本發(fā)明涉及一種右旋蘭索拉唑晶型及制備方法。
背景技術(shù)：
：右旋蘭索拉唑是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑，是蘭索拉唑的右旋對(duì)映體，由日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)，用于治療與非糜爛性胃食管反流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食道炎?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)如下：質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類(lèi)衍生物,特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性的作用于H+/K+-ATP酶,治療消化性潰瘍。質(zhì)子泵抑制劑多為脂溶性弱堿性，吸收入血后進(jìn)入壁細(xì)胞分泌小管、小管泡腔中酸性環(huán)境后，活化產(chǎn)物一般為活性次磺酸和次磺酰胺，與H+-K+-ATP酶巰基偶聯(lián)形成一個(gè)不可逆的共價(jià)二硫鍵，阻斷H+-K+轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，從而抑制胃酸分泌。專(zhuān)利CN102875531B公開(kāi)了右旋蘭索拉唑原料在乙酸乙酯、正庚烷、二乙胺體系中加熱溶解然后降溫析晶得到的晶型產(chǎn)品，但本申請(qǐng)人采用此專(zhuān)利方法制得的晶型穩(wěn)定性在工業(yè)應(yīng)用上存在著產(chǎn)品不穩(wěn)定的問(wèn)題，因此努力尋求穩(wěn)定的右旋蘭索拉唑晶型是有必要的。本發(fā)明人通過(guò)購(gòu)買(mǎi)市售右旋蘭索拉唑原料進(jìn)行大量的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明采用的制備方法獲得的晶型，與外購(gòu)原料和專(zhuān)利CN102875531B所述制備的樣品相比，本發(fā)明制備的結(jié)晶表現(xiàn)出異乎尋常的穩(wěn)定性，且溶解度及溶出度也得到極大的改善。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的是提供一種右旋蘭索拉唑晶型及制備方法，所制得的產(chǎn)品穩(wěn)定性、溶解度及溶出度高于現(xiàn)有技術(shù)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供一種右旋蘭索拉唑晶型，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線(xiàn)粉末衍射在2.7±0.2°、10.8±0.2°、14.3±0.2°、21.2±0.2°、22.9±0.2°、27.8±0.2°處有特征峰。進(jìn)一步地，右旋蘭索拉唑晶型具有如圖1所示的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖。又進(jìn)一步，一種右旋蘭索拉唑的晶型，其制備方法包括如下步驟：1)將無(wú)水右旋蘭索拉唑粗品溶于10倍(ml/g)的丙酮中，攪拌溶解；2)加入0.05倍(g/g)的活性炭，攪拌脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾；3)取上述步驟2)的濾液在一定溫度下加入第一部分異丙醚，攪拌培養(yǎng)晶核，逐漸有微小晶粒出現(xiàn)，然后滴加第二部分異丙醚，滴加時(shí)間3小時(shí)，攪拌析晶完全；4)過(guò)濾，真空干燥得到白色右旋蘭索拉唑晶體。更進(jìn)一步地，步驟3)中溫度為20～30℃；培養(yǎng)晶核的時(shí)間0.5～1小時(shí)，優(yōu)選0.5小時(shí)。第一部分異丙醚的量與右旋蘭索拉唑粗品的體積質(zhì)量比為4～7:1ml/g，優(yōu)選6:1ml/g；第二部分異丙醚與右旋蘭索拉唑粗品的體積質(zhì)量比為30～35:1ml/g。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)：1)本發(fā)明所采用丙酮、異丙醚為低毒的第三或第四類(lèi)溶劑，溶劑毒性小，藥物安全性高，不會(huì)出現(xiàn)結(jié)晶體系粘稠現(xiàn)象，成本低廉，有利于工業(yè)放大和藥物生產(chǎn)。2)本發(fā)明采用先培養(yǎng)晶核再緩慢析晶方法，獲得了穩(wěn)定的晶體，分段加入異丙醚方式避免由于析晶速度快將雜質(zhì)包含產(chǎn)品中，又能得到重現(xiàn)性好的晶型。3)本發(fā)明對(duì)右旋蘭索拉唑進(jìn)行了加速實(shí)驗(yàn)、高溫影響因素試驗(yàn)研究，其含量未見(jiàn)明顯降低，最大單雜未見(jiàn)明顯增加，各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本品具有良好的穩(wěn)定性，重現(xiàn)性，便于長(zhǎng)期儲(chǔ)存，臨床用藥更為安全。4)本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)右旋蘭索拉唑相比現(xiàn)有的晶型水溶性及溶出度得到改善，有利于臨床的使用。附圖說(shuō)明圖1是實(shí)施例1的右旋蘭索拉唑晶型X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜。圖2是實(shí)施例1的右旋蘭索拉唑晶型熱重分析圖譜。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1右旋蘭索拉唑晶型的制備向1000ml燒瓶中加入10g右旋蘭索拉唑粗品，100ml丙酮，攪拌溶解。加入0.5g活性炭，攪拌脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾?？刂茰囟仍?0℃條件下，向?yàn)V液加入40ml異丙醚，攪拌養(yǎng)晶0.5小時(shí)，有微小晶粒出現(xiàn)，溶液變渾濁。繼續(xù)滴加300ml異丙醚，3小時(shí)滴加完畢。過(guò)濾，真空干燥得白色結(jié)晶性粉末8.99g，HPLC純度99.91％。所制得的右旋蘭索拉唑用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，得到X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜如圖1所示。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱重分析儀，熱重分析圖譜如圖2所示，晶型熔點(diǎn)為146-153℃，右旋蘭索拉唑晶型在降解之前無(wú)重量損失，可以推斷為右旋蘭索拉唑的無(wú)水合物。實(shí)施例2右旋蘭索拉唑晶型的制備向1000ml燒瓶中加入10g右旋蘭索拉唑粗品，100ml丙酮，攪拌溶解。加入0.5g活性炭，攪拌脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾?？刂茰囟仍?0℃條件下，向?yàn)V液加入60ml異丙醚，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，有微小晶粒出現(xiàn)，溶液變渾濁。繼續(xù)滴加350ml異丙醚，3小時(shí)滴加完畢。過(guò)濾，真空干燥得白色結(jié)晶性粉末9.21g，HPLC純度99.97％。根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。實(shí)施例3右旋蘭索拉唑晶型的制備向1000ml燒瓶中加入10g右旋蘭索拉唑粗品，100ml丙酮，攪拌溶解。加入0.5g活性炭，攪拌脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾。控制溫度在20℃條件下，向?yàn)V液加入70ml異丙醚，攪拌養(yǎng)晶0.5小時(shí)，有微小晶粒出現(xiàn)，溶液變渾濁。繼續(xù)滴加300ml異丙醚，3小時(shí)滴加完畢。過(guò)濾，真空干燥得白色結(jié)晶性粉末9.08g，HPLC純度99.93％。根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。實(shí)施例4右旋蘭索拉唑晶型的制備向1000ml燒瓶中加入10g右旋蘭索拉唑粗品，100ml丙酮，攪拌溶解。加入0.5g活性炭，攪拌脫色0.5小時(shí)，過(guò)濾?？刂茰囟仍?0℃條件下，向?yàn)V液加入50ml異丙醚，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，有微小晶粒出現(xiàn)，溶液變渾濁。繼續(xù)滴加350ml異丙醚，3小時(shí)滴加完畢。過(guò)濾，真空干燥得白色結(jié)晶性粉末7.56g，HPLC純度99.86％。根據(jù)XPRD數(shù)據(jù)，所得晶型與實(shí)施例1中晶型一致。采用美國(guó)Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱重分析儀得到的熱重分析圖譜與實(shí)施例1一致。試驗(yàn)例1：穩(wěn)定性試驗(yàn)1)加速試驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)按照中國(guó)藥典2015版第二部附錄ⅪⅩC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則進(jìn)行，加速試驗(yàn)條件：溫度40℃±2℃,相對(duì)濕度75％±5％。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1：加速試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比其中，樣品1是實(shí)施例1產(chǎn)品；樣品2是實(shí)施例2產(chǎn)品；樣品3是參照專(zhuān)利CN102875531B方法制得的右旋蘭索拉唑晶型；樣品4是市售右旋蘭索拉唑原料藥，產(chǎn)自上海匯倫生命科技有限公司。由表1加速穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，本發(fā)明右旋蘭索拉唑的新晶型40℃加速試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所制得晶型與現(xiàn)有技術(shù)方法制得晶型相比，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)顯著性變化，性質(zhì)穩(wěn)定。2)高溫影響因素試驗(yàn)分別取1g右旋蘭索拉唑樣品1、樣品2、樣品3和樣品4，置于潔凈容器中，在溫度60℃，相對(duì)濕度75％的條件下放置20天，分別在0、5、10、20天取樣，測(cè)定右旋蘭索拉唑純度及雜質(zhì)情況。表2：60℃影響因素試驗(yàn)結(jié)果其中，樣品1是實(shí)施例1產(chǎn)品；樣品2是實(shí)施例2產(chǎn)品；樣品3是參照專(zhuān)利CN102875531B方法制得的右旋蘭索拉唑晶型；樣品4是市售右旋蘭索拉唑原料藥，產(chǎn)自上海匯倫生命科技有限公司。由表2結(jié)果表明，右旋蘭索拉唑在高溫條件下放置20天后，本發(fā)明所制得的右旋蘭索拉唑晶型與其它傳統(tǒng)的右旋蘭索拉唑晶型相比，其雜質(zhì)的含量明顯低于其它右旋蘭索拉唑晶型，穩(wěn)定性較高。試驗(yàn)例2：溶解度試驗(yàn)按照中國(guó)藥典2015年版二部“凡例”規(guī)定的方法做了以下幾種溶劑的溶解度試驗(yàn)。方法：稱(chēng)取研成細(xì)粉的各樣品適量(精確至±2.0％)，加入一定量體積的水，在25±2℃室溫下每隔5分鐘振搖30秒，觀(guān)察30分鐘內(nèi)溶解情況，結(jié)果見(jiàn)表3。表3：溶解度試驗(yàn)結(jié)果樣品編號(hào)溶解度(mg/ml)樣品12.39樣品22.66樣品30.99樣品40.67其中，樣品1是實(shí)施例1產(chǎn)品；樣品2是實(shí)施例2產(chǎn)品；樣品3是參照專(zhuān)利CN102875531B方法制得的右旋蘭索拉唑晶型；樣品4是市售右旋蘭索拉唑原料藥，產(chǎn)自上海匯倫生命科技有限公司。從試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制得的右旋蘭索拉唑晶型在水中的溶解性增大。試驗(yàn)例3：溶出度考察溶出度測(cè)定方法：將樣品1、樣品2、樣品3和樣品4按照《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版二部附錄XC法第二法考察溶出度。以pH6.8磷酸鹽緩沖液900mL為溶出介質(zhì)，溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為75r·min-1，每個(gè)待測(cè)樣品中的藥物量為30mg。采用紫外分光光度法分別于5、10、15、20、30、45、60min取樣進(jìn)行溶出度測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm，在5～25mg·L-1內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，回收率、精密度實(shí)驗(yàn)均符合方法學(xué)要求。結(jié)果見(jiàn)表4。表4：右旋蘭索拉唑的溶出度考察結(jié)果其中，樣品1是實(shí)施例1產(chǎn)品；樣品2是實(shí)施例2產(chǎn)品；樣品3是參照專(zhuān)利CN102875531B方法制得的右旋蘭索拉唑晶型；樣品4是市售右旋蘭索拉唑原料藥，產(chǎn)自上海匯倫生命科技有限公司。從表4試驗(yàn)結(jié)果可以看出，與現(xiàn)有技術(shù)的右旋蘭索拉唑相比，本發(fā)明所提供的右旋蘭索拉唑晶型溶出度得到顯著改善。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3