本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹵代苯胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

含鹵化合物在藥物中扮演著十分重要的角色，具有豐富多樣的生物活性，如用于抗菌、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛，消炎藥物、抗病毒藥物，治療重癥肌無力、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥等。如商品化的藥物包括氫溴酸加蘭他敏(galanthaminehydrobromide)、2,3,4,6-四氯間苯二甲腈(商品名：百菌清)、諾氟沙星(norfloxacin)等含有鹵素原子。苯胺化合物在藥物中的應(yīng)用極其廣泛，常見的苯胺類藥物有治療口腔潰瘍、急性咽喉炎及作為局部麻醉藥的苯佐卡因、局部麻醉用藥鹽酸普魯卡因、解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚、國外眼科手術(shù)的局部麻醉首選藥物鹽酸布比卡因注射液。

目前國內(nèi)外均有苯胺或鹵代苯胺類的文獻(xiàn)及專利報道，如：

cn201310166649.6(張偉、趙嬌)公開了一種含氟唑菌苯胺的復(fù)配殺菌組合物。

cn201210411413.x(朱海亮、肖竹平、張飛、楊雨順)公開了一種由甲硝唑制備的呋喃酮苯胺類衍生物及其制法與在抗菌藥物中的應(yīng)用。

cn201610458462.7(嚴(yán)勝驕、林軍、朱丹丹、孔令斌、王興紅)公開了一種n-鹵代芳基取代的手性氨基酸酯類化合物及其制備方法及應(yīng)用。

由于鹵代苯胺類的抗菌、殺蟲的研究還很少。因此建立一種合成路線短，工藝簡單、高效，反應(yīng)時間短，反應(yīng)條件溫和，不需要高溫及無水條件，不需要金屬催化，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本低的合成路線合成鹵代苯胺類化合物作為農(nóng)業(yè)殺菌劑和殺蟲藥物具有十分重要的意義。本發(fā)明鹵代苯胺類化合物具有良好的抗菌和抗蟲活性，應(yīng)用前景顯著。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種鹵代苯胺類化合物的制備方法和應(yīng)用，該類化合物具有良好的抗菌和殺蟲活性，極具應(yīng)用前景。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

鹵代苯胺類化合物，該化合物的結(jié)構(gòu)如式(i)所示：

式(i)；

式(i)中，r為氰基、硝基或氫；

r1為氟、氯或氫；

r2為氰基、硝基或氫；

x為氟、氯或氫；

y為氟、氯或氫；

r'為環(huán)戊基、環(huán)己基、取代環(huán)己基、金剛烷基、取代金剛烷基或1-甲基-1-金剛烷-1-基甲基；

r"為氫原子或無取代基。

本發(fā)明還提供上述鹵代苯胺類化合物的制備方法，包括如下步驟：

將式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代苯類化合物與式(iii)結(jié)構(gòu)的胺類化合物，在非質(zhì)子性溶劑中，在堿性或中性環(huán)境中，于10-60℃溫度下攪拌進(jìn)行親核取代反應(yīng)，tlc跟蹤，待反應(yīng)完全后后加冰水淬滅，之后將產(chǎn)物純化，干燥，得到所述式(i)結(jié)構(gòu)的鹵代苯胺類化合物；

式(ii)中，r為氰基、硝基或氫；r1為氟、氯或氫；r2為氰基、硝基或氫；x為為氟、氯或氫；y為為氟、氯或氫；

式(iii)中，r'為環(huán)戊基、環(huán)己基、取代環(huán)己基、金剛烷基、取代金剛烷基、1-甲基-1-金剛烷-1-基甲基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基；r"為氫原子或無取代基。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代苯類化合物與式(iii)結(jié)構(gòu)的胺類化合物的摩爾比為1:1～1:2。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，反應(yīng)時間為5min-4h。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，所述的堿為k2co3，式(iii)結(jié)構(gòu)的胺類化合物與堿的摩爾比為1:1～2:1。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，所述的非質(zhì)子性溶劑為乙腈或1,4-二氧六環(huán)，式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代苯類化合物的摩爾與非質(zhì)子性溶劑的體積比為1mmol：15～25ml；所述的干燥方法為真空烘干、自然干燥或紅外燈下干燥。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，所述的純化方法為首先向反應(yīng)物中加入有機(jī)溶劑與飽和食鹽水進(jìn)行萃取，有機(jī)相用無水na2so4或無水mgso4干燥，之后將干燥后的有機(jī)相減壓濃縮至干，濃縮物經(jīng)柱層析分離或重結(jié)晶，得到如式(i)所示的鹵代苯胺類化合物純品。

進(jìn)一步，優(yōu)選的是，所述的萃取采用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷；

所述的柱層析分離采用的洗脫劑為體積比為10:1～20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑；

所述的重結(jié)晶用體積比為1:10～1:20的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑，或體積比為1:10～1:20的丙酮與石油醚的混合溶劑。

本發(fā)明還提供上述鹵代苯胺類化合物作為制備抗菌藥物的應(yīng)用，優(yōu)選可用于制備抗鐮刀菌藥物、抗煙草疫霉菌癌藥物、抗香蕉炭疽菌藥物。

本發(fā)明另外提供上述鹵代苯胺類化合物作為制備殺蟲藥物的應(yīng)用，優(yōu)選可用于制備抗鹵蟲藥物。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果為：

本發(fā)明利用簡單易得的原料：式(ii)結(jié)構(gòu)的鹵代苯類化合物與式(iii)結(jié)構(gòu)的胺類化合物，在非質(zhì)子性溶劑中，在溫度(10～60℃)條件下，進(jìn)行攪拌，tlc跟蹤，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物純化，干燥得具有抗菌和抗蟲活性的目標(biāo)化合物，即鹵代苯胺類化合物(i)。

本發(fā)明制備方法具有合成路線短(僅一步反應(yīng))，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，不需要高溫(10～60℃)及無水條件，不需要金屬催化，產(chǎn)率高(可達(dá)89％～98％)，生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，十分有利工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明制得的鹵代苯胺類化合物具有良好的抗菌及殺蟲活性，應(yīng)用前景顯著。

采用本發(fā)明化合物對三種農(nóng)業(yè)菌(鐮刀菌、炭疽菌、煙草疫霉菌)進(jìn)行抗菌活性研究(表2～4)。研究結(jié)果表明，所發(fā)明的化合物3～4，7～9，14對三種農(nóng)業(yè)菌可有效抑制。其中化合物化合物9對于鐮刀菌、炭疽菌和煙草疫霉菌三種菌在藥物濃度為6.25mg/l時，抑制率分別為93％，95％，90％；化合物14對于鐮刀菌、炭疽菌和煙草疫霉菌三種菌在藥物濃度為6.25mg/l時，抑制率分別為92％，93％，88％；且化合物9和14對于鐮刀菌、炭疽菌和煙草疫霉菌的殺菌效果均優(yōu)于陽性對照百菌清。

本發(fā)明的化合物對鹵蟲進(jìn)行抗蟲活性研究(表5～6)。研究結(jié)果表明，所發(fā)明的化合物3～4，6，12～14對鹵蟲有效抑制，其對鹵蟲半致死濃度(ld50)分別為0.440、1.353、0.455、1.426、0.230、0.223mg/ml，均優(yōu)于陽性對照吡蟲啉(3.62mg/ml)。

附圖說明

圖1為化合物8的高分辨質(zhì)譜。

圖2為化合物9的高分辨質(zhì)譜。

圖3為化合物14的核磁共振氫譜。

圖4為化合物14的核磁共振碳譜。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑、儀器等未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明原料可通過本領(lǐng)域的公知的方法來制備或通過市售產(chǎn)品獲得。

以下進(jìn)一步解釋本發(fā)明的鹵代苯胺類化合物的合成的一般方法，但本發(fā)明鹵代苯胺類化合物的制備方法不局限于此。

合成本發(fā)明的鹵代苯胺類化合物的方法如下：

將式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代苯類化合物與式(iii)結(jié)構(gòu)的胺類化合物，在非質(zhì)子性溶劑中，在堿性或中性環(huán)境中，于10-60℃溫度下攪拌進(jìn)行親核取代反應(yīng)，tlc跟蹤，待反應(yīng)完全后后加冰水淬滅，之后將產(chǎn)物純化，干燥，得到所述式(i)結(jié)構(gòu)的鹵代苯胺類化合物；

式(ii)中，r為氰基、硝基或氫；r1為氟、氯或氫；r2為氰基、硝基或氫；x為為氟、氯或氫；y為為氟、氯或氫；

式(iii)中，r'為環(huán)戊基、環(huán)己基、取代環(huán)己基、金剛烷基、取代金剛烷基、1-甲基-1-金剛烷-1-基甲基或1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基；r"為氫原子或無取代基。

式(ii)結(jié)構(gòu)的多鹵代苯類化合物與式(iii)結(jié)構(gòu)的胺類化合物的摩爾比為1:1～1:2。

反應(yīng)時間為5min-4h。

堿不是必須的，如需用到堿，所述的堿為k2co3，式(iii)結(jié)構(gòu)的胺類與堿的摩爾比為1:1～2:1。

所述的非質(zhì)子性溶劑為乙腈或1,4-二氧六環(huán)，多鹵代苯類化合物1mmol為基準(zhǔn)，溶劑的用量(15～25ml)；所述的干燥方法為真空烘干、自然干燥或紅外燈下干燥。

所述的純化方法為首先向反應(yīng)物中加入有機(jī)溶劑與飽和食鹽水進(jìn)行萃取，有機(jī)相用無水na2so4或無水mgso4干燥，之后將干燥后的有機(jī)相減壓濃縮至干，濃縮物經(jīng)柱層析分離或重結(jié)晶，得到如式(i)所示的鹵代苯胺類化合物純品。

所述的萃取采用的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷；

所述的柱層析分離采用的洗脫劑為體積比為10:1～20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑；

所述的重結(jié)晶用體積比為1:10～1:20的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑，或體積比為1:10～1:20的丙酮與石油醚的混合溶劑。

式(ii)的化合物按照公知的方法，式(iii)化合物是公知的，是可商購或可按照公知的方法制備。

抗菌試驗方法：生長速率法(楊麗娟,李俊峰,徐蓉,林軍：百菌清及其三氟衍生物對番茄早疫病菌的室內(nèi)抑菌活性比較2004,11,11-13):在滅菌融化并冷卻到45℃～50℃的45mlpda培養(yǎng)基中加入5ml藥液，搖勻注入兩個直徑9cm的培養(yǎng)皿中制成帶藥培養(yǎng)基平面。每藥劑按低濃度到高濃度的順序，每處理4次重復(fù)。待培養(yǎng)基凝固后，于每培養(yǎng)皿中央接種直徑為0.6cm的番茄早疫病菌菌塊，置于25℃的溫箱中培養(yǎng)。待對照皿菌落長至接近皿邊時，將培養(yǎng)皿取出，度量各處理菌落直徑，縱橫各量1次，取平均值，計算抑制菌落生長的百分率。

抗鹵蟲活性測定：(王興紅.鬼臼類植物內(nèi)生真菌的研究：[d].昆明：云南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，2006.)

1.鹵蟲孵化：在燒杯中加入500ml的人工海水(nacl28.150g，kcl0.670g，mgcl2·6h2o5.510g，mgso4·7h2o6.920g，cacl2·2h2o1.450g，加去離子水定容到1000ml，用nahco3調(diào)節(jié)ph值為8.0)，在電爐上加熱到30℃。加入少許鹵蟲卵，放入水浴鍋里，30℃孵化24h，用分液漏斗分離出活動力旺盛的鹵蟲備用。

2.樣品處理：稱取4mg樣品，加入dmso溶解，(dmso含量不超過10％)在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中每孔加入50μl藥液和100μl的人工海水，再加入50μl帶鹵蟲的海水，每孔鹵蟲數(shù)4～7尾，稀釋為濃度為1mg/ml。對照組加入人工海水及相同量的dmso，30℃培養(yǎng)。對活性較強(qiáng)的藥液，將藥液用人工海水稀釋成不同的倍數(shù)后測定，每個樣品重復(fù)3孔。

3.觀察計數(shù)：加樣培養(yǎng)8h后，用雙筒解剖鏡分別計死亡個體數(shù)和總個體數(shù)，抗鹵蟲活性用校正死亡率表示。

存活率＝8h存活個體數(shù)/總個體數(shù)×100％

校正死亡率＝(對照組存活率-處理組存活率)/對照組存活率×100％

運(yùn)用spss軟件計算各處回歸解析法計算各藥劑的回歸方程、相關(guān)系數(shù)的平方r²，(r在一元線性方程就直接是因變量自變量的相關(guān)系數(shù)，多元則是復(fù)相關(guān)系數(shù)r²就是相關(guān)系數(shù)的平方)、ld50等比較兩藥劑毒力的大小。

下面結(jié)合部分具體實施方案對本發(fā)明進(jìn)行詳述。這些實施例僅用于說明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。實施例中的制備方案僅為優(yōu)選方案，但本發(fā)明并不局限于優(yōu)選制備方案。

實施例1：合成4-(環(huán)己胺基)-2,5,6-三氟間苯二甲腈(化合物1)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mmol,266mg)，加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(20ml)磁力攪拌下，然后原料環(huán)己胺(1mmol,99mg)緩慢滴加。反應(yīng)12℃，40min后，立即加入冰水淬滅。用二氯甲烷對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，真空烘干產(chǎn)品得白色固體，4-(環(huán)己胺基)-2,5,6-三氟間苯二甲腈(化合物1)，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：108.5-111.6℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝1.24-2.18(m,10h,ch2),4.34–4.40(m,1h,ch),5.61(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram600儀):d＝24.0,24.0,25.0,25.1,34.0,53.3,94.6,102.9,113.2,114.2,119.4,139.3,142.4,148.5。

高分辨質(zhì)譜c14h12cl3n3,[m-h]^–,理論值326.0024；實測值,326.0021。

實施例2：合成5-氯-4-(環(huán)己基胺基)-2,6-二氟間苯二甲腈(化合物2)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,6-氟間苯二甲腈(1mmol,216mg)，加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(20ml)磁力攪拌下，然后原料環(huán)己胺((1mmol,99mg))緩慢滴加。反應(yīng)25℃，15min后，立即加入冰水淬滅。用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水mgso4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝12:1,得白色固體，自然干燥產(chǎn)品得白色固體，產(chǎn)品5-氯-4-(環(huán)己基胺基)-2,6-二氟間苯二甲腈(化合物2)，產(chǎn)率93％。熔點(diǎn)：96.1-97.2℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝1.23-2.15(m,10h,ch2),4.29–4.36(m,1h,ch),5.65(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝24.0,24.0,25.0,25.0,33.9,53.0,80.8,81.6,104.1,108.0,111.3,148.7,160.0,165.9；

高分辨質(zhì)譜c14h12cl3n3,[m-h]^–,理論值294.0615；實測值,294.0618。

實施例3：合成2,4,5-三氯-6-((環(huán)己基胺)間苯二甲腈(化合物3)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mol,266mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在20℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入環(huán)己胺(1mmol,98mg),反應(yīng)15min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品，2,4,5-三氯-6-((環(huán)己基胺)間苯二甲腈(化合物3)。產(chǎn)率92％，熔點(diǎn)：108.5-111.6℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝1.24-2.18(m,10h,ch2),4.34–4.40(m,1h,ch),5.61(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝24.0,24.0,25.0,25.1,34.0,53.3,94.6,102.9,113.2,114.2,119.4,139.3,142.4,148.5；

高分辨質(zhì)譜c14h12cl3n3,[m-h]^–,理論值326.0024；實測值,326.0021。

實施例4：合成2,4,5-三氯-6-(((2r)-2-甲基環(huán)己胺基)胺)間苯二甲腈(化合物4)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mol,266mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在20℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入2-甲基環(huán)己胺(1mmol,113mg),反應(yīng)15min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶所用溶劑為石油醚/丙酮的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品2,4,5-三氯-6-(((2r)-2-甲基環(huán)己胺基)胺)間苯二甲腈(化合物4)。產(chǎn)率：98％，熔點(diǎn)：132.7-133.9℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝0.95(d,j＝7.0hz,3h,ch3),1.35-2.06(m,8h,ch2),2.06–2.07(m,1h,ch),4.60–4.64(m,1h,ch),5.77(d,j＝9.0hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝16.2,21.7,22.9,29.4,30.1,34.1,55.0,94.8,103.0,112.4,115.0,119.7,139.4,142.4,149.0；

高分辨質(zhì)譜c15h14cl3n3,[m-h]^–,理論值340.0181；實測值,340.0180。

實施例5：合成2,4,5-三氟-6-((4-甲基環(huán)己胺基)胺間苯二甲腈(化合物5)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氟間苯二甲腈(1mol,200mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在20℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入2-甲基環(huán)己胺(1mmol,113mg),反應(yīng)15min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品，2,4,5-三氟-6-((4-甲基環(huán)己胺基)胺間苯二甲腈(化合物5)。產(chǎn)率：96％，熔點(diǎn)：101.3-102.1℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝0.94(d,j＝6.5hz,3h,ch3),1.10-2.12(m,8h,ch2),2.12–2.15(m,1h,ch),4.02(m,1h,ch),5.09(d,j＝3.5hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝21.8,31.6,33.0,33.0,34.2,34.2,53.8,80.0,82.9,108.0,110.9,135.5,143.4,152.5,162.5；

高分辨質(zhì)譜c15h14f3n3,[m-h]^-,理論值292.1067；實測值,292.1063。

實施例6：合成5-氯-2,4-二氟-6-((4-甲基環(huán)己基)胺)間苯二甲腈(化合物6)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,4,6-三氟間苯二甲腈(1mol,216mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在20℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入2-甲基環(huán)己胺(1mmol,113mg),反應(yīng)15min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品5-氯-2,4-二氟-6-((4-甲基環(huán)己基)胺)間苯二甲腈(化合物6)。產(chǎn)率：98％，熔點(diǎn)：94.9-96.1℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，brukeram500儀):δ＝0.88(d,j＝6.5hz,3h,ch3),0.97-1.91(m,8h,ch2),1.91–1.93(m,1h,ch),4.09(m,1h,ch),7.28(d,j＝8.5hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜，brukeram500儀):δ＝22.5,31.5,33.0,33.0,33.4,33.4,54.3,79.3,81.3,103.9,109.4,112.4,149.8,159.8,166.2；

高分辨質(zhì)譜c15h14clf2n3,[m-h]^-,理論值308.0772；實測值,308.0770。

實施例7：合成2,4,5-三氯-6-((4-甲基環(huán)己基)胺)間苯二甲腈(化合物7)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mol,266mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在20℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入4-甲基環(huán)己(1mmol,113mg),反應(yīng)15min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品2,4,5-三氯-6-((4-甲基環(huán)己基)胺)間苯二甲腈(化合物7)。產(chǎn)率：97％，熔點(diǎn)：151.9-152.4℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝0.94(d,j＝6.5hz,3h,ch3),1.15-2.17(m,8h,ch2),2.18–2.19(m,1h,ch),4.29(m,1h,ch),5.55(d,j＝8.0hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝21.9,31.0,32.9,32.9,34.3,34.3,53.7,94.4,102.9,112.3,114.4,119.3,133.9,139.4,142.3,148.6；

高分辨質(zhì)譜c20h12clf2n3,[m-h]^-,理論值366.0615；實測值,366.0617。

實施例8：合成5-氯-2,6-二氟-4-((環(huán)己甲基)胺)間苯二甲腈(化合物8)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,4,6-三氟間苯二甲腈(1mol,216mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在20℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入環(huán)己甲胺(1mmol,112mg),反應(yīng)10min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，紅外燈下干燥后得到產(chǎn)品，5-氯-2,6-二氟-4-((環(huán)己甲基)胺)間苯二甲腈(化合物8)。產(chǎn)率：92％，熔點(diǎn)：152.4-155.8℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝0.93(m,2h,ch2),1.20(m,2h,ch2),1.66(m,2h,ch2),1.75(m,5h,ch2),3.60(m,2h,ch2),7.81(s,4h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝25.8,25.8,26.4,37.8,37.8,50.1,93.5,100.8,114.2,115.1,119.4,138.3,142.3,150.1；

如圖1所示，高分辨質(zhì)譜c15h13clf2n3,[m-h]^–,理論值308.0761；實測值,308.0762。

實施例9：合成2,4,5-三氯-6-(環(huán)己甲胺基)間苯二甲腈(化合物9)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mol,266mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在25℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入環(huán)己甲胺(1mmol,112mg),反應(yīng)5min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行重結(jié)晶，所述的重結(jié)晶采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝10:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，2,4,5-三氯-6-(環(huán)己甲胺基)間苯二甲腈(化合物9)。產(chǎn)率：92％，熔點(diǎn)：158.4-158.8℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝0.93(m,2h,ch2),1.20(m,2h,ch2),1.66(m,2h,ch2),1.75(m,5h,ch2),3.60(m,2h,ch2),7.81(s,4h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝25.8,25.8,26.4,29.9,30.1,38.5,49.7,79.1,80.4,103.8,109.3,112.4,150.3,159.7,166.3；

如圖2所示，高分辨質(zhì)譜c15h14cl3n3,[m-h]^–,理論值340.0170；實測值,340.0170。

實施例10：合成5-氯-2,6-二氟-4-(環(huán)戊胺基)間苯二甲腈(化合物10)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,6-二氟間苯二甲腈(1mmol,216mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在10℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入環(huán)戊胺(1mmol,140mg),反應(yīng)10min后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1,得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，5-氯-2,6-二氟-4-(環(huán)戊胺基)間苯二甲腈(化合物10)，產(chǎn)率94％。熔點(diǎn)：82.1-83.9℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝1.61–2.25(m,8h,ch2),4.72–4.76(m,1h,ch),5.68(d,j＝6.5hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝23.8,23.9,35.1,35.2,56.0,80.9,81.7,103.9,108.0,111.3,149.0,160.0,165.9；

高分辨質(zhì)譜c13h10clf2n3,[m-h]^–,理論值280.0449；實測值,280.0448。

實施例11：合成2,4,5-三氯-6-(環(huán)戊胺基)間苯二甲腈(化合物11)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mol,266mg)加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)，在20℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入環(huán)戊胺(2mmol,170mg),反應(yīng)5min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，2,4,5-三氯-6-(環(huán)戊胺基)間苯二甲腈(化合物11)。產(chǎn)率：85％，熔點(diǎn)：142.0-143.6℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝1.68(m,8h,ch2),4.72–4.76(m,1h,ch),5.68(d,j＝6.5hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝23.8,23.9,35.1,35.2,56.0,80.9,81.7,103.9,108.0,111.3,149.0,160.0,165.9；

高分辨質(zhì)譜c13h9cl3n3,[m-h]^–,理論值311.9857；實測值,311.9858。

實施例12：合成2,5,6-三氟-4-(3,4-二異喹啉-2(1h)-基)間苯二甲腈(化合物12)

在25毫升圓底燒瓶中加,2,4,5,6-四氟間苯二甲腈(1.0mmol,200mg)，加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(19ml)磁力攪拌下，然后原料1,2,3,4-四氫異喹啉(1.5mmol,199mg)緩慢滴加。反應(yīng)在30℃下，tlc監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)13min后，立即加入冰水淬滅。用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝10:1得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，4-(3,4-二異喹啉-2(1h)-基)-2,5,6-三氟間苯二甲腈(化合物12)，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：117.0-117.6℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝3.14(t,j＝6.0hz,2h,ch2),3.89(t,j＝5.5hz,2h,ch2),4.83(s,2h,ch2),7.10–7.25(m,4h,arh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝29.6,50.0,53.2,83.6,89.8,107.6,111.3,126.7,127.3,129.3,131.9,133.2,133.6,139.0,147.3,153.8,162.3；

高分辨譜c17h10f3n3,[m-h]⁺,理論值314.0900；實測值,314.0899。

實施例13：合成5-氯-4-(3,4-二異喹啉-2(1h)-基)-2,6-二氟間苯二甲腈(化合物13)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,6-二氟間苯二甲腈(1.0mmol,216mg)，加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)磁力攪拌下，然后原料1,2,3,4-四氫異喹啉(1.5mmol,199mg)緩慢滴加。反應(yīng)24℃，18min后，立即加入冰水淬滅。用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行重結(jié)晶，所述的重結(jié)晶采用的溶劑為石油醚/丙酮的混合溶劑＝10:1得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，5-氯-4-(3,4-二異喹啉-2(1h)-基)-2,6-二氟間苯二甲腈(化合物13)，產(chǎn)率88％。熔點(diǎn)：127.0-127.3℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝3.15(t,j＝5.5hz,2h,ch2),3.88(t,j＝6.0hz,2h,ch2),4.79(s,2h,ch2),7.09–7.25(m,4h,arh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝29.5,50.2,53.6,93.4,107.5,111.0,126.1,126.6,127.3,129.2,132.1,132.9,156.0,160.6,162.7,163.4,165.6；

高分辨譜c17h10clf2n3,[m-h]^-,理論值328.0459；實測值,328.0458。

實施例14：合成2,5,6-三氯-6-(3,4-二異喹啉-2(1h)-基)間苯二甲腈(化合物14)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mmol,200mg)，加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(18ml)磁力攪拌下，30℃下加1,2,3,4-四氫異喹啉(2mmol,266mg),反應(yīng)10min后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行重結(jié)晶，所述的重結(jié)晶采用溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得黃色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得黃色固體，2,5,6-三氯-6-(3,4-二異喹啉-2(1h)-基)間苯二甲腈(化合物14)，產(chǎn)率93％，熔點(diǎn)：180.6-181.2℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram600儀):3.10(t,j＝5.6hz,2h,ch2),3.81(t,j＝5.8hz,2h,ch2),4.69(s,2h,ch2),7.07–7.25(m,4h,arh)，如圖3所示；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram600儀):δ＝29.6,50.1,53.1,53.6,109.0,109.6,112.6,113.6,125.8,126.4,127.0,129.3,132.5,133.2140.8,141.9,155.8，如圖4所示；

高分辨譜c17h10cl3n3,[m-h]^-,理論值363.9984；實測值,363.9976。

實施例15：合成2,5,6-三氟-4-(((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺)間苯二甲腈(化合物15)

在50毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氟間苯二甲腈(1mmol,200mg)加入乙腈溶劑(25ml)，在30℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入金剛烷胺(1mmol,151mg),反應(yīng)60min后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行重結(jié)晶，所述的重結(jié)晶采用溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝15:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，2,5,6-三氟-4-(((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺)間苯二甲腈(化合物15)，產(chǎn)率92％。熔點(diǎn)：150.0-150.6℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝1.64(s,6h,ch2),1.94(s,6h,ch2),2.10(s,3h,ch),6.31(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝28.8,29.6,29.7,35.5,35.5,35.8,42.8,42.8,42.8,55.4,82.0,89.6,109.1,112.0,137.7,143.8,154.2,161.9；

高分辨譜c18h16f3n3[m-h]^–；理論值330.1224；實測值,330.1226。

實施例16：合成5-氯-2,6-二氟-4-(((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺)間苯二甲腈(化合物16)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,6-二氟間苯二甲腈(1mmol,216mg)加入乙腈溶劑(20ml)，在15℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入金剛烷胺(2mmol,302mg),反應(yīng)25min后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝15:1,得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，5-氯-2,6-二氟-4-(((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺)間苯二甲腈(化合物16)，產(chǎn)率93％。熔點(diǎn)：123.0-124.6℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝1.64(s,6h,ch2),2.00(s,6h,ch2),2.10(s,3h,ch),6.01(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝29.0,30.0,30.0,35.6,35.8,35.9,36.0,42.9,43.5,58.7,83.7,89.1,109.1,109.9,114.5,151.3,160.3,165.2；

高分辨譜c18h16clf2n3,[m-h]^–；理論值346.0928；實測值,346.0927。

實施例17：合成2,5,6-三氯-4-(((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺)間苯二甲腈(化合物17)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(1mmol,266mg)加入乙腈溶劑(20ml)，在50℃下進(jìn)行磁力攪拌，加入金剛烷胺(2mmol,302mg),加入k2co3(1mmol,138mg)后，反應(yīng)3h后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1,得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，2,5,6-三氯-4-(((3s,5s,7s)-金剛烷-1-基)胺)間苯二甲腈(化合物17)，產(chǎn)率91％。熔點(diǎn)：210.0-210.6℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝1.62(s,6h,ch2),2.03(s,6h,ch2),2.10(s,3h,ch),5.70(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝30.0,30.0,30.0,35.8,35.8,35.8,43.3,43.3,43.3,60.0,105.9,107.1,113.8,116.8,127.4,139.6,140.4,151.8；

高分辨譜c18h16f3n3,[m-h]^–；理論值378.0337,實測值,378.0338。

實施例18：合成2,5,6-三氟-4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷胺-1-基)乙基)胺)間苯二甲腈(化合物18)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氟間苯二甲腈(1mol,200mg)加入乙腈溶劑(20ml)，在30℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷胺基-1-基)乙基)胺(1mmol,179mg),反應(yīng)30min后，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，2,5,6-三氟-4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷胺-1-基)乙基)胺)間苯二甲腈(化合物18)，產(chǎn)率92％。熔點(diǎn)：132.3-133.3℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝1.20(d,j＝6.7hz,3h,ch3),1.48-1.67(m,12h,ch2),1.96(s,3h,ch),4.08(q,j＝6.7hz,1h,ch),7.33(d,j＝8.3hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝14.7,28.1,28.2,36.9,37.8,37.8,37.8,38.1,38.1,38.1,58.9,58.9,78.3,82.4,109.4,112.2,136.2,145.3,151.8,163.3；

高分辨譜c20h20f3n3,[m-h]^–理論值358.1537,實測值,358.1547。

實施例19：合成5-氯-2,6-二氟-4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷胺基-1-基)乙基)胺)間苯二甲腈(化合物19)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,6-二氟間苯二甲腈(1mol,216mg)加入乙腈溶劑(15ml)，在25℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷胺-1-基)乙基)胺)(1mmol,179mg),反應(yīng)40min后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，對濃縮蒸干物進(jìn)行重結(jié)晶(乙酸乙酯：石油醚＝1:15)，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，5-氯-2,6-二氟-4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷胺基-1-基)乙基)胺)間苯二甲腈(化合物19)，產(chǎn)率93％。熔點(diǎn)：141.4-143.2℃。

核磁共振氫譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝1.26(d,j＝6.7hz,3h,ch3),1.48-1.68(m,12h,ch2),1.97(s,3h,ch),4.11(q,j＝6.7hz,1h,ch),6.63(d,j＝10.4hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代二甲亞砜，brukeram600儀):δ＝14.9,28.1,28.2,36.8,37.8,37.8,37.8,38.1,38.1,38.1,60.1,60.1,80.3,82.5,104.4,109.3,112.2,151.0,160.2,166.1；

高分辨譜c20h20clf2n3,[m-h]^–；理論值374.1241；實測值,374.1240。

實施例20：2,5,6-三氯-4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)胺基)間苯二甲腈(化合物20)

在50毫升圓底燒瓶中加入2,4,5,6-四氯間苯二甲腈(2mol,532mg)加入乙腈溶劑(25ml)，在60℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入4-(((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)胺(2mmol,302mg)，k2co3(1mmol,138mg)，反應(yīng)4h后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，2,5,6-三氯-4-((1-((3r,5r,7r)-金剛烷-1-基)胺基)間苯二甲腈(化合物20)，產(chǎn)率92％。熔點(diǎn)：230.0-231.4℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝1.27(d,j＝6.5hz,3h,ch3),1.54-1.77(m,12h,ch2),2.06(s,3h,ch),4.26(q,j＝6.5hz,1h,ch),5.72(d,j＝g10.0hz,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝15.6,15.6,28.2,28.2,36.8,38.3,38.3,38.3,38.3,59.7,59.7,94.5,102.7,111.5,114.2,115.7,119.4,133.9,139.5,142.4,149.7；

高分辨譜c20h20f3n3,[m-h]^–；理論值406.0650；實測值,406.0649。

實施例21：合成5-氯-2,6-二氟-4-((1-((1r,3r,5s,7r)-3,5-二甲基金剛烷胺-1-基)乙基)胺)間苯二甲腈(化合物21)

在25毫升圓底燒瓶中加入5-氯-2,6-二氟間苯二甲腈(1mol,216mg)加入乙腈溶劑(20ml)，在40℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入4-((1-((1r,3r,5s,7r)-3,5-二甲基金剛烷胺(1mmol,165mg),k2co3(1mmol,138mg)，反應(yīng)2h后，立即加入冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，對濃縮蒸干物進(jìn)行重結(jié)晶(丙酮：石油醚＝1:15)，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品得白色固體，5-氯-2,6-二氟-4-((1-((1r,3r,5s,7r)-3,5-二甲基金剛烷胺-1-基)乙基)胺)間苯二甲腈(化合物21)，產(chǎn)率89％。熔點(diǎn)：184.4-185.0℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝0.82(s,6h,ch3),1.10-1.86(m,12h,ch2),2.16(s,1h,ch),4.59(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝29.3,30.0,30.7,33.2,41.9,42.1,42.1,49.3,49.9,50.1,59.9,85.6,113.0,113.0,114.7,148.9,166.6；

高分辨譜c20h20clf2n3,[m-h]^–；理論值374.1241；實測值,374.1240。

實施例22：合成(3s,5s,7s)-n-(2,3-二氟-5-硝基苯基)金剛烷-1-胺(化合物22)

在25毫升圓底燒瓶中加入1,2,3-三氟-5-硝基苯(1mol,216mg)加入乙腈溶劑(15ml)，在40℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入金剛烷胺(2mmol,336mg)，k2co3(1.5mmol,207mg)。反應(yīng)30min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，(3s,5s,7s)-n-(2,3-二氟-5-硝基苯基)金剛烷-1-胺(化合物22)。產(chǎn)率：96％，熔點(diǎn)：136.6-137.1℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝1.57-1.84(m,12h,ch2),2.07(s,3h,ch),3.99(s,1h,nh),7.70-7.71(m,2h,arh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝29.9,29.9,29.9,36.0,36.0,36.0,43.4,43.4,43.5,54.3,108.4,108.5,131.2,151.6；

高分辨譜c20h20clf2n3,[m-h]^–；理論值307.1264；實測值,307.1261；

實施例23：合成(3s,5s,7s)-n-(2,6-二氟-3-硝基苯基)金剛烷-1-胺(化合物23)

在25毫升圓底燒瓶中加入1,2,6-三氟-3-硝基苯(1mol,216mg)加入乙腈溶劑(15ml)，在40℃下進(jìn)行磁力攪拌，后加入金剛烷胺(2mmol,336mg)，k2co3(1mmol,138mg)，反應(yīng)30min后，冰水淬滅，用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/乙酸乙酯的混合溶劑＝20:1，得白色固體，紅外燈下干燥產(chǎn)品，(3s,5s,7s)-n-(2,6-二氟-3-硝基苯基)金剛烷-1-胺(化合物23)。產(chǎn)率：94％，熔點(diǎn)：132.3-133.1℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝1.54-1.89(m,12h,ch2),2.06(s,3h,ch),6.47-6.52(m,1h,arh),7.60(s,1h,nh),7.88-7.91(m,1h,arh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝29.9,29.9,29.9,36.0,36.0,36.0,43.5,43.6,43.6,55.5,105.2,123.2,134.1,136.7,141.2,155.5；

高分辨譜c16h18f2n2o2,[m-h]⁺；理論值309.1409；實測值,309.1406。

實施例24：合成n-環(huán)己基-4,5-二氟-2-硝基苯胺(化合物24)

在25毫升圓底燒瓶中加入2,4,5-三氟硝基苯(2mmol,350mg)，加入1,4-二氧六環(huán)溶劑(15ml)磁力攪拌下，然后原料4-甲基芐基胺(1mmol,121mg)緩慢滴加。室溫25℃，反應(yīng)7min后，立即加入冰水淬滅。用乙酸乙酯對反應(yīng)液進(jìn)行萃取，取有機(jī)層，然后用無水na2so4進(jìn)行干燥，將經(jīng)過干燥的液體濃縮蒸干，之后對濃縮蒸干物進(jìn)行柱層析，所述的柱色譜分離采用的溶劑為石油醚/丙酮的混合溶劑＝10:1，紅外燈下干燥產(chǎn)品得黃色固體，n-環(huán)己基-4,5-二氟-2-硝基苯胺(化合物24)，產(chǎn)率94％。熔點(diǎn)：120.8-121.5℃。

核磁共振氫譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝1.25–2.05(m,10h,ch2),3.39(m,1h,ch),6.63(m,1h,arh),8.03(m,1h,arh),8.17(s,1h,nh)；

核磁共振碳譜(氘代氯仿，brukeram500儀):δ＝24.4,25.4,25.5,32.5,32.5,51.7,101.4,115.8,126.2,140.6,143.1,155.4；

高分辨譜c12h9f2n2o2,[m-h]⁺；理論值258.1130；實測值,258.1134。

以上所合成的鹵代苯胺類化合物結(jié)構(gòu)如表1所示：

表1鹵代苯胺類化合物結(jié)構(gòu)式

第二部分本發(fā)明化合物的抗菌效果：

本發(fā)明的化合物對三種農(nóng)業(yè)菌(鐮刀菌、炭疽菌、煙草疫霉菌)進(jìn)行抗菌活性研究(表2～4)。研究結(jié)果表明，所發(fā)明的化合物3～4,7～9,14對三種農(nóng)業(yè)菌有效抑制。其中化合物化合物9對于鐮刀菌，炭疽菌，煙草疫霉菌三種菌在藥物濃度為6.25mg/l時，抑制率分別為93％，95％，90％；化合物14對于鐮刀菌，炭疽菌，煙草疫霉菌三種菌在藥物濃度為6.25mg/l時，抑制率分別為92％，93％，88％；化合物9和14對于鐮刀菌，炭疽菌，煙草疫霉菌的殺菌效果均優(yōu)于陽性對照百菌清。

表2化合物對鐮刀菌活性篩選

表3化合物對炭疽菌活性篩選

注：表格中“–”為未測試。

表4化合物對煙草疫霉菌活性篩選

第三部分本發(fā)明化合物的抗蟲效果：

本發(fā)明的化合物對鹵蟲進(jìn)行抗蟲活性研究(表5～6)。研究結(jié)果表明，所發(fā)明的化合物3～4，6，12～14對鹵蟲有效抑制，其對鹵蟲半致死濃度(ld50)分別為0.440、1.353、0.455、1.426、0.230、0.223mg/ml，均優(yōu)于陽性對照吡蟲啉(3.62mg/ml)。

表5代表化合物對鹵蟲殺蟲活性線性回歸方程

注：r²為相關(guān)系數(shù)的平方，(r在一元線性方程就直接是因變量自變量的相關(guān)系數(shù)，多元則是復(fù)相關(guān)系數(shù)，r²就是相關(guān)系數(shù)的平方，r²越接近于1，擬合程度越好，相關(guān)性也越高)。

表6代表化合物對鹵蟲的半致死濃度ld50(mg/ml)

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。