本發(fā)明涉及帕利哌酮的制備方法，屬于制藥領域。

背景技術：

帕利哌酮(paliperidone)是利培酮的活性代謝物,已作為不典型抗精神病藥進入國內市場,精神科醫(yī)生急需了解其藥理、適應證、藥物代謝動力學和藥物。

帕利哌酮(paliperidone)也叫9一羥利培酮(9一hydroxy—rispefidone)，是利培酮的血漿主要活性代謝產物，藥理作用與利培酮相似J。帕利哌酮緩釋片2007年被美國FDA批準用于治療精神分裂癥的急性期治療和維持治療。帕利哌酮的確切作用機制尚不清楚，為多巴胺D2受體，5一HT受體如5一HT2A、5一HTlA、5一HT2mine)H受體的拮抗劑，對膽堿能M受體和腎上腺素p1、B2受體沒有親和力2J。

專利US5158952(同族專利EP368388)公布的帕利哌酮的制備方法為：將3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮(化合物1)、6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽(化合物2)、二異丙基乙胺溶于甲醇，在60℃攪拌過夜。所得油狀物通過柱層析精制兩次，洗脫劑為三氯甲烷-甲醇(95:5v/v)，所得產物先在異丙酮中結晶，然后在異丙醇重結晶，后經過濾、干燥得帕利哌酮，收率21.1％。熔點：179.8℃。

專利WO2010004578A2公布了4種帕利哌酮的制備方法：

第一種：向(化合物2)的甲醇溶液中加入碳酸鉀，升溫至50-55℃，保溫20-30分鐘后冷卻至35-40℃，過濾。向濾液中加(化合物1)、二異丙基乙胺、升溫至回流，保持回流反應20-24小時。減壓蒸餾除去溶劑，加入二氯甲烷，攪拌15-20分鐘，用氫氧化鈉溶液洗滌(3×100ml)，接下來用水洗滌。分離有機層，減壓蒸餾除去溶劑。加入甲醇，回流30-45分鐘，冷卻至20-25℃，攪拌1小時，過濾、用甲醇洗滌，得帕利哌酮。

第二種：向(化合物3，化合物2的鹽)的甲醇溶液中加入(化合物1)、二異丙基乙胺，加熱反應混合物至回流，攪拌反應20小時后冷卻至20℃，攪拌90分鐘，過濾，用冷凍甲醇洗滌，干燥。加入二氯甲烷和甲醇，攪拌10分鐘后加入硼氫化鈉，在20℃攪拌90分鐘，減壓蒸餾除去溶劑。加入甲醇，加熱至回流，冷卻至20℃并攪拌90分鐘，過濾結晶化合物。用甲醇洗滌，干燥。收率56.74％。

第三種：向(化合物3，化合物2的鹽)的甲醇溶液中加入(化合物1)、二異丙基乙胺，轉移至高壓釜中，升溫至60-65℃，施加0.8kg壓強攪拌16小時。冷卻反應物料，減壓蒸餾。加入異丙醇至所得殘渣，攪拌15分鐘，然后減壓蒸餾得帕利哌酮。加入甲醇，升溫至回流并攪拌2小時。冷卻至20℃，攪拌90分鐘。過濾，用冷凍甲醇洗滌，干燥化合物。收率30.95％。

第四種：向(化合物3，化合物2的鹽)的甲醇溶液中加入(化合物1)、二異丙基乙胺，加熱反應混合物至65-70℃，攪拌反應24小時，冷卻。加入二氯甲烷和硼氫化鈉，攪拌60分鐘。減壓蒸餾除去溶劑，加入甲醇，加熱至回流并保持30分鐘，冷卻至20℃并攪拌60分鐘，過濾結晶化合物。用冷凍甲醇洗滌，干燥。收率64.48％。

各化合物和結構如下表所示：

按專利US5158952描述的方法制備帕利哌酮：收率較低、雜質較多，關鍵是使用柱層析方法進行精制，不利于商業(yè)化生產。

按專利WO2010004578A2描述的方法制備帕利哌酮，當使用化合物3替代化合物2用于縮合，反應所得產物(分離或不分離)用硼氫化鈉還原，收率增加明顯，但實質上增加了一步還原反應，生產成本也相應增加，不利于商業(yè)化生產。

本發(fā)明旨在開發(fā)一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮生產工藝。

技術實現要素：

針對現有技術的缺點，本發(fā)明涉及一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮生產工藝。

一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫反應一段時間；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率高達65-85％，副反應少。

任一特定雜質不得過0.15％；任一非特定雜質0.10％；總雜質為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

作為優(yōu)選，所述步驟(2)為：攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫攪拌45分鐘。

作為優(yōu)選，所述步驟(2)為：攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內迅速降溫至10℃保持15分鐘，然后恢復至60℃保溫攪拌45分鐘。

本發(fā)明的優(yōu)點：

本發(fā)明的工藝簡單好操作，成本低，效果好：產品收率較高，純度較高，操作簡單，利于商業(yè)化生產。

具體實施方式

下面詳細描述本發(fā)明的實施例，所述實施例僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對本發(fā)明的限制。

本發(fā)明的具體實施例如以下說明。

實施例1

一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫攪拌45分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率高達65.0-75.0％，副反應少。

任一特定雜質不得過0.15％；任一非特定雜質0.10％；總雜質為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實施例2

一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫攪拌45分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率高達65.0-75.0％，副反應少。

任一特定雜質不得過0.15％；任一非特定雜質0.10％；總雜質為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實施例3：

一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫攪拌45分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率高達65.0-75.0％，副反應少。

任一特定雜質不得過0.15％；任一非特定雜質0.10％；總雜質為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實施例4

一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至50-60℃，保溫攪拌45分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率高達65.0-75.0％，副反應少。

任一特定雜質不得過0.15％；任一非特定雜質0.10％；總雜質為0.10-0.50％；

含量：98.0％-102.0％。

實施例5

一種收率高、質量優(yōu)的帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內迅速降溫至10℃保持15分鐘，然后恢復至60℃保溫攪拌45分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率高達88.1％，副反應少。

任一特定雜質不得過0.02％；任一非特定雜質0.01％；總雜質為0.08％；

含量：98.0％-102.0％。

可見，在步驟(2)迅速降溫保持一段時間，可以極大增加收率，并且降低雜質。

實施例6：

為了進一步驗證步驟(2)低溫沖擊的效果，進一步設置沖擊到10℃和20℃作為對比：

對比1：一種帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內迅速降溫至10℃保持15分鐘，然后恢復至60℃保溫攪拌45分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率高達48.1％。

對比2：一種帕利哌酮制備方法，其步驟如下：

(1)氮氣保護下，室溫下，投入8.5kg 6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異惡唑鹽酸鹽、10.7kg二異丙基乙胺、0.51kg碘化鉀和85L甲醇至反應釜中；

(2)攪拌15分鐘后升溫至60℃，然后在15分鐘內迅速降溫至20℃保持15分鐘，然后恢復至60℃保溫攪拌45分鐘；

(3)在55-60℃，投入8.84kg 3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氫-9-羥基-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶-4-酮，然后升溫至60-65℃，保溫反應24小時；

(4)緩慢冷卻反應物料至室溫，保持1-2小時；

(5)離心、用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(6)投入85L水，升溫至50-55℃后保溫30分鐘精制；

(7)離心，用9L甲醇洗滌，自旋干燥1-2小時；

(8)干燥、冷卻；

精制：

(9)投入130L正戊醇和15L水至反應釜；

(10)升溫至75℃，攪拌使澄清，然后緩慢冷卻至30℃，然后進一步冷卻至0℃，在0℃攪拌60分鐘；

(11)離心，用7L正戊醇和0.72L水洗滌，冷卻至0℃

(12)自旋干燥2-3小時。

干燥后：

收率達53.2％。

可見，僅有在步驟(2)迅速降溫至15℃左右保持一段時間才能增加收率，如果是降溫至別的溫度，似乎還會降低收率。

需要說明的是，以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選具體的實施例，

若依本發(fā)明的構想所作變動，其產生的功能作用，仍未超出說明書所涵蓋的精神時，均應在本發(fā)明的范圍內。

在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特征、結構、材料或者特點包含于本發(fā)明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不一定指的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特征、結構、材料或者特點可以在任何的一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。

盡管已經示出和描述了本發(fā)明的實施例，本領域的普通技術人員可以理解：在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對這些實施例進行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權利要求及其等同物限定。