本發(fā)明涉及一種酮類化合物的合成方法，更特別地涉及一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，屬于有機化學(xué)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在有機化學(xué)領(lǐng)域中，香豆素類化合物及其衍生物結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然活性化合物和藥物化合物之中，其作為一種重要的雜環(huán)化合物而備受矚目。
正是由于香豆素類化合物如此重要的作用和藥用潛力，因此，研究新型的香豆素類衍生物的合成方法一直是合成化學(xué)領(lǐng)域的重要課題。
傳統(tǒng)的香豆素類化合物的合成方法是涉及醛酮類化合物的縮合反應(yīng)，然而這些方法導(dǎo)致底物的應(yīng)用受到極大的限制。由于香豆素類衍生物種類繁多，單純依靠縮合反應(yīng)不能夠滿足工業(yè)應(yīng)用的需求。近年來，現(xiàn)有技術(shù)中為解決這些問題而陸陸續(xù)續(xù)報道了多種香豆素類衍生物的合成方法，例如：
weiwe等（“directandmetal-freearylsulfonylationofalkyneswithsulfonylhydrazidesfortheconstructionof3-sulfonatedcoumarins”,chem.commun.,2015,51,768-771）報道了一種3-磺酸基香豆素的合成方法鎳，其反應(yīng)式如下：
liyuewen等（“copper-catalyzeddirecttrifluoromethylationofpropiolates:constructionoftrifluoromethylatedcoumarins”,organicletters,2014,16（16）,4240-4243）報道了一種三氟甲基化香豆素的合成工藝，其反應(yīng)式如下所示：
然而，現(xiàn)有方法往往存在一些問題而不利于規(guī)模化的生產(chǎn)，如需要加入合成產(chǎn)率不夠理想、工藝條件較為苛刻等。
此外，羰基也是有機化學(xué)中一類常見的活性基團，其具有良好的反應(yīng)活性，從而可以作為起始基團而轉(zhuǎn)化成多種其它基團，因此如何在香豆素結(jié)構(gòu)上引入羰基尤其是芳羰基（也即芳基酮），也是目前研究的一個方向。但迄今為止，此類報道很少。
為了克服此類問題，本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究而提出了一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，通過催化劑等多種因素的綜合選擇和組合，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在工業(yè)上具有良好的應(yīng)用價值和生產(chǎn)潛力。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（iii）所示芳基酮香豆素衍生物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑和堿存在下，下式（i）化合物和下式（ii）化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到所述式（iii）化合物，
其中，r1選自h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基或鹵素；
r2為苯基、萘基、帶有取代基的苯基或帶有取代基的萘基，所述取代基為c1-c6烷基或鹵素；
r3為h或c1-c6烷基；
r4為c1-c6烷基。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含義是指上述定義的c1-c6烷基與氧原子相連后得到的基團。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素即鹵族原子，例如可為f、cl、br或i等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，r4為上述定義的c1-c6烷基，優(yōu)選為叔丁基或叔戊基，最優(yōu)選為叔戊基。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述雙組分催化劑為銅化合物與1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物，其中銅化合物與1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的摩爾比為3-4:1。
其中，所述銅化合物為乙酸銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、硝酸銅、酞菁銅或檸檬酸銅中的任意一種，最優(yōu)選為三氟乙酸銅。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為k2s2o8、（nh4）2s2o8或na2s2o8的任意一種，最優(yōu)選為na2s2o8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述反應(yīng)助劑為1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽、1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑鹽酸鹽或1,3-二環(huán)己基咪唑四氟硼酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為碳酸鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、naoh、碳酸氫鈉、二異丙醇胺或三異丙醇胺中的任意一種，最優(yōu)選為三異丙醇胺。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為乙腈與dmf（n,n-二甲基甲酰胺）的混合物。其中，乙腈與dmf的體積比為1:3。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的用量，例如使得反應(yīng)平穩(wěn)進行，或者后處理易于進行的量，這屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，在此不再一一贅述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與式（ii）化合物的摩爾比為1:1.5-2，例如可為1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與雙組分催化劑的摩爾比為1:0.04-0.08，即所述式（i）化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述雙組分催化劑的銅化合物和1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵兩者的總摩爾用量的比為1:0.04-0.08，例如可為1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與氧化劑的摩爾比為1:1-1.5，例如可為1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與反應(yīng)助劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（i）化合物與堿的摩爾比為1:1-1.4，例如可為1:1、1:1.2或1:1.4。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80℃，例如可為60℃、70℃或80℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為5-8小時，例如可為5小時、6小時、7小時或8小時。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到所述式（iii）化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，該方法創(chuàng)造性地采用雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑、堿以及有機溶劑的綜合選擇與協(xié)調(diào)，從而取得了良好的產(chǎn)物產(chǎn)率，在有機合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價值。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機溶劑（為體積1:3的乙腈與dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、150mmol上式（ii）化合物、4mmol催化劑（為3mmol三氟乙酸銅與1mmol1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、100mmol氧化劑na2s2o8、10mmol反應(yīng)助劑1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和100mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至60℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式（iii）化合物（其中t-bu為叔丁基），產(chǎn)率為97.1％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ1.39（s,9h）,7.22-7.35（m,9h）,7.49-7.74（m,2h）,7.83（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:405.147。
實施例2
室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機溶劑（為體積1:3的乙腈與dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、200mmol上式（ii）化合物、6mmol催化劑（為4.8mmol三氟乙酸銅與1.2mmol1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、120mmol氧化劑na2s2o8、20mmol反應(yīng)助劑1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和120mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式（iii）化合物，產(chǎn)率為97.4％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ6.95-7.04（m,1h）,7.22（d,j＝8.8,1h）,7.18-7.38（m,8h）,7.54（t,j＝7.4hz,1h）,7.82（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:367.074。
實施例3
室溫下，向反應(yīng)器中的適量有機溶劑（為體積1:3的乙腈與dmf的混合物）中，加入100mmol上式（i）化合物、180mmol上式（ii）化合物、8mmol催化劑（為6mmol三氟乙酸銅與2mmol1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的混合物）、150mmol氧化劑na2s2o8、15mmol反應(yīng)助劑1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽和140mmol堿三異丙醇胺；然后升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時。
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，將濾液自然冷卻至室溫，然后調(diào)節(jié)ph值至中性，再加入去離子水充分振蕩，最后加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的丙酮和石油醚的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式（iii）化合物，產(chǎn)率為97.5％。
1hnmr（cdcl3,400mhz）:δ2.32（s,3h）,7.15-7.19（m,4h）,7.26（d,j＝8.1hz,1h）,7.34-7.41（m,3h）,7.47-7.55（m,2h）,7.62-7.66（m,1h）,7.83（d,j＝8.4hz,2h）。
hrms（esi）（（m+h）+）:363.099。
實施例4-24
實施例4-6：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為乙酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例4-6。
實施例7-9：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為三氟甲磺酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例7-9。
實施例10-12：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為硝酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例10-12。
實施例13-15：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為酞菁銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例13-15。
實施例16-18：除將催化劑中的三氟乙酸銅替換為檸檬酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例16-18。
實施例19-21：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量的單一組分三氟乙酸銅外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例19-21。
實施例22-24：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量的單一組分1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例22-24。
結(jié)果見下表1。
表1
“--”表示不存在。
由表1的數(shù)據(jù)可見，在本發(fā)明的所述雙組分催化劑中，當銅化合物為三氟乙酸銅時具有最好的催化效果，即便是與其非常類似的乙酸銅，也導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著降低；也可以看出，當僅僅采用效果最好的三氟乙酸銅作為單一組分催化劑時，產(chǎn)率也有著明顯的降低（見實施例19-21），而僅僅采用1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵時，產(chǎn)率大幅度降低為26.6-28.3％，已經(jīng)失去了工業(yè)化的現(xiàn)實意義。這證明只有同時采用三氟乙酸銅與1,1'-雙（二苯基膦）二茂鐵的雙組分催化劑，兩者之間才能發(fā)揮獨特的協(xié)同催化效果，才能取得本發(fā)明的優(yōu)異技術(shù)效果。
實施例25-30
實施例25-27：除將氧化劑替換為k2s2o8外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例25-27。
實施例28-30：除將氧化劑替換為（nh4）2s2o8外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例28-30。
結(jié)果見下表2。
表2
由此可見，只有na2s2o8具有最好的氧化效果，其它氧化劑即便是與其非常類似的k2s2o8也導(dǎo)致產(chǎn)率有一定降低。
實施例31-39
實施例31-33：除將反應(yīng)助劑替換為1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑鹽酸鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例31-33。
實施例34-36：除將反應(yīng)助劑替換為1,3-二環(huán)己基咪唑四氟硼酸鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例34-36。
實施例37-39：除省略掉反應(yīng)助劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例37-39。
結(jié)果見下表3。
表3
“--”表示不存在。
由表3數(shù)據(jù)可見，在所有的反應(yīng)助劑中，1,3-雙（1-金剛烷基）咪唑四氟硼酸鹽具有最好的促進作用，而當不使用助劑時，產(chǎn)率有明顯的顯著降低。
實施例40-57
實施例40-42：除將堿替換為碳酸鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例40-42。
實施例43-45：除將堿替換為乙醇鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例43-45。
實施例46-48：除將堿替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例46-48。
實施例49-51：除將堿替換為naoh外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例49-51。
實施例52-54：除將堿替換為碳酸氫鈉外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例52-54。
實施例55-57：除將堿替換為二異丙醇胺外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例55-57。
結(jié)果見下表4。
表4
由此可見，在所有的堿中，三異丙醇胺具有最好的效果，而其它堿均導(dǎo)致產(chǎn)率有不同程度的降低，其中即便是與三異丙醇胺非常類似的二異丙醇胺，其產(chǎn)率也有明顯的降低，而其它堿的降低程度則更為明顯。
實施例58-63
實施例58-60：除將乙腈與dmf的混合有機溶劑替換為單一溶劑乙腈外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例58-60。
實施例61-63：除將乙腈與dmf的混合有機溶劑替換為單一溶劑dmf外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，得到實施例61-63。
結(jié)果見下表5。
表5
由此可見，有機溶劑也對反應(yīng)產(chǎn)率有一定的影響，當使用乙腈與dmf的混合物時，能夠取得最好的反應(yīng)效果，而當使用單一溶劑組分時，產(chǎn)率有所降低。
實施例64-66
除分別將實施例1-3中對應(yīng)于式（ii）化合物中的叔戊基替換為叔丁基（即式（ii）化合物為苯甲酸過氧化叔丁酯）外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行實施例1-3，順次得到實施例64-66。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率為：實施例64為92.1％、實施例65為90.4％和實施例66為91.2％。
由此可見，式（ii）化合物的基團r4最優(yōu)選為叔戊基，此時能夠得到非常優(yōu)異的產(chǎn)物產(chǎn)率，證明了反應(yīng)底物的選擇能夠顯著的影響最終的技術(shù)效果。
綜合上述，本發(fā)明人首次提出了一種芳基酮香豆素衍生物的合成方法，該方法通過雙組分催化劑、氧化劑、反應(yīng)助劑、堿、有機溶劑和反應(yīng)底物結(jié)構(gòu)的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣泛的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
應(yīng)當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。