本發(fā)明屬于有機藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化、環(huán)境保護、抗性治理和知識產(chǎn)權(quán)保護等均從不同方面要求加強新農(nóng)藥的創(chuàng)制研究，開發(fā)具有高效和環(huán)境友好的“綠色生態(tài)農(nóng)藥”；而作用于魚尼丁受體的雙酰胺類殺蟲劑的發(fā)現(xiàn)是化學(xué)農(nóng)藥發(fā)展史上繼以吡蟲啉為代表的新煙堿類殺蟲劑后的又一重大突破，該類殺蟲劑是一類對鱗翅目害蟲高效，對哺乳動物低毒、安全、作用機理獨特、無交互抗性和對環(huán)境友好的新型綠色殺蟲劑。目前，已相繼開發(fā)出如下式所示的flubendiamide(nihonnohyakuandbayer)、zj4042(zciri)、chlorantraniliprole(dupont)、cyantraniliprole(dupont)、syp9080(syrici)、cyclaniliprole(iskbiosciences)、tetraniliprole(bayer)、broflanilide(bayer)等多個殺蟲劑新品種。特別值得指出的是日本石原產(chǎn)業(yè)公司開發(fā)的cyclaniliprole雖具雙酰胺結(jié)構(gòu)，但有廣譜的殺蟲活性，對刺吸式口器害蟲也有效，是對當(dāng)前雙酰胺類殺蟲劑的重要補充。
然而，隨著此類殺蟲劑的過量頻繁使用將導(dǎo)致害蟲抗藥性問題日漸突出。國家十三五戰(zhàn)略規(guī)劃中關(guān)于中國現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展的導(dǎo)向，已明確要求對化學(xué)肥料和農(nóng)藥實施減量增效的綜合技術(shù)開發(fā)。因此，結(jié)構(gòu)新型的高效低毒化合物的不斷發(fā)現(xiàn)是解決現(xiàn)有化學(xué)農(nóng)藥抗性的重要手段之一，也是當(dāng)前農(nóng)藥減量增效綜合技術(shù)亟待解決的關(guān)鍵技術(shù)問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物及其制備方法和用途，該酰胺衍生物具有明顯殺蟲活性。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物，它的結(jié)構(gòu)式為：
其中：
r1為h、ch3、ch3ch2、ph、f、cl、br、i、no2、cf3、cn中的一種；
r2為h、ch3、ch3ch2、ph、f、cl、br、i、no2、cf3、cn中的一種；
r3選自下述基團中的一種：
r4為h、ch3、(ch3)2ch、hoch2、hsch2、ho(ch3)ch中的一種；
r5為ch3、ch3ch2、ph、nh2、och3、och2ch3中的一種。
本發(fā)明的含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物的制備方法，有兩種，其中一種包括以下步驟：
a)采用結(jié)構(gòu)式為1的取代鄰氨基苯甲酸與結(jié)構(gòu)式為2的取代羧酸r3cooh在甲磺酰氯和吡啶的共同作用下進行雜環(huán)化反應(yīng)得到雜環(huán)中間體3；
b)所述雜環(huán)中間體3在結(jié)構(gòu)式為4的取代乙醇胺作用下進行開環(huán)反應(yīng)得到雙酰胺中間體5；
c)所述雙酰胺中間體5經(jīng)氧化劑氧化即得到含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物；
另一種制備方法包括以下步驟：
a)采用結(jié)構(gòu)式為1的取代鄰氨基苯甲酸與結(jié)構(gòu)式為2的取代羧酸r3cooh在甲磺酰氯和吡啶的共同作用下進行雜環(huán)化反應(yīng)得到雜環(huán)中間體3；
a1)所述雜環(huán)中間體3在結(jié)構(gòu)式為6的取代α-氨基酮作用下進行開環(huán)反應(yīng)直接得到含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物；
上述制備過程中發(fā)生的主要反應(yīng)式以及所述化合物的結(jié)構(gòu)分別如下：
優(yōu)選地，所述a)步驟中的反應(yīng)溫度為0～45℃，反應(yīng)溶劑為1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃中的一種；所述b)步驟中的反應(yīng)溫度為20～50℃，反應(yīng)溶劑為1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種；所述c)步驟中的反應(yīng)溫度為10～60℃，反應(yīng)溶劑為乙醚、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)、丙酮中的一種。
再進一步的，所述a1)步驟中的反應(yīng)溫度為25～80℃，反應(yīng)溶劑為乙醚、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六環(huán)、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺，二甲亞砜中的一種。
還進一步的，步驟c)中，所述氧化劑為oxone試劑、雙氧水、間氯過氧苯甲酸、次氯酸鈉、sarrett試劑、jones試劑、collins試劑、dess-martin試劑、ibx試劑、二醋酸碘苯、四丙基高釕酸銨、二氧化錳或活化的dmso中的一種。
本發(fā)明的含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物在制作殺蟲劑中的應(yīng)用，其方法為：
將所述含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物溶解于稀釋劑中即得到殺蟲劑，所述殺蟲劑中含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物所占重量百分比為0.001～99.99％，優(yōu)選為5～30％，其中，所述稀釋劑為甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甘油、dmf、dmso、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮等、石蠟中的一種或幾種；或者為高嶺土、膨潤土、粘土、硅藻土、蒙脫土、活性白土、白云石、石英、碳酸鈣、氧化膜、滑石、硅鎂土中的一種或幾種；或者為烷基磺酸鹽、烷基磺酸酯、烷基芳基磺酸鹽、山梨醇聚氧乙烯酯、聚氧乙烯-脂肪醇醚、聚氧乙烯-脂肪酸酯、芳烷基聚乙二醇醚、氟代烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、木質(zhì)素磺酸鹽中的一種或幾種；或者為聚乙烯醇、羧甲基纖維素、阿拉伯膠和以粉末、顆?；蛉橐盒问降奶烊缓秃铣傻亩嗑畚镏械囊环N或幾種；或者為無機染料、有機染料和痕量營養(yǎng)劑中的一種或幾種。
具體應(yīng)用時，所述殺蟲劑為水乳劑、懸浮劑、可濕性粉劑、水分散顆粒劑等常規(guī)的制劑。
本發(fā)明通過系統(tǒng)的優(yōu)化設(shè)計合成及活性篩選研究，構(gòu)建了一類含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物，該類衍生物及其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽具有明顯的殺蟲活性，能廣泛地應(yīng)用于農(nóng)林害蟲的綜合防治過程中，并且，該類化合物的制備過程簡單易行，原料易得，是一種具有廣闊應(yīng)用前景的殺蟲活性物質(zhì)。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物及其制備方法和用途做進一步詳細(xì)說明。
實施例1
本發(fā)明的部分含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物的結(jié)構(gòu)式如表1中所列出的具體化合物中的一種：
表1：結(jié)構(gòu)式i所示的代表性化合物
實施例2
實施例1中編號為i1的化合物的制備，其反應(yīng)式為：
其制備方法包括以下步驟：
a)以鄰氨基苯甲酸(化合物1a)和3-溴-2-甲基苯甲酸(化合物2a)為起始原料，在甲磺酰氯和吡啶的共同作用下進行雜環(huán)化反應(yīng)得到中間體2-(3-溴-2-甲基苯基)-4h-苯并噁嗪-4-酮(化合物3a),反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)溶劑為1,2-二氯乙烷；
b)以中間體2-(3-溴-2-甲基苯基)-4h-苯并噁嗪-4-酮(化合物3a)為起始原料，與異丙醇胺4a進行取代反應(yīng)，得到開環(huán)中間體5a,反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)溶劑為乙腈；
c)將中間體5a在氧化劑間氯過氧苯甲酸(mcpba)的作用下進行氧化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物i1，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)溶劑為乙醚。目標(biāo)化合物i1的光譜數(shù)據(jù)：ms(esi)m/z411.3(m+na)+,calcd.forc18h17brn2o3m/z＝388.0.
實施例3
實施例1中編號為i9的化合物的制備，其反應(yīng)式為：
其制備方法包括以下步驟：
a)以2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸(化合物1b)和2-氯-4-甲砜基苯甲酸(化合物2b)為起始原料，在甲磺酰氯和吡啶的共同作用下進行雜環(huán)化反應(yīng)得到中間體6-氯-2-(2-氯-4-甲砜基苯基)-8-甲基-4h-苯并噁嗪-4-酮(化合物3b)，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃；
b)以中間體6-氯-2-(2-氯-4-甲砜基苯基)-8-甲基-4h-苯并噁嗪-4-酮(化合物3b)為起始原料，與異丙醇胺4a進行取代反應(yīng)，得到開環(huán)中間體5b，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；
c)將中間體5b溶于適量的四氫呋喃中，采用sarrett試劑(pcc)進行氧化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物i9，反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。目標(biāo)化合物i9的光譜數(shù)據(jù)：ms(esi)m/z479.2(m+na)+,calcd.forc19h18cl2n2o5sm/z＝456.0。
實施例4
實施例1中編號為i10的化合物的制備，其反應(yīng)式為：
其制備方法包括以下步驟：
采反應(yīng)用式中1b、2c為原料，步驟a)、b)的參考實施例3中的基本步驟，獲得的雜環(huán)中間體5c；
c)將獲得的雜環(huán)中間體5c溶于適量的二氯甲烷中，在sarrett試劑(pcc)作用下進行氧化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物i10，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。目標(biāo)化合物i10的光譜數(shù)據(jù)：ms(esi)m/z411.3(m+h)+,calcd.forc21h19cln4o3m/z＝410.1.
實施例5
實施例1中編號為i45的化合物的制備，其反應(yīng)式為：
其制備方法包括以下步驟：
采反應(yīng)用式中1b、2d為原料，步驟a)參考實施例2中的基本步驟，得到雜環(huán)中間體3d；
a1)將獲得的雜環(huán)中間體3d溶于適量的乙腈中，依次加入甘氨酰胺6a和適當(dāng)?shù)膲A性催化劑進行開環(huán)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物i45，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)溶劑為乙腈。目標(biāo)化合物i45的光譜數(shù)據(jù)：ms(esi)m/z527.1(m+h)+,calcd.forc19h15brcl2n6o3m/z＝526.2。
實施例6
實施例1中編號為i63的化合物的制備，其反應(yīng)式為：
其制備方法包括以下步驟：
采反應(yīng)用式中1b、2d為原料，步驟a)參考實施例2中的基本步驟，得到雜環(huán)中間體3d；
a1)將獲得的雜環(huán)中間體3d溶于適量的n,n-二甲基甲酰胺中，依次加入纈氨酰胺6b和適當(dāng)?shù)膲A性催化劑進行開環(huán)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物i63，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺。目標(biāo)化合物i45的光譜數(shù)據(jù)：ms(esi)m/z569.2(m+h)+,calcd.forc22h21brcl2n6o3m/z＝568.3.
實施例7
實施例1中其它化合物的制備，參照實施例2～6所述的基本合成方法，并結(jié)合表1中所述化合物的結(jié)構(gòu)特征選用不同的常規(guī)化工原料，便可便利制備表中所列的其它化合物及其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽。
實施例8
將實施例1中的化合物進行殺蟲活性測試，測試靶標(biāo)分別為棉鈴蟲(heliothisarmigera)和小菜蛾(plutellaxylostella)等。篩選方法為常規(guī)人工飼料表面涂布法，具體采用24孔細(xì)胞培養(yǎng)板進行活性篩選，每孔加入300微升人工飼料，每孔加入藥液量為20微升。篩選藥液初篩濃度為500mg/l，兩次重復(fù)，測試結(jié)果與空白對照比對，分不同級統(tǒng)計，死亡率0～10％為0，死亡率為11～20％為1，死亡率為21～40％為3，死亡率為41～60％為5，死亡率為61～80％為7，死亡率為81～99％為9，死亡率為100％為10。
化合物測試結(jié)果如下表2所示(表2中化合物編號與實施例1中化合物編號相對應(yīng))：
表2化合物的生物活性
表2數(shù)據(jù)顯示，部分供試化合物在測試濃度下對供試害蟲的防治效果顯著，死亡率達(dá)到80％以上；特別是部分化合物在測試濃度下對小菜蛾的防治效果達(dá)到100％。結(jié)果表明該類含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物的發(fā)現(xiàn)能夠成為解決現(xiàn)有殺蟲劑抗性的手段之一，并且可成為當(dāng)前農(nóng)藥減量增效的關(guān)鍵技術(shù)之一。
實施例9
所述含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物在制作殺蟲劑中的應(yīng)用。將實施例1中的代表性的含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物或者其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽溶解于稀釋劑中即得到殺蟲劑，殺蟲劑中含α-氨基酮結(jié)構(gòu)的酰胺衍生物或者其鹽所占重量百分比為0.001～99.99％范圍的各種濃度。其中，稀釋劑為甲苯、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、甘油、dmf、dmso、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、環(huán)己酮、石蠟中的一種或幾種；或者為高嶺土、膨潤土、粘土、硅藻土、蒙脫土、活性白土、白云石、石英、碳酸鈣、氧化膜、滑石、硅鎂土中的一種或幾種；或者為烷基磺酸鹽、烷基磺酸酯、烷基芳基磺酸鹽、山梨醇聚氧乙烯酯、聚氧乙烯-脂肪醇醚、聚氧乙烯-脂肪酸酯、芳烷基聚乙二醇醚、氟代烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、木質(zhì)素磺酸鹽中的一種或幾種；或者為聚乙烯醇、羧甲基纖維素、阿拉伯膠中的一種或幾種；或者為無機染料、有機染料和痕量營養(yǎng)劑中的一種或幾種。
所得殺蟲劑用作制備殺滅棉鈴蟲、小菜蛾、粘蟲、斜紋夜蛾、煙夜蛾、煙蚜夜蛾、稻縱卷葉螟、二化螟、三化螟、豆莢螟、根結(jié)線蟲、亞洲玉米螟、大豆食心蟲、桃小食心蟲、朱砂葉螨、柑橘紅蜘蛛、二斑葉螨、淡色庫蚊等主要生物害蟲的殺蟲劑或殺蟲劑的活性成分。
所述殺蟲劑的具體劑型可做成水乳劑、懸浮劑、可濕性粉劑、水分散顆粒劑等常規(guī)的制劑。