本發(fā)明涉及一種替扎尼定的脫色方法，屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

鹽酸替扎尼定(tizanidinehydrochloride)化學(xué)名：5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2，1，3-芐硫噻嗪鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

鹽酸替扎尼定

鹽酸替扎尼定是諾華公司開(kāi)發(fā)的具有咪唑啉結(jié)構(gòu)的中樞性骨骼肌松弛藥，1988年1月以商品名ternelin首次在丹麥和瑞士上市,隨后陸續(xù)在歐洲、美國(guó)、日本等20多個(gè)國(guó)家獲得銷售許可,用于治療因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強(qiáng)直等疾病。本品緩解痙攣狀態(tài),但不引起肌無(wú)力,在治療劑量下不產(chǎn)生心理依賴性,耐受性好,是臨床評(píng)價(jià)較好的中樞性肌肉松弛藥。為了提高鹽酸替扎尼定原料藥的質(zhì)量，研究合成過(guò)程中的脫色純化對(duì)原料藥的質(zhì)量有重大意義。

鹽酸替扎尼定的合成方法比較成熟，目前國(guó)內(nèi)主要的合成路線是：

制備過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生很多色素雜質(zhì)及副產(chǎn)物帶入鹽酸替扎尼定中，導(dǎo)致最終產(chǎn)物需要經(jīng)過(guò)多次純化和重結(jié)晶，才能得到合格的鹽酸替扎尼定。

目前替扎尼定或鹽酸替扎尼定的解決方案多為：

1、鹽酸替扎尼定最終產(chǎn)物經(jīng)多次重結(jié)晶和活性炭脫色，可以達(dá)到除去有關(guān)物質(zhì)的效果，但脫色效果較差。

2、對(duì)鹽酸替扎尼定前體，即替扎尼定堿進(jìn)行精制，發(fā)明人在實(shí)際操作過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，采用替扎尼定堿的精制困難更大，因其溶解性很差，在大多數(shù)有機(jī)溶劑中溶解度較小，導(dǎo)致其精制和脫色效果很差。

又如，德國(guó)專利de3610407提供了一種脫色方法，是將替扎尼定溶解在二甲基甲酰胺(dmf)中活性炭脫色處理，再加入溶解性較低的水或乙醇中得到純度較高的替扎尼定。該方法的弊端是dmf溶解性很好，產(chǎn)物在其中很難析出且析出的產(chǎn)物中dmf很難除去，溶劑殘留較大。

又如，美國(guó)專利us384668中使用甲醇作溶劑溶解1g的替扎尼定至少需要40ml以上甲醇，重結(jié)晶的溶劑量較大，導(dǎo)致產(chǎn)物收率極低。

在以上應(yīng)用背景下，本發(fā)明的發(fā)明人欲提供一種全新的替扎尼定的脫色方法，以得到高純度的鹽酸替扎尼定。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了解決替扎尼定和鹽酸替扎尼定溶解度較差的問(wèn)題，提供了一種全新的替扎尼定的脫色方法，以得到高純度的鹽酸替扎尼定。

本發(fā)明脫色方法是將替扎尼定與有機(jī)酸反應(yīng)，形成相應(yīng)的有機(jī)鹽化合物，提高了化合物的溶解性，最終得到高純度的鹽酸替扎尼定，具體步驟如下：

a、將替扎尼定加入溶劑中，升溫至回流，加入有機(jī)酸，至替扎尼定溶解溶液澄清，停止加熱，緩慢降溫至有固體析出，保溫反應(yīng)，降溫至0℃以下，析晶過(guò)濾得到粗品替扎尼定有機(jī)酸鹽；

b、將步驟a所得粗品替扎尼定有機(jī)酸鹽加入溶劑中，升溫至回流，加入有機(jī)酸至溶液澄清，再加入鹽酸溶液，停止加熱，降溫至有固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至10℃以下，析晶，過(guò)濾得到鹽酸替扎尼定。

上述技術(shù)方案中，步驟a所述溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇等低級(jí)醇；或者采用丙酮等酮類溶劑。

上述技術(shù)方案中，步驟a所述溶劑用量為替扎尼定與溶劑的質(zhì)量比為1:2-1:10；優(yōu)選替扎尼定與溶劑的質(zhì)量比為1:3-1:6。

上述技術(shù)方案中，步驟a所述有機(jī)酸為甲酸，乙酸，丙酸、丁酸、戊酸、己酸；有機(jī)酸優(yōu)選乙酸。

上述技術(shù)方案中，步驟a所述有機(jī)酸用量為替扎尼定與有機(jī)酸的摩爾比為1:1-1:10，優(yōu)選替扎尼定與有機(jī)酸的摩爾比為1:1.5-1:5。

上述技術(shù)方案中，步驟a所述析晶溫度為-10-30℃，優(yōu)選-10-0℃。

上述技術(shù)方案中，步驟a所述析晶時(shí)間為1-10小時(shí)，優(yōu)選3-4小時(shí)。

上述技術(shù)方案中，步驟a所述保溫反應(yīng)為1-2小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。

上述技術(shù)方案中，步驟b采用的溶劑以及有機(jī)酸與步驟a一致。

上述技術(shù)方案中，步驟b溶劑用量為替扎尼定有機(jī)酸鹽與溶劑的質(zhì)量比為1:2-1:10，優(yōu)選替扎尼定有機(jī)酸鹽與溶劑的質(zhì)量比為1:3-1:6。

上述技術(shù)方案中，步驟b有機(jī)酸用量為替扎尼定與有機(jī)酸的摩爾比為1:1-1:10；優(yōu)選替扎尼定與有機(jī)酸的摩爾比為1:1.5-1:5。

上述技術(shù)方案中，步驟b所述鹽酸溶液為濃鹽酸。

上述技術(shù)方案中，步驟b所述鹽酸溶液用量為：鹽酸溶液與有機(jī)酸的體積比為1:2-1:10；優(yōu)選鹽酸溶液與有機(jī)酸的體積比為1:3-1:5。

上述技術(shù)方案中，步驟b所述析晶溫度為-10-30℃；優(yōu)選析晶溫度為0-10℃。

上述技術(shù)方案中，步驟b所述析晶時(shí)間為1-10小時(shí)；優(yōu)選析晶時(shí)間3-4小時(shí)。

發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)5g的替扎尼定加入25ml的甲醇溶液中加熱至回流溫度，未溶解，再向溶液中加入1ml乙酸，固體完全溶解，降溫后析出灰白色固體即為乙酸替扎尼定，加入鹽酸得到高純度的鹽酸替扎尼定。本發(fā)明脫色方法較替扎尼定甲醇重結(jié)晶的脫色方法，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于，規(guī)避了替扎尼定和鹽酸替扎尼定因?yàn)樽陨砣芙庑暂^差不易精制的問(wèn)題，通過(guò)改變其酸根形式，形成了新的溶解性較好的物質(zhì)進(jìn)行重結(jié)晶，得到了收率和純度都較高的鹽酸替扎尼定，同時(shí)大幅度地降低了溶劑用量。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明但不限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

替扎尼定12g加入60ml甲醇中，加熱至回流，加入甲酸5.44g，溶液澄清，緩慢降溫至有固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至0℃以下，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到灰色固體替扎尼定甲酸鹽粗品10g，收率為70.4％，直接用于下一步。

替扎尼定甲酸鹽粗品10g，加入50ml甲醇中，加熱至回流，加入甲酸5g，溶液澄清，加入鹽酸2ml，緩慢降溫至有固體析出，保溫反應(yīng)2小時(shí)，再降溫至0-10℃，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到淡黃色固體鹽酸替扎尼定7.23g，收率為74.7％，純度為99.7％。

實(shí)施例2

替扎尼定45g加入180ml丙酮中，加熱至回流，加入乙酸21.3g，溶液澄清，緩慢降溫至有固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至0℃以下，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到灰白色固體替扎尼定乙酸鹽粗品51.4g，收率為92.4％，直接用于下一步。

替扎尼定乙酸鹽粗品50g，加入200ml丙酮中，加熱至回流，加入乙酸24g，溶液澄清，加入鹽酸10ml，緩慢降溫至有固體析出，保溫反應(yīng)2小時(shí)，再降溫至0-10℃，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到白色固體鹽酸替扎尼定39.7g，收率為87.8％，純度為99.9％。

實(shí)施例3

替扎尼定23g加入138ml異丙醇中，加熱至回流，加入丙酸14.4g，溶液澄清，緩慢降溫至有固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至0℃以下，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到類白色固體替扎尼定丙酸鹽粗品25.2g，收率為84.8％，直接用于下一步。

替扎尼定丙酸酸鹽粗品25g，加入150ml異丙醇中，加熱至回流，加入丙酸13.7g，溶液澄清，加入鹽酸6ml，緩慢降溫至有固體析出，保溫反應(yīng)2小時(shí)，再降溫至0-10℃，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到白色固體鹽酸替扎尼定19.2g，收率為86.8％，純度為99.9％。

實(shí)施例4

替扎尼定5g加入28ml乙醇中，加熱至回流，加入戊酸4.63g，溶液澄清，緩慢降溫至有固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)，再降溫至0℃以下，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到灰白色固體替扎尼定戊酸鹽粗品5.5g，收率為78.4％，直接用于下一步。

替扎尼定戊酸鹽粗品5g，加入28ml乙醇中，加熱至回流，加入戊酸4.4g，溶液澄清，加入鹽酸1.2ml，緩慢降溫至有固體析出，保溫反應(yīng)2小時(shí)，再降溫至0-10℃，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到類白色固體鹽酸替扎尼定3.5g，收率為85.8％，純度為99.6％。

對(duì)比例1

替扎尼定45g加入180ml丙酮中，加熱至回流，加入乙酸21.3g，溶液澄清，緩慢降溫至有固體析出，保溫?cái)嚢?小時(shí)，保持析晶溫度30-35℃，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到灰白色固體替扎尼定乙酸鹽粗品45.6g，收率為81.9％，直接用于下一步。

替扎尼定乙酸鹽粗品45g，加入200ml丙酮中，加熱至回流，加入乙酸24g，溶液澄清，加入鹽酸10ml，緩慢降溫至有固體析出，保溫反應(yīng)2小時(shí)，再降溫至0-10℃，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到白色固體鹽酸替扎尼定34.9g，收率為86.8％，純度為97.8％。

可以看出對(duì)比例1除了析晶溫度與實(shí)施例2不一致以外，其余方法步驟均同實(shí)施例2，但替扎尼定乙酸鹽粗品的收率降低了10個(gè)百分點(diǎn)以上；最終的鹽酸替扎尼定成品純度較低。

對(duì)比例2

替扎尼定45g加入180ml丙酮中，加熱至回流，加入乙酸21.3g，溶液澄清，緩慢降溫至有固體析出，保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，再降溫至0℃以下，析晶3小時(shí)，過(guò)濾，干燥得到灰白色固體替扎尼定乙酸鹽粗品39.8g，收率為71.5％，直接用于下一步。

可以看出對(duì)比例2除了保溫?cái)嚢钑r(shí)間與實(shí)施例2不一致以外，其余方法步驟均同實(shí)施例2，但替扎尼定乙酸鹽粗品的收率降低了20個(gè)百分點(diǎn)以上。