本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

lcz696是由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體ahu377以1∶1的比例構(gòu)成的新型單分子物質(zhì)，在降壓及心力衰竭治療上均取得了良好的臨床試驗(yàn)效果。

(2r,4s)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸，是合成lcz696的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下。

現(xiàn)有的式?；衔镏苽浞椒ㄖ饕腔瘜W(xué)合成法，多采用n-[(1r)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(羥基甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯為原料，先用次氯酸鈉氧化，再通過偶聯(lián)、水解、手型還原，反應(yīng)生成式ⅲ化合物。

如cn105168205a和wo2014032267a1中公開式ⅲ化合物合成路線如下：

該路線一共4步,第一步產(chǎn)品氧化存在過氧化問題，非常容易被氧化為羧酸，反應(yīng)條件比較苛刻；第四步氫化需要貴金屬催化劑和含有兩個(gè)手性中心的配體，物料供應(yīng)商少，產(chǎn)量小，價(jià)格昂貴，且不能一次拆分合格，需進(jìn)一步拆分提高ee值，有可能導(dǎo)致產(chǎn)品中重金屬殘留偏高，此外對設(shè)備要求比較高，需要高壓設(shè)備。

由此可知，該方法步驟長，反應(yīng)不穩(wěn)定，使用溶劑量大，成本高，重金屬易超標(biāo)，后處理繁瑣，工藝操作復(fù)雜，對設(shè)備要求高，不適宜工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種lcz696中間體(2r,4s)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸的制備方法，合成路線短，各步反應(yīng)易于發(fā)生和控制，能夠減少或避免重金屬催化劑及手型配體的使用，制得產(chǎn)品的質(zhì)量好，經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種lcz696中間體的制備方法，包括以下步驟：

s1、將n-[(1r)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯與甲基丙二酸二甲酯反應(yīng)，得到式i化合物；

s2、將式i化合物水解脫羧，生成式ⅱ化合物；

s3、將式ⅱ化合物進(jìn)行手型拆分，得到式?；衔铮?2r,4s)-5-(聯(lián)苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸；

反應(yīng)式如下：

本發(fā)明方法所述s1中，將甲基丙二酸二甲酯與甲醇和甲醇鈉混合，回流反應(yīng)，再向其中加入n-[(1r)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的甲醇溶液，再次回流反應(yīng)，降溫，所得反應(yīng)體系經(jīng)分離制得式i化合物。

作為優(yōu)選，所述分離方法為：將所得反應(yīng)體系濃縮，再加入石油醚，使用氯化銨水溶液洗滌，分液，有機(jī)相濃縮得到式i化合物。

作為優(yōu)選，所述s1中，甲基丙二酸二甲酯用量為n-[(1r)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的1.0～2.0當(dāng)量。

本發(fā)明方法所述s2中，將式i化合物、乙醇和氫氧化鈉水溶液混合，升溫至75～85℃，使式i化合物水解脫羧，降至0～10℃，使用鹽酸調(diào)節(jié)ph至3～4，析晶，抽濾，烘干得到式ⅱ化合物。

本發(fā)明方法所述s3中，將式ⅱ化合物和甲醇混合，升溫至75～85℃，滴加拆分試劑，滴畢，保溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間，降溫，抽濾，將所得濾餅用甲苯洗滌，洗滌后的濾餅轉(zhuǎn)至釜中，加入鹽酸，攪拌一段時(shí)間，再用二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)相用水洗滌，濃縮至無餾分，加入甲苯，升溫至65～75℃，保溫一段時(shí)間，降溫至0～5℃，再次保溫一段時(shí)間，抽濾，濾餅烘干得到式?；衔?。

作為優(yōu)選，所述拆分試劑為s-萘乙胺或s-苯乙胺，所述拆分試劑用量為式ⅱ化合物的0.5～3當(dāng)量。

采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于：本發(fā)明方法中各步反應(yīng)類型普通，所需物料均為常見物料，反應(yīng)易于發(fā)生和控制；拆分反應(yīng)通過改進(jìn)反應(yīng)條件使手型選擇性高，使用手型胺等廉價(jià)的拆分劑，避免了使用貴重金屬催化劑和手性配體，所制得式?；衔镫s質(zhì)含量低，產(chǎn)品質(zhì)量好；本發(fā)明方法對設(shè)備要求低，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面舉例對本發(fā)明方法作進(jìn)一步詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

將3.39g甲基丙二酸二甲酯和50ml甲醇抽入500ml四口瓶中中，再加入甲醇鈉，回流反應(yīng)0.5h，滴加n-[(1r)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯10g與50ml甲醇的混合溶液，滴畢，回流攪拌0.5h，降至室溫，濃縮干，加入200ml石油醚，使用100ml10%氯化銨水溶液洗滌，分液，有機(jī)相濃縮干得到8.85g式i化合物，收率85%；

實(shí)施例2

將50.9g甲基丙二酸二甲酯和500ml甲醇抽入5l四口瓶中中，再加入甲醇鈉，回流反應(yīng)0.5h，滴加n-[(1r)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯100g與500ml甲醇的混合溶液，滴畢，回流攪拌0.5h，降至室溫，濃縮干，加入2l石油醚，使用1l10%氯化銨水溶液洗滌，分液，有機(jī)相濃縮干得到86.45g式i化合物，收率83%；

實(shí)施例3

將33.9g甲基丙二酸二甲酯和250ml甲醇抽入5l四口瓶中中，再加入甲醇鈉，回流反應(yīng)0.5h，滴加n-[(1r)-2-[1,1'-聯(lián)苯]-4-基-1-(碘甲基)乙基]氨基甲酸叔丁酯50g與250ml甲醇的混合溶液，滴畢，回流攪拌0.5h，降至室溫，濃縮干，加入1l石油醚，使用0.5l10%氯化銨水溶液洗滌，分液，有機(jī)相濃縮干得到42.19g式i化合物，收率81%；

實(shí)施例4

將10g式i化合物、50ml乙醇和100ml25%氫氧化鈉水溶液加入至500ml四口瓶中，升溫至80℃，反應(yīng)8h，降至0～10℃，使用1當(dāng)量濃度的hcl調(diào)節(jié)ph至3～4，析晶2h，抽濾，烘干得到7.66g式ⅱ化合物，收率91%。

實(shí)施例5

將20g式i化合物、100ml乙醇和400ml25%氫氧化鈉水溶液加入至2l四口瓶中，升溫至80℃，反應(yīng)10h，降至0～10℃，使用1當(dāng)量濃度的hcl調(diào)節(jié)ph至3～4，析晶2h，抽濾，烘干得到15.15g式ⅱ化合物，收率90%。

實(shí)施例6

將10g式i化合物、50ml乙醇和300ml25%氫氧化鈉水溶液加入至1l四口瓶中，升溫至80℃，反應(yīng)8h，降至0～10℃，使用1當(dāng)量濃度的hcl調(diào)節(jié)ph至3～4，析晶2h，抽濾，烘干得到7.83g式ⅱ化合物，收率93%。

實(shí)施例7

將15g式ⅱ化合物和150ml甲醇加入500ml四口瓶中，升溫至60℃，滴加3.35gs-萘乙胺，滴畢，保溫?cái)嚢?h，降至5～10℃，抽濾，濾餅轉(zhuǎn)入100ml四口瓶中，再加入30ml甲苯，升溫至80℃，保溫?cái)嚢?.5h，降至0～5℃，攪拌1h，離心，濾餅轉(zhuǎn)至釜中，加入8.6g6當(dāng)量濃度的鹽酸，保溫?cái)嚢?h，再加入30ml二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)相使用15ml水洗，濃縮至無餾分，加入15ml甲苯，升溫至70℃，保溫1h，降至0～5℃，保溫1h，抽濾，濾餅烘干得到5.25g式ⅲ化合物產(chǎn)品,收率35%，純度99.3%，ee99.2%。

實(shí)施例8

將30g式ⅱ化合物和300ml甲醇加入1l四口瓶中，升溫至60℃，滴加13.4gs-萘乙胺，滴畢，保溫?cái)嚢?h，降至5～10℃，抽濾，濾餅轉(zhuǎn)入500ml四口瓶中，再加入60ml甲苯，升溫至80℃，保溫?cái)嚢?.5h，降至0～5℃，攪拌1h，離心，濾餅轉(zhuǎn)至釜中，加入17.2g6當(dāng)量濃度的鹽酸，保溫?cái)嚢?h，再加入60ml二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)相使用30ml水洗，濃縮至無餾分，加入30ml甲苯，升溫至70℃，保溫1h，降至0～5℃，保溫1h，抽濾，濾餅烘干得到11.1g式?；衔锂a(chǎn)品,收率37%，純度99.0%，ee99.1%。

實(shí)施例9

將20g式ⅱ化合物和200ml甲醇加入1l四口瓶中，升溫至60℃，滴加26.79gs-萘乙胺，滴畢，保溫?cái)嚢?h，降至5～10℃，抽濾，濾餅轉(zhuǎn)入500ml四口瓶中，再加入40ml甲苯，升溫至80℃，保溫?cái)嚢?.5h，降至0～5℃，攪拌1h，離心，濾餅轉(zhuǎn)至釜中，加入22.3g6當(dāng)量濃度的鹽酸，保溫?cái)嚢?h，再加入40ml二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)相使用20ml水洗，濃縮至無餾分，加入20ml甲苯，升溫至70℃，保溫1h，降至0～5℃，保溫1h，抽濾，濾餅烘干得到6.6g式?；衔锂a(chǎn)品,收率33%，純度99.5%，ee99.4%。

實(shí)施例10

將20g式ⅱ化合物和200ml甲醇加入1l四口瓶中，升溫至75-85℃，滴加18.85gs-苯乙胺，滴畢，保溫?cái)嚢?h，降至5～10℃，抽濾，濾餅轉(zhuǎn)入500ml四口瓶中，再加入40ml甲苯，升溫至65～75℃，保溫?cái)嚢?.5h，降至0～5℃，攪拌1h，離心，濾餅轉(zhuǎn)至釜中，加入22.3g6當(dāng)量濃度的鹽酸，保溫?cái)嚢?h，再加入40ml二氯甲烷萃取，分液，有機(jī)相使用20ml水洗，濃縮至無餾分，加入20ml甲苯，升溫至65～75℃，保溫1h，降至0～5℃，保溫1h，抽濾，濾餅烘干得到6.6g式ⅲ化合物產(chǎn)品,收率33%，純度99.5%，ee99.4%。

以上對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)介紹，本發(fā)明中應(yīng)用具體個(gè)例對本發(fā)明的實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可對本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。