本發(fā)明涉及艾曲波帕的制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2008年11月20日美國(guó)fda批準(zhǔn)葛蘭素史克公司的艾曲波帕片(promacta)上市，用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類藥物、免疫球蛋白治療無效或脾切除術(shù)后慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(itp)患者的血小板減少。
艾曲波帕是首個(gè)獲準(zhǔn)治療成人慢性itp患者的口服非肽類血小板生成素受體激動(dòng)劑，臨床前和臨床研究顯示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核細(xì)胞的增生和分化。其批準(zhǔn)治療itp患者是一重要里程碑。
艾曲波帕二乙醇胺鹽化學(xué)名為：3’-[(2z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氫-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-亞基]肼基]-2’-羥基-[1，1’-聯(lián)苯基]-3-羧酸二-(單乙醇胺)，結(jié)構(gòu)式如下。
艾曲波帕合成方法在專利us7160870里有所報(bào)道，合成路線如下所示：
3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸（eb-6）和化合物eb-7進(jìn)行縮合，得到艾曲波帕，此路線的缺點(diǎn)是化合物eb-6，難于合成，價(jià)格較貴，并且eb-6穩(wěn)定性差，所以不適合作為合成艾曲波帕的起始物料。
專利cn103819406報(bào)道的合成路線如下：
此路線也是以eb-6為起始物料，首先eb-6和乙酰乙酸乙酯縮合，得到中間體再和3，-4-二甲基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)得到艾曲波帕，兩步收率分別為73%和81.4%，收率較低，不適合工業(yè)化。
專利wo2013/072921報(bào)道的合成路線如下：
此路線以2-甲氧基-3-溴苯胺為起始物料，經(jīng)過四步反應(yīng)合成艾曲波帕，每步的收率分別為97.1%，69%，72.7%，77.5%，總收率為37.7%。此合成路線總收率過低，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就在于解決現(xiàn)有技術(shù)問題，提供一種新的艾曲波帕中間體，并使用該中間體制備艾曲波帕克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，非常適于工業(yè)大生產(chǎn)，且收率比現(xiàn)有的方法高。
本發(fā)明的另一目的是提供新的艾曲波帕中間體制備方法及應(yīng)用。
為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
制備艾曲波帕的新中間體，即下式的新化合物(ⅱ)。
新化合物（ⅱ）的制備方法，該方法是：將3'-氨基-2'-芐氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸（式ⅲ化合物）先在酸性條件下重氮化得到重氮鹽，重氮鹽再在堿性條件下和3-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(式ⅳ化合物)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物（ⅱ）。
上述新化合物（ⅱ）的制備方法，化合物（ⅲ）酸性條件下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，所用的酸可以為鹽酸、硫酸、磷酸、冰乙酸等無機(jī)酸酸，優(yōu)選鹽酸。重氮鹽和化合物（ⅳ）在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，所用的堿可以為氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鈉或氨水。
制備化合物（ⅱ）時(shí)所用的溶劑可以為水和甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、dmf或dmso的混合物，優(yōu)選水和甲醇或乙醇的混合物。
制備化合物（ⅱ）時(shí)的反應(yīng)溫度可以為-10℃~35℃，優(yōu)選0℃~15℃℃。
上述新化合物(ⅱ)用于制備艾曲波帕?xí)r，包括如下步驟：
將化合物（ⅱ）在溶劑和催化劑存在進(jìn)行氫化反應(yīng)，脫去芐基，得到艾曲波帕游漓堿（式ⅰ化合物）。
制備艾曲波帕（式ⅰ化合物）是在惰性溶劑中進(jìn)行，使化合物（ⅱ）與還原劑發(fā)生作用，脫去芐基得到到艾曲波帕（式ⅰ化合物）。所用到的還原劑只要能脫去芐基，則對(duì)其沒有特定限制，可以使用通常的接觸還原法，優(yōu)選將氫氣和接觸還原催化劑組合。
接觸還原催化劑可以為鈀碳、鈀黑、雷尼鎳、氧化鉑、鉑黑、鈀硫酸鋇，優(yōu)選鈀碳。
對(duì)于所用氫的壓力沒有特別限制，通常為1-20公斤，優(yōu)選1-10公斤。
所用的惰性溶劑只要不阻礙反應(yīng)并對(duì)原料有一定溶解度，則對(duì)其沒有特別限制，例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1，2-二甲氧基乙烷之類的醚類；甲醇、乙醇、異丙醇等的醇類；n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺類的酰胺；dmso之類的亞砜或它們的混合溶劑，優(yōu)選醚類、酰胺類或dmso,特別優(yōu)選四氫呋喃、dmf或dmso。
反應(yīng)溫度隨溶劑、催化劑、氫化壓力的不同而不同，通常為0-100℃，優(yōu)選10-60℃，反應(yīng)時(shí)間隨反應(yīng)溫度等的不同而不同，通常為10分鐘-24小時(shí)。
可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離上述化合物艾曲波帕。例如當(dāng)艾曲波帕溶解于溶劑時(shí)，可以通過先過濾去除催化劑，然后濃縮干濾液得到目標(biāo)物或向?yàn)V液中加入反溶劑逼出艾曲波帕，然后過濾得到艾曲波帕。當(dāng)艾曲波帕從反應(yīng)溶劑中析出后，需要先加入艾曲波帕的良性溶劑（如：四氫呋喃）使其溶解，然后再過濾去除催化劑，最后再濃縮掉溶劑得到艾曲波帕。
上述新化合物(ⅱ)的制備方法，所使用的原料也為新化合物，即新化合物（ⅲ）的結(jié)構(gòu)如下。
新化合物（ⅲ）的制備方法，該方法是：將3'-硝基-2'-芐氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸（式ⅴ化合物）在還原劑的作用下，選擇性還原硝基得到3'-氨基-2'-芐氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸（式?；衔铮?/p>
制備化合物（ⅲ）所用到的還原劑只要能還原硝基同時(shí)不脫去芐基，則對(duì)其沒有特定限制，可以使用通常的金屬還原體系、硫化物還原體系、水合肼還原體系等。
金屬還原劑在供質(zhì)子劑存在下的還原體系；常見金屬還原劑如：鐵、鋅、鋰、錫等；常見的供質(zhì)子劑為，無機(jī)酸類，如鹽酸、硫酸、冰乙酸、磷酸等；強(qiáng)酸弱堿鹽類，如氯化銨、氯化鐵、醋酸胺、硫酸胺等。
硫化物還原體系；如na2s、nahs、na2s2、保險(xiǎn)粉等。
水合肼還原體系；用水合肼還原硝基時(shí)，常需要加入催化劑，常用催化劑為氯化鎳、氯化鐵、pd/c、raneyni等。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種新的制備艾曲波帕中間體，該中間體原料易得，制備方法簡(jiǎn)單，安全性高；利用新的中間體制備艾曲波帕的反應(yīng)步驟短，收率高，大大節(jié)約了成本，適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例13'-硝基-2'-芐氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸（式ⅴ化合物）的制備
化合物（ⅴ）按照文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備；
文獻(xiàn)：chinesejoumalofphamaceuticals2014，45(12)，1123-1124。
實(shí)施例23-甲基-1-(3,4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮(式ⅳ化合物)的制備
化合物（ⅳ）按照文獻(xiàn)方法進(jìn)行制備；
文獻(xiàn)：cn100423721c。
實(shí)施例33'-氨基-2'-芐氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-羧酸（式?；衔铮┑闹苽?/p>
將化合物（ⅴ）（50g，143.1mmol），10%pd/c（2g），活性碳（1.0g），無水乙醇（400ml），80%水合肼（50g），加于反應(yīng)瓶中，于75℃~78℃反應(yīng)20小時(shí)，監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完后，過濾，母液濃縮至干，得油狀物，向油狀物中加入200ml水，加入300ml二氯甲烷，用鹽酸調(diào)ph值至6~7，分層，水層用200ml二氯甲烷萃取一次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用100ml飽和氯化鈉水洗一次，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，母液減壓濃縮至干，得白色固體，干燥后重44.5g。收率97%，純度99.21%，
1hnmr(400mhz,dmso)δ8.12（s,1h),7.92(d,j=7.7hz,1h),7.74(d,j=7.6hz,1h),7.52(t,j=7.7hz,1h),7.24(d,j=3.5hz,3h),7.11(d,j=3.8hz,2h),6.95(t,j=7.7hz,1h),6.80(d,j=7.5hz,1h),6.58(d,j=7.4hz,1h),4.41（s,2h).
詳細(xì)數(shù)據(jù)見：圖1化合物（ⅲ）1hnmr圖譜。
實(shí)施例4化合物（ⅱ）的制備
化合物（ⅲ）（9g，28.18mmol），甲醇100ml，濃鹽酸6.2g，水10ml，加于反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，加入亞硝酸鈉溶液（亞硝酸鈉2.1g，水10ml）加完后于10~15℃反應(yīng)3小時(shí)，用氨水調(diào)ph值至7~8，向反應(yīng)瓶中加入化合物（ⅳ）（6.0g，29.7mmol），于10~15℃反應(yīng)2小時(shí)，用鹽酸將反應(yīng)液ph值調(diào)制2，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得磚紅色固體，干燥后重14.5g。收率：97%，純度：98.83%，
1hnmr(400mhz,dmso)δ13.74(s,1h),13.07(s,1h),8.20(s,1h),8.04(d,j=8.0hz,1h),7.88(d,j=7.9hz,1h),7.74(m,2h),7.65(t,j=8.0hz,2h),7.39(t,j=8.0hz,1h),7.35–7.20(m,5h),7.15(d,j=7.7hz,2h),4.51(s,2h),3.31(s,2h),2.31(s,3h),2.29(s,3h),2.24(s,3h).
詳細(xì)數(shù)據(jù)見：圖2化合物（ⅱ）1hnmr圖譜。
實(shí)施例5艾曲波帕的制備
將化合物（ⅱ）（50g），10%pd/c（2.0g），四氫呋喃400ml，加于氫化釜中，于25-35℃，5公斤氫氣壓力下反應(yīng)3小時(shí)，中控反應(yīng)，反應(yīng)完后，過濾，母液濃縮至干，固體干燥后重，41.5g。收率100%，純度：99.97%，
1hnmr(400mhz,dmso)δ13.75(s,1h),13.03(s,1h),9.66(s,1h),8.13(s,1h),7.96(d,j=7.9hz,1h),7.80(d,j=8.2hz,1h),7.72(dd,j=6.7,2.5hz,2h),7.65–7.59(m,2h),7.23–7.11(m,3h),2.33(s,3h),2.27(s,3h),2.23(s,3h).
詳細(xì)數(shù)據(jù)見：圖3艾曲波帕1hnmr圖譜。
實(shí)施例6艾曲波帕的制備
將化合物（ⅱ）（50g），raneyni（2.0g），n,n-二甲基甲酰胺（dmf）400ml，加于氫化釜中，于45-55℃，5公斤氫氣壓力下反應(yīng)3小時(shí)，中控反應(yīng)，反應(yīng)完后，過濾，母液加于2l水中，攪拌，過濾，固體干燥后重，38g。
實(shí)施例7艾曲波帕的制備
將化合物（ⅱ）（50g），pt/c（2.0g），二甲基亞砜（dmso）200ml，加于氫化釜中，于45-55℃，5公斤氫氣壓力下反應(yīng)3小時(shí)，中控反應(yīng)，反應(yīng)完后，過濾，母液加于2l水中，攪拌，過濾，固體干燥后重，37g。
實(shí)施例8艾曲波帕的制備
將化合物（ⅱ）（50g），rh/c（2.0g），甲醇2000ml，加于氫化釜中，于55-65℃，5公斤氫氣壓力下反應(yīng)3小時(shí)，中控反應(yīng)，反應(yīng)完后，向反應(yīng)液中加入400ml四氫呋喃，過濾，母液減壓濃縮至干，固體干燥后重，41g。
實(shí)施例9：艾曲波帕的合成
將化合物（ⅴ）（50g，143.1mmol），10%pd/c（2g），活性碳（1.0g），四氫呋喃（400ml），80%水合肼（40g），加于反應(yīng)瓶中，于60℃~70℃反應(yīng)20小時(shí)，監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完后。向反應(yīng)中加入鹽酸57.2g，加入亞硝酸鈉溶液（亞硝酸鈉10.5g，水50ml）于10~15℃反應(yīng)3小時(shí)，用氨水調(diào)ph值至7~8，向反應(yīng)瓶中加入化合物（ⅳ）（30g，148.5mmol），于10~15℃反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液，加于氫化釜中，于45-50℃，5公斤氫氣壓力下反應(yīng)4小時(shí)，中控反應(yīng)，反應(yīng)完后，過濾，母液加入500ml水，于室溫?cái)嚢栉鼍?小時(shí)，過濾，濾餅干燥重60g。收率：95%，純度：95.7%。
以上實(shí)施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解本發(fā)明，并且實(shí)施本發(fā)明。并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡事根據(jù)本發(fā)明做出的等效變換，都應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。