本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備提高女性性欲的藥物氟班色林的制備工藝。
背景技術(shù)：
氟班色林(flibanserin)，化合物名稱(chēng)為1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氫-1h-苯并咪唑-2-酮，能減少抑制性欲的5-羥色胺，以提高刺激性欲的多巴胺水平，用于提高女性性欲，與2015年8月在美國(guó)上市。
在已有文獻(xiàn)中，氟班色林的合成路線包括以下三條，世界專(zhuān)利wo199303016首先提出合成氟班色林的方法，其通過(guò)2-芐基苯并咪唑酮與1，2-二氯甲烷反應(yīng)生成中間a，中間體a脫芐基生成中間體b，中間體b與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽反應(yīng)生成氟班色林。
路線1
專(zhuān)利wo2010128516提出了改進(jìn)的合成方法，以1-異丙烯基苯并咪唑酮為原料，采取多種對(duì)接方式經(jīng)5步得到氟班色林。
路線二
該方法該方法反應(yīng)步驟長(zhǎng)，實(shí)際上反應(yīng)位點(diǎn)多的問(wèn)題并沒(méi)有改善，也沒(méi)有解決產(chǎn)品難于精制成本高的弊端。因此，許學(xué)農(nóng)在中國(guó)專(zhuān)利cn10492673中，設(shè)計(jì)了以下合成路線
路線三
該路線以間氨基三氟甲苯為原料，采取后成咪唑酮的方法，經(jīng)四步得到氟班色林，該路線缺點(diǎn)也很多，毒性很大的胺基和硝基化合物作為原料，反應(yīng)過(guò)程繁瑣，放大困難等。
鑒于以上問(wèn)題，我們結(jié)合實(shí)際的研究工作中，設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了以下合成路線
路線四
該路線以1-異丙烯基-2-苯并咪唑酮為原料，用2-溴乙醇經(jīng)4步反應(yīng)，得到氟班色林，具有原料易得，反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化，三廢少，環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
一種制備氟班色林的工藝，其工藝路線如下：
其特征在于包括如下合成步驟：
步驟1將1-異丙烯基-2-苯并咪唑酮在質(zhì)子性溶劑中和堿的催化下，與2-溴乙醇反應(yīng)，生成中間體1；
步驟2中間體1在一定溶劑中縛酸劑存在下與甲磺酰氯反應(yīng)生成中間體2；
步驟3中間體2在極性溶劑中，催化劑的存在條件下與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽生成中間體3；
步驟4中間體3在酸的水溶液中脫保護(hù)基得到氟班色林。
一種制備氟班色林的新工藝，其特征在于上述步驟1中質(zhì)子性溶劑選自n，n-二甲基甲酰胺，n，n-二甲基乙酰胺，二甲亞砜和n-甲基吡咯烷酮一種或兩種的混合，其中優(yōu)選n，n-二甲基甲酰胺；堿選自碳酸鈉和碳酸鉀中的一種，其中優(yōu)選碳酸鉀。
一種制備氟班色林的新工藝，其特征在于上述步驟2中溶劑選自c1-c4的氯代烷烴一種或兩種的混合，其中優(yōu)選二氯甲烷；其特征在于堿選自三乙胺，碳酸鈉和碳酸鉀中的一種，其中優(yōu)選三乙胺。
一種制備氟班色林的新工藝，其特征在于上述步驟3中極性溶劑選自c1-c4的醇類(lèi)，c1-c4的酯類(lèi)，c1-c4的氯代烷烴，四氫呋喃，二氧六環(huán)一種或兩種的混合，其中優(yōu)選乙酸乙酯；堿選自碳酸鈉和碳酸鉀中的一種，其中優(yōu)選碳酸鉀。
步驟4中的酸選自乙酸，磷酸，鹽酸和硫酸中的一種，其中優(yōu)選乙酸。
具體實(shí)施例
以下的具體實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但是不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1：
中間體1的制備
將1-異丙烯基-2-苯并咪唑酮(10g，0.057mol)，加入到dmf50ml中，冰浴冷卻到10℃，控制溫度在20℃以下緩緩加入4g碳酸鉀，加完室溫?cái)嚢?小時(shí)后滴加2-溴乙醇(14.2g，0.114mol)滴加完畢室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液傾倒冰水中，用二氯甲烷萃取，萃取液水洗，干燥，過(guò)濾蒸干，得到中間體110g，收率80％。
實(shí)施例2：
中間體2的制備
將中間體1(25g，0.115mol)溶解在200ml二氯甲烷中冷卻至0℃，加入三乙胺(17.4g，0.172mol)，攪拌0.5h，緩緩滴入甲磺酰氯(17.1g，0.150mol)，滴完回到室溫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)液倒入到冰水中，攪拌1小時(shí)，分液，分出二氯甲烷層水洗，有機(jī)層硫酸鈉干燥，抽濾，產(chǎn)品蒸干得到中間體218.4g，收率57.3％。
實(shí)施例3：
中間體3的合成
將中間體2(25.4g，0.0905mol)和1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽(24.1g，0.0905mol)，加入到200ml乙酸乙酯中，室溫?cái)嚢?5分鐘，加入17g碳酸鉀升溫到回流，反應(yīng)12小時(shí)，降到室溫，反應(yīng)液投入到1l水中，分出有機(jī)層，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，加入甲醇和水混合液250ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，產(chǎn)品室溫下晾干，得到中間體323.6g，收率60％。
實(shí)施例4：
氟班色林的合成
將中間體4(20g，0.046mol)加入到乙酸30ml和水100ml配成的酸水中，升溫到60℃攪拌6小時(shí)，反應(yīng)液用氫氧化鉀水溶液調(diào)ph值為10，加入乙酸乙酯萃取，水洗，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干，加入甲醇和水混合液室溫?cái)嚢?小時(shí)，得到氟班色林產(chǎn)品9.5g，收率53.4％。