加入溴化鈉；

步驟(3)，在所述步驟b之后，向混合溶液中滴加質(zhì)量分所為34％的硫酸溶液；

步驟(4)，在所述步驟c之后，向混合溶液中滴加溴酸鈉溶液進(jìn)行反應(yīng)；

步驟(5)，待所述步驟d反應(yīng)之后進(jìn)行提純操作制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)產(chǎn)品。

優(yōu)選地，所述混合溶劑中甲醇和二氯甲烷的體積配比為1:1。

優(yōu)選地，所述步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)中操作和反應(yīng)溫度控制為-5～5℃。

優(yōu)選地，所述步驟(5)純化操作步驟包括：將所述步驟(4)的反應(yīng)液進(jìn)行減壓脫溶，得固體產(chǎn)物；向所述固體產(chǎn)物中加入水進(jìn)行打漿、抽濾處理得濾餅；將所述濾餅加入甲基叔丁基醚中進(jìn)行打漿純化、抽濾處理，制備得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)產(chǎn)品。

優(yōu)選地，所述向所述固體產(chǎn)物中加入水進(jìn)行打漿，打漿溫度為10～20℃，打漿時間為12h；將所述濾餅加入甲基叔丁基醚中進(jìn)行打漿純化，打漿溫度為10～20℃，打漿時間為15h。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：

1、本發(fā)明一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，本發(fā)明所提供的方案相對于現(xiàn)有技術(shù)區(qū)別是直接利用硫酸代替甲烷磺酸，減少甲烷磺酸帶來的強刺激性，減少對身體的傷害；利用自來水析出產(chǎn)品，減少工業(yè)生產(chǎn)成本；在對反應(yīng)體系調(diào)節(jié)ph的時直接利用2mol/l的氫氧化鈉溶液，所用的量少，不會放出氣體，不存在沖料的危險；最后優(yōu)化析晶方式，提高收率；對產(chǎn)品進(jìn)行純化，不采用柱純化產(chǎn)品，直接利用結(jié)晶純化產(chǎn)品，在提高了收率及產(chǎn)品純度的同時還簡化了操作，還節(jié)約了時間；收率可達(dá)96％，純度可達(dá)99％；

2、本發(fā)明一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案中，采用體積比為1:1的甲醇和二氯甲烷混合溶解，相對于cn201510954983.7中所利用的溶劑量從6倍減少到3倍，降低溶劑量有利于提高生產(chǎn)量，降低成本；操作和反應(yīng)溫度的控制在-5℃～5℃，生產(chǎn)過程中容易達(dá)到，反應(yīng)時間短在3h內(nèi)；氧化劑為溴酸鈉溶液，不引入氯離子；利用水打漿去除顏色，再對產(chǎn)品的純化上，利用甲基叔丁基醚打漿可以去除多余的原料及其他雜質(zhì)，操作簡便能耗低，利用工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品收率高達(dá)90％；

3、本發(fā)明一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，本發(fā)明提供的合成方法降低了生產(chǎn)過程中可控成本，減少操作的繁瑣及安全性的問題，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，并有利于進(jìn)一步提高奧貝膽酸的產(chǎn)率和品質(zhì)，降低生產(chǎn)成本、提高純度、降低雜質(zhì)含量。

具體實施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。

實施例1

本發(fā)明一種用于治療肝病藥物中間體的合成方法，具體步驟為：

(1)先制備3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)產(chǎn)品：

首先，將500g鵝去氧膽酸溶于750ml甲醇與750ml二氯甲烷混合溶劑中，攪拌至原料溶解制成混合溶液；

將所述混合溶液降溫至0℃；

向所述混合溶液中加入2.27g溴化鈉；

向加入溴化鈉的反應(yīng)液中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為34％的硫酸28.2g，歷時20min滴加完；

將滴加完硫酸的反應(yīng)液中緩慢滴加溴酸鈉溶液(取67.8g溴酸鈉溶于227ml水中)，維持溫度不高于5℃。滴加完畢后，維持反應(yīng)溫度為0～5℃反應(yīng)3h；

采用tlc技術(shù)檢測反應(yīng)進(jìn)程，待原料消失，產(chǎn)物點明顯后進(jìn)行提純操作；

將反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液于30℃溫度條件下進(jìn)行減壓脫溶，得淡黃色固體產(chǎn)物；

向所述淡黃色固體產(chǎn)物中加入2l水，在室溫條件下(16℃)打漿12h，體系由黃色變?yōu)榘咨?，進(jìn)行抽濾處理，獲得濾餅；

將所述濾餅加入1.5l甲基叔丁基醚中，在室溫條件下(16℃)打漿15h，然后進(jìn)行抽濾處理。最終濾餅為3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)產(chǎn)品，質(zhì)量為450g，收率為90％。

在反應(yīng)中所用溶劑為無水二氯甲烷和無水甲醇混合溶劑，在對反應(yīng)的監(jiān)控時，tlc為硅膠板，顯色劑為10％磷鉬酸乙醇溶液，溫度不得高于5℃，否則產(chǎn)生酯化雜質(zhì)。tlc為硅膠hsgf254板，10％磷率目酸乙醇溶液顯色，質(zhì)譜采用finniganlcqesi-ms質(zhì)譜儀，1h-nmr采用brukeravanceav-500型核磁共振儀，hplc采用agilent1260高效液相色譜儀。

檢測結(jié)果為：

氫譜：1hnmr(500mhz，dmso)δ：12.001(s，1h)，3.354(d，1h)，2.925～2.889(m，2h)，2.471～2.425(t，1h)，2.269～2.209(m，1h)，2.135～2.042(m，2h)，1.945～1.920(m，1h)，1.857～1.799(m，1h)，1.737～1.673(m，1h)，1.520～0.997(m，18h)，0.957～0.843(m，5h)，0.622(s，1h)。

碳譜：13cnmr(500mhz，dmso)δ：210.805，176.452，69.505，54.932，49.350，49.125，45.976，45.788，45.451，42.901，38.751，37.862，35.624，35.523，34.211，31.199，30.186，28.770，24.429，23.246，21.815，18.735，12.388。

質(zhì)譜：esi/ms[m-1]:389.1。

(2)再由上述制備的3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)固體產(chǎn)品進(jìn)行酯化反應(yīng)制備3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)中間體：

稱取500g的3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸(ⅰ)加入到5000ml的三口瓶中，然后加入2500ml的甲醇和1ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98％的硫酸，進(jìn)行攪拌反應(yīng)，此時反應(yīng)液呈白色乳濁液；

將反應(yīng)液升溫至60℃攪拌3h～8h；采用tlc檢測(此時反應(yīng)液為透明澄清狀)，原料反應(yīng)完全；

將上述反應(yīng)體系使用2mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至7.0～7.5。體系降溫至10～15℃后，向體系中慢慢加入625ml水及晶種，劇烈攪拌1h；然后向體系補加1875ml水，體系析出大量固體，體系保持10～15℃攪拌0.5h；

將上述體系液抽濾處理，濾餅用甲醇與水混合溶液(體積比為1:1，350ml)進(jìn)行潤洗；

將潤洗后的濾餅在50℃真空干燥24h，制得3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)粗品；

干燥后粗品使用乙酸乙酯/正己烷(體積分別為500ml和1000ml)體系進(jìn)行重結(jié)晶。最后干燥后得500g的3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸甲酯(ⅱ)中間體產(chǎn)品，收率為96％，純度為99％。

tlc為硅膠板，顯色劑為10％磷鉬酸乙醇溶液，反應(yīng)溫度控制在40℃到68℃。

以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。