本發(fā)明涉及藥物合成，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種抗艾滋病藥物中間體重氮酮與氯酮的合成方法。

背景技術(shù)：

本發(fā)明涉及應(yīng)用微通道反應(yīng)器及相應(yīng)機(jī)組合成抗艾滋病毒藥物安普那韋(ampernavir)、達(dá)蘆那韋(darunavir)與沙奎那韋(saquinavir)重要中間體重氮酮與氯酮。重氮酮與氯酮其結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明專利應(yīng)用微通道反應(yīng)器與相應(yīng)機(jī)組方便安全制備重氮甲烷，且不用分離純化同時(shí)即刻與n-保護(hù)的l-苯丙氨酸反應(yīng)，直接制備重氮酮，使合成蛋白質(zhì)抑制劑類藥物安普那韋(ampernavir)、達(dá)蘆那韋(darunavir)與沙奎那韋(saquinavir)重要中間體重氮酮得以安全簡便地工業(yè)化生產(chǎn)，一改重氮甲烷以往工業(yè)化生產(chǎn)中易燃易爆，高毒氣體泄漏危及生命與環(huán)境弊端，重氮甲烷制備也比較麻煩等缺陷，解決了長期困擾合成路線簡單，收率高而由于重氮甲烷安全與毒性等因素，放棄該合成路線而采用其它較繁鎖路線困境。

從20世紀(jì)90年代以來，抗病毒類藥物大量的出現(xiàn)，尤其是抗艾滋病毒藥物，自抗艾滋病藥齊多夫定上市以來，已有100多個(gè)新藥向美國fda提出申請(qǐng)，是抗病毒類藥物發(fā)展最迅速的一種藥物，也是世界科研人員研究的熱點(diǎn)。隨著生命科學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，新型抗艾滋病藥物不斷的出現(xiàn)，為艾滋病病人提供了更多治療途徑和選擇。

本發(fā)明制備重氮甲烷其過程具有無劇毒重氮甲烷泄漏，安全可靠，反應(yīng)收率高等優(yōu)點(diǎn).是微通道反應(yīng)器在重氮甲烷系列反應(yīng)的創(chuàng)新應(yīng)用，。具有廣闊應(yīng)用前景與極大的經(jīng)濟(jì)效益。

重氮酮概述

重氮酮化學(xué)名稱為(2r，3s)-3-叔丁氧基羰基氨基重氮酮，是合成安普那韋和達(dá)蘆那韋合的側(cè)鏈(2r，3s)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1-異丁基氨基-4-苯基丁烷(1)重要中間體，化學(xué)反應(yīng)式如下：

科技人員為避重氮甲烷在工業(yè)化規(guī)摸生產(chǎn)帶來的不便，嘗試了不同的合成方法，通過查閱文獻(xiàn)，主要的合成方法如下：

路線一：b.moonkim等提出的以d-酒石酸為原料，合成氮雜環(huán)丙烷衍生物(c)，再合成安普那韋中間體。反應(yīng)路線如式進(jìn)而合成安普那韋。

此方法中化合物c相對(duì)難以得到，并且還會(huì)用到烷基鋰，第一步反應(yīng)條件要無水無氧條件，路線中反應(yīng)條件要求苛刻。

方法二：corey等于1999年提出了用手型催化劑進(jìn)行，立體選擇性的合成，進(jìn)而制備安普那韋。反應(yīng)路線如式

這種方法為用到手型季銨鹽催化硝基aldol反應(yīng)，路線雖然相對(duì)簡單，但是反應(yīng)過程中用到了一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜且不常見的物質(zhì)，并且所得的產(chǎn)物手性收率也不是很高，路線經(jīng)濟(jì)成本比較高，并且手型選擇不是特別理想。

方法三：以l-絲氨酸為原料合成a-氯酮進(jìn)而合成合成重要的重要的中間體n保護(hù)的a-氨基環(huán)氧物(f)。反應(yīng)路線如式

該方法中路線長，反應(yīng)中用到buli并且反應(yīng)條件要求-78℃，條件難控制、難以在工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

方法四：文獻(xiàn)報(bào)道了在沒有用重氮甲烷的情況下用酯來合成α-氯酮的方法以及文獻(xiàn)用a-氨基酯增長碳鏈方法。文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法如合成路線

先用boc-l-苯丙氨酸和對(duì)硝基酚生成對(duì)硝基苯酚酯，再由對(duì)硝基苯酚酯制備硫葉立德，再氯代生成α-氯酮，由α-氯酮生成環(huán)氧化合物所用的還原劑為三叔丁氧基氫化鋁鋰，還原后的手型醇的選擇性s∶r為92∶8，明顯提高了合成的手型選擇性。但是所用的還原劑為三叔丁氧基氫化鋁鋰，價(jià)格比較昂貴，并且屬于易燃性物質(zhì)，反應(yīng)溫度為-78℃，這些條件在工業(yè)放大方面都不適合。

方法五：文獻(xiàn)提供了另外一種合成方法，合成路線如合成路線如下：

boc-苯丙氨酸先n，n’-羰基二咪唑(cdi)反應(yīng)，再和硝基甲烷反應(yīng)生成α-硝基酮(8)。n，n’-

羰基二咪唑(cdi)作為一種具有較強(qiáng)反應(yīng)活性的化合物是一種比較常見的活化劑，但是n，n’-羰基二咪唑相對(duì)來說還是較貴。由α-硝基酮到α-氨基醇(11)的合成提供了兩種方法。其一，直接還原一步合成化合物α-氨基醇，酰基還原為氨基，羰基還原為醇羥基。此步所用的還原劑為5％pt/c或者nabh4/tic14體系。但是兩個(gè)還原后的產(chǎn)物手型選擇并不是特別理想，用5％pt/c還原時(shí)s：r為76：24，用nabh4/ticl4還原時(shí)s∶r為63∶37。兩種還原方法的手型選擇也并不理想，不太適合工業(yè)放大。

方法六：以boc-l-苯丙氨酸為原料與碘甲烷反應(yīng)生成甲酯化合物，再用dibah進(jìn)行還原，生成boc-l-苯丙氨醛，再經(jīng)維蒂希反應(yīng)生成烯丙基胺，最后制備目標(biāo)化合物1。

本路線使用二異丁基氫化鋁dibah，價(jià)格比較高，并且wittig反應(yīng)條件也苛刻，反應(yīng)還要經(jīng)色譜柱色譜分離才能提純，因而該路線不太適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

通過以上路線的合成方法總結(jié)，對(duì)于安普那韋和達(dá)蘆那韋中間體異丁基氨基醇的合成這些路線的合成都有一些優(yōu)點(diǎn)，但是均又存在一定的問題，因此尋找和研究異丁基氨基醇(i)更高效，簡便的合成方法依然是藥物合成者研究的熱點(diǎn)，對(duì)它的合成方法的改進(jìn)也有重要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，設(shè)計(jì)研究以l-苯丙氨酸為原料先對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)，然后微通道內(nèi)及相應(yīng)機(jī)組就地制備和原位轉(zhuǎn)化重氮甲烷直接制備重氮酮，再經(jīng)重氯代獲得氯酮。經(jīng)還原進(jìn)而生成a-氯醇中間體再與異丁胺縮合得到異丁基氨基醇(i)。

本發(fā)明的反應(yīng)路線如下：

微通道反應(yīng)器制備重氮甲烷優(yōu)勢：重氮甲烷分子式為ch2n2，是一種反應(yīng)活性極高的深黃色氣體，也是一種重要的甲基化試劑和環(huán)加成試劑，它可以與羧酸、苯酚、烯醇、乙醇等帶有活潑氫原子的化合物反應(yīng)，且反應(yīng)條件溫和一般可以在常溫下即可發(fā)生，無難揮發(fā)副產(chǎn)物生成，收率較高，在醫(yī)藥和精細(xì)化工領(lǐng)域有很好發(fā)展前景。但由于重氮甲烷是一種強(qiáng)致癌、高毒性的易燃易爆氣體，acgih(americanconferenceofgovernmentalindustrialhygienists)規(guī)定8小時(shí)工作日內(nèi)重氮甲烷可允許暴露極限為0.2ppm，且制備過程屬強(qiáng)放熱反應(yīng)，使得工業(yè)重氮甲烷不能通過傳統(tǒng)的工藝路線進(jìn)行制備，也不能采用常規(guī)手段對(duì)重氮甲烷進(jìn)行分析。而利用微反應(yīng)技術(shù)，卻可以有效地解決目前工藝中存在的安全性問題，實(shí)現(xiàn)重氮甲烷連續(xù)和按需生產(chǎn)。與傳統(tǒng)化工系統(tǒng)相比具有體積小、傳遞性能好`、混合效果好、安全性高、易于集成等優(yōu)點(diǎn)。

微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)尺寸設(shè)計(jì)的非常小，比表面積非常大，它的這種結(jié)構(gòu)大大地強(qiáng)化了反應(yīng)過程的熱質(zhì)傳遞，降低了反應(yīng)器內(nèi)溫度、濃度以及壓力等物理性質(zhì)的梯度，從而可以實(shí)現(xiàn)對(duì)反應(yīng)溫度及產(chǎn)物選擇性等的有效控制，提高反應(yīng)性能。

微反應(yīng)器采用“數(shù)值放大”，無放大效應(yīng)。從本質(zhì)上來講反應(yīng)器的微型化和反應(yīng)器的放大屬于同一范疇，兩者都是尺度比例的變化。微通道的規(guī)整性使得對(duì)微反應(yīng)器的分析和模擬相比傳統(tǒng)的反應(yīng)器更簡單易行，在擴(kuò)大生產(chǎn)時(shí)不再需要對(duì)反應(yīng)器進(jìn)行尺寸的放大，只需并行增加微反應(yīng)器單元的數(shù)量，即所謂的“數(shù)值放大”。在對(duì)整個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，只需對(duì)單個(gè)微反應(yīng)器進(jìn)行模擬和分析，在放大以后，無需改變每個(gè)單元反應(yīng)器的尺寸與結(jié)構(gòu)，因此不會(huì)產(chǎn)生任何的放大效應(yīng)。所以在反應(yīng)器的開發(fā)過程中，不再需要制造非常昂貴的中試設(shè)備，從而大大地節(jié)省了中試時(shí)間與成本，縮短了開發(fā)周期，更不需要采取通常的“小試一中試一大生產(chǎn)”的放大模式。使得它具有一些其它反應(yīng)器不可比擬的優(yōu)越性和優(yōu)點(diǎn)，工藝流程安全環(huán)保，是一種綠色的化學(xué)過程，適用于很多危險(xiǎn)化工過程和易燃易爆、有毒有害的反應(yīng)體系，減少了易燃易爆、劇毒中間產(chǎn)物的儲(chǔ)存，可有效地解決重氮甲烷制備過程中的安全性問題。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：制備重氮甲烷可采用前驅(qū)體有：1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍、n-甲基-n-亞硝胺(mnu)、n-甲基-n-亞硝基對(duì)甲苯硫胺、n-甲基-n-亞硝基脲(mnu)和二-n-甲基-n-亞硝基對(duì)苯甲酰胺等等。由于n-甲基-n-亞硝基脲分子量小，具有良好的原子效應(yīng)，所以對(duì)進(jìn)行穩(wěn)定性的研究。研究結(jié)果表明：n-甲基-n-亞硝基物質(zhì)穩(wěn)定性不好，反應(yīng)溫度高于20℃的時(shí)就會(huì)發(fā)生分解。文獻(xiàn)也報(bào)道可能有潛在的致癌作用，國外己少用。目前較常用的是采用1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(mnng)或n-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫胺作為制備重氮甲烷的前驅(qū)體。1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍結(jié)晶性能較好，原料能夠貯存多年，與水溶性堿反應(yīng)條件溫和，室溫或低溫下即能發(fā)生反應(yīng)，適合少量制備重氮甲烷。n-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫胺是高分子量的物質(zhì)，穩(wěn)定性相對(duì)較好，原料市場供應(yīng)量充足，價(jià)格適中。本專利制備重氮甲烷的理想前驅(qū)體優(yōu)選為n-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫胺。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種抗艾滋病藥物中間體重氮酮與氯酮的合成方法，包括以下步驟：

步驟a、重氮甲烷制備：將n-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫酰胺溶于有機(jī)溶劑與naoh水溶液在20～70℃分別用恒流泵注入微通道反應(yīng)器，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3.0小時(shí)，重氮甲烷反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻至分水柱；上層含有重氮甲烷的有機(jī)溶液至收集槽，直接用于下步重氮酮和氯酮的制備；

步驟b、n-cbz-l-苯丙氨酸酯制備：將n-cbz-l-苯丙氨酸溶于有機(jī)溶劑，加入三乙胺混勻，得到溶液a；40ml氯甲酸乙酯與有機(jī)溶劑混勻，得到溶液b；將溶液a與溶液b從等比流速，在-20～-10℃用恒流泵注入至微通道反應(yīng)器經(jīng)15～25分鐘反應(yīng)后至收集槽；

步驟c：重氮酮的制備：在-20～-10℃，重氮甲烷有機(jī)溶液與n-cbz-l-苯丙氨酸酯有機(jī)溶液按計(jì)量同比時(shí)間分別用恒流泵注入至微通道反應(yīng)器；重氮酮反應(yīng)混合物至反應(yīng)釜，釜內(nèi)含有1％醋酸水溶液淬滅殘留重氮甲烷，至室溫分層；分別用na2c03水溶液、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液為重氮酮溶液，備用；

步驟d：氯酮的制備：重氮酮溶液通入無水氯化氫氣體，反應(yīng)結(jié)束后蒸除溶劑，殘余物重結(jié)晶得氯酮。

優(yōu)選的，步驟a中，制備重氮甲烷原料摩爾配比為，n-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫胺∶氫氧化鈉＝1∶1～3，進(jìn)一步優(yōu)選為1∶1.5。

優(yōu)選的，步驟a中，制備重氮甲烷反應(yīng)溫度優(yōu)選為30～40℃。

優(yōu)選的，步驟a中，制備重氮甲烷制備重氮甲烷反應(yīng)時(shí)間為45分鐘。

優(yōu)選的，步驟b中，制備重氮酮原料摩爾配比為，n-cbz-l-苯丙氨酸∶重氮甲烷為1.0∶1.0～4.0，優(yōu)選為1.0∶1.0～2.0。

優(yōu)選的，步驟a和b中，有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚、二乙二醇二甲醚、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔下酯、四氫呋喃、苯、氯仿、乙醇、四氯化碳中的任意一種，進(jìn)一步優(yōu)選為甲基叔丁基醚。

本發(fā)明的有益之處在于：本發(fā)明的合成方法，不但收率比較高，利于工業(yè)化放大生成，而且由于微通道內(nèi)就地制備和原位轉(zhuǎn)化重氮甲烷，得以方便安全制備重氮酮，此合成路線的方法反應(yīng)條件簡單，原料易得，關(guān)鍵在于避免了使用重氮甲烷過程中導(dǎo)致的“易燃易爆，生成高毒氣體，制備步驟復(fù)雜”等問題。

附圖說明

圖1：本發(fā)明實(shí)施例1的微通道反應(yīng)裝置示意圖，其中，

1#：n-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫酰胺甲基叔丁基醚溶液；

2#：naoh水溶液；

3#：微通道反應(yīng)器(1)重氮甲烷制備；

4#：分水柱；

5#：重氮甲烷甲基叔丁基醚溶液；

6#：n-cbz-l-苯丙氨酸酯甲基叔丁基醚溶液；

7#：恒流泵；

8#：微通道反應(yīng)器(3)重氮酮制備；

9#：n-cbz-l-苯丙氨酸、三乙胺甲基叔丁基醚溶液；

10#：氯甲酸乙酯；

11#：微通道反應(yīng)器(2)n-cbz-l-苯丙氨酸酯制備。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

一種抗艾滋病藥物中間體重氮酮與氯酮的合成方法，包括以下步驟：

步驟a、重氮甲烷制備：648.5g含41.4gn-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫酰胺的甲基叔丁基醚溶液與400ml含10gnaoh水溶液在35℃分別以每分鐘12.9ml/min與8.0ml/min用恒流泵注入微通道反應(yīng)器(1)，反應(yīng)45min，重氮甲烷反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻(15℃)至分水柱；上層含有重氮甲烷甲基叔丁基醚溶液至收集槽，直接用于下步重氮酮和氯酮的制備；

步驟b、n-cbz-l-苯丙氨酸酯制備：34.7g(0.12mol))n-cbz-l-苯丙氨酸溶于400ml甲基叔丁基醚，加入20ml三乙胺混勻，得到溶液a；40ml氯甲酸乙酯與400ml甲基叔丁基醚混勻，得到溶液b；將溶液a與溶液b從等比流速，在-15℃用恒流泵注入至微通道反應(yīng)器(2)經(jīng)20分鐘反應(yīng)后至收集槽；

步驟c：重氮酮的制備：在-15℃，重氮甲烷甲基叔丁基醚溶液與n-cbz-l-苯丙氨酸酯甲基叔丁基醚溶液按計(jì)量同比時(shí)間分別用恒流泵注入至微通道反應(yīng)器(3)；重氮酮反應(yīng)混合物至4l反應(yīng)釜，釜內(nèi)含有1l1％醋酸水溶液淬滅殘留重氮甲烷，至室溫分層；分別用0.6mol/lna2co3水溶液、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液為重氮酮溶液，備用；

步驟d：氯酮的制備：重氮酮溶液通入無水氯化氫氣體，反應(yīng)結(jié)束后蒸除溶劑，殘余物重結(jié)晶得氯酮29.1g收率76.1％。

實(shí)施例2：

一種抗艾滋病藥物中間體重氮酮與氯酮的合成方法，包括以下步驟：

步驟a、重氮甲烷制備：648.5g含41.4gn-甲基-n-亞硝基-p-甲苯硫酰胺乙二醇二乙醚溶液與400ml含10gnaoh水溶液在30℃分別以每分鐘12.9ml/min與8.0ml/min用恒流泵注入微通道反應(yīng)器(1)，反應(yīng)120min，重氮甲烷反應(yīng)混合物經(jīng)冷卻(15℃)至分水柱；上層含有重氮甲烷乙二醇二乙醚溶液至收集槽，直接用于下步重氮酮和氯酮的制備；

步驟b、n-cbz-l-苯丙氨酸酯制備：34.7g(0.12mol))n-cbz-l-苯丙氨酸溶于400ml乙二醇二乙醚，加入20ml三乙胺混勻，得到溶液a；40ml氯甲酸乙酯與400ml乙二醇二乙醚混勻，得到溶液b；將溶液a與溶液b從等比流速，在-15℃用恒流泵注入至微通道反應(yīng)器(2)經(jīng)20分鐘反應(yīng)后至收集槽；

步驟c、重氮酮的制備：在-15℃，重氮甲烷乙二醇二乙醚溶液與n-cbz-l-苯丙氨酸酯乙二醇二乙醚溶液按計(jì)量同比時(shí)間分別用恒流泵注入至微通道反應(yīng)器(3)；重氮酮反應(yīng)混合物至4l反應(yīng)釜，釜內(nèi)含有1l1％醋酸水溶液淬滅殘留重氮甲烷，至室溫分層；分別用0.6mol/lna2c03水溶液、飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液為重氮酮溶液，備用；

步驟d、氯酮的制備：重氮酮溶液通入無水氣化氫氣體，反應(yīng)結(jié)束后蒸除溶劑，殘余物重結(jié)晶得氯酮23.7g收率61.9％。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。