本發(fā)明涉及醫(yī)藥的中間體的制備方法，具體涉及用于防治腫瘤化療的醫(yī)藥中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
羅拉吡坦(rolapitant)是由tesaro公司開發(fā)的選擇性、競爭性人類p物質(zhì)/神經(jīng)激肽-1(nk1)受體拮抗劑，商品名為varubi。2015年9月9日，羅拉吡坦由美國fda批準(zhǔn)上市，用于治療延長期化療導(dǎo)致的惡心嘔吐，也可與其他嘔吐藥合用，用于防治腫瘤化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的發(fā)作。下式化合物3是合成羅拉吡坦原料藥的重要中間體。
cn02825561實(shí)施例1報道了一種化合物3中間體的制備方法(如下式)，第一步：在化合物1的thf溶液中加入khmds拔氫，再加入溴甲基醚反應(yīng)，經(jīng)淬滅、分液、干燥、濃縮得化合物2油狀物，再通過柱層析純化制得化合物2油狀物。第二步：化合物2乙醚溶液再經(jīng)lah還原，淬滅后，經(jīng)過萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、柱層析等步驟得化合物3。
該專利第一步收率僅68％；在重復(fù)該實(shí)施例過程中還發(fā)現(xiàn)，化合物2在己烷/甲苯體系中溶解度差，過柱生產(chǎn)效率很低，不適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)，且該專利過柱層析純化后仍然只能得到油狀物，由于化合物2含有3個手性中心，擁有多個極性相近的異構(gòu)體，柱層析去除異構(gòu)體雜質(zhì)效果不佳，所得化合物2手性純度低。第二步使用乙醚作為溶劑，工業(yè)生產(chǎn)危險性很高，且反應(yīng)液純度不高，導(dǎo)致后處理需要繁瑣純化過程。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有制備方法的目標(biāo)產(chǎn)物收率低，目的在于提供醫(yī)藥的中間體的制備方法，解決現(xiàn)有方法的產(chǎn)率低進(jìn)而不適合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的問題。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
用于防治腫瘤化療的醫(yī)藥中間體的制備方法，包括以下步驟：
s1、采用化合物1制備化合物2：
a、在四氫呋喃溶劑中加入化合物1，冷卻至-60～85℃后加入六甲基二硅基氨基鋰，攪拌混合均勻后加入溴甲基醚得到混合溶液，混合溶液攪拌反應(yīng)1-2小時后加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，采用乙酸乙酯萃取分液獲得有機(jī)層，用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層后，加入無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，將干燥后的有機(jī)層過濾獲得濾液，減壓濃縮干濾液后加入石油醚，降溫析晶后過濾后用石油醚洗濾餅，獲得化合物2濕品、濾液洗液；
b、將步驟a中的濾液洗液減壓蒸餾，冷卻析晶過過濾，用石油醚洗滌濾餅，再次獲得化合物2濕品；
c、將步驟a與步驟b中的化合物2濕品合并，將合并后的化合物2濕品在40℃下真空干燥4h，得化合物2；
s2、利用步驟s1中的化合物2制備化合物3：
d、在四氫呋喃溶劑中加入化合物2，攪拌混合均勻后加入氫化鋰鋁至反應(yīng)完全，反應(yīng)完后加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，反應(yīng)停止后加入乙酸乙酯萃取分液，分液獲得上層的有機(jī)層，下層為渾濁層，用乙酸乙酯對渾濁層進(jìn)行二次萃取分層再次獲得有機(jī)層，將兩次萃取獲得的有機(jī)層合并；
e、用飽和氯化鈉洗滌步驟d中獲得的合并后的有機(jī)層，將合并后的有機(jī)層減壓濃縮至無冷凝液，再加醋酸攪拌，然后加水析晶后過濾洗滌干燥得化合物3。
本發(fā)明化合物2合成反應(yīng)純度高，開發(fā)了一種化合物2的結(jié)晶方法，無需過柱，生產(chǎn)效率高，制得的化合物2為固體粉末，產(chǎn)品手性純度更高，化合物2的合成中溶劑用量少，提高了生產(chǎn)批量；化合物3的制備中使用四氫呋喃代替乙醚為溶劑，更安全；采用本發(fā)明的化合物3合成工藝所得反應(yīng)液產(chǎn)物純度高，后處理方法簡化，不需要重結(jié)晶、柱層析等過程。
步驟a中所述的四氫呋喃水分含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≤0.05％。四氫呋喃在化學(xué)反應(yīng)和萃取時用做一種中等極性的非質(zhì)子溶劑，四氫呋喃是一種無色、低粘度的液體，具有類似乙醚的氣味。室溫時四氫呋喃與水能部分混溶，四氫呋喃含水太多對反應(yīng)會造成不利影響。
步驟a中所述的六甲基二硅基氨基鋰的加入溫度為-67℃～-73℃，加入的六甲基二硅基氨基鋰為濃度為1mol/l的六甲基二硅基氨基鋰四氫呋喃溶液。甲基二硅基氨基鋰是非親核性強(qiáng)堿，可用于形成烯醇的反應(yīng)，烯醇酯立體專一克萊森重排反應(yīng)，將醛轉(zhuǎn)化為硅亞胺的反應(yīng)，生成縮水甘油酸酯的反應(yīng)，β內(nèi)酰胺的反應(yīng)，芳基烷基醚的選擇性斷裂反應(yīng)。
步驟a中所述的溴甲基醚的加入溫度為-60℃～-70℃。
步驟s1中所述的石油醚可以使用正己烷或正庚烷或環(huán)己烷或戊烷替代。石油醚是無色透明液體，有煤油氣味。主要為戊烷和己烷的混合物。不溶于水，溶于無水乙醇、苯、氯仿、油類等多數(shù)有機(jī)溶劑。
步驟d中所述的氫化鋰鋁的加料時間小于1小時，所述氫化鋰鋁的加料溫度為-5℃～5℃。氫化鋰鋁久貯能變成灰色，在干燥的室溫下較穩(wěn)定，在潮濕空氣中易分解，易跟水或醇反應(yīng)而放出氫氣，氫氣隨即燃燒，加熱至130℃時分解，溶于醚、四氫呋喃。應(yīng)密封保存。
步驟e中所述的醋酸用量為化合物2重量的3～7倍，加水析晶中的水的用量為醋酸體積的0.85～1.1倍。本發(fā)明不需要重結(jié)晶，柱層析等。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：
1、本發(fā)明用于防治腫瘤化療的醫(yī)藥中間體的制備方法的產(chǎn)品產(chǎn)率高，本發(fā)明開發(fā)了一種化合物2的結(jié)晶方法，無需過柱，生產(chǎn)效率高，并且化合物2的合成中溶劑用量少，提高了成產(chǎn)批量；
2、本發(fā)明用于防治腫瘤化療的醫(yī)藥中間體的制備方法制備的產(chǎn)品純度高，本發(fā)明制得的化合物2為固體粉末，產(chǎn)品手性純度高，化合物3合成工藝所得反應(yīng)液產(chǎn)物純度更高，后處理方法簡化，不需要重結(jié)晶、柱層析等過程；
3、本發(fā)明用于防治腫瘤化療的醫(yī)藥中間體的制備方法安全性高，化合物3的制備中，使用四氫呋喃代替乙醚為溶劑，更安全。
具體實(shí)施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實(shí)施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1
本發(fā)明用于防治腫瘤化療的醫(yī)藥中間體的制備方法，包括以下步驟：
s1、采用化合物1制備化合物2：
a、在四氫呋喃溶劑中加入化合物1，冷卻至-60～85℃后加入六甲基二硅基氨基鋰，攪拌混合均勻后加入溴甲基醚得到混合溶液，混合溶液攪拌反應(yīng)1-2小時后加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，采用乙酸乙酯萃取分液獲得有機(jī)層，用飽和氯化鈉洗滌有機(jī)層后，加入無水硫酸鈉干燥有機(jī)層，將干燥后的有機(jī)層過濾獲得濾液，減壓濃縮干濾液后加入石油醚，降溫析晶后過濾后用石油醚洗濾餅，獲得化合物2濕品、濾液洗液；
b、將步驟a中的濾液洗液減壓蒸餾，冷卻析晶過過濾，用石油醚洗滌濾餅，再次獲得化合物2濕品；
c、將步驟a與步驟b中的化合物2濕品合并，將合并后的化合物2濕品在40℃下真空干燥4h，得化合物2；
s2、利用步驟s1中的化合物2制備化合物3：
步驟a中所述的四氫呋喃水分含量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)≤0.05％。步驟a中所述的六甲基二硅基氨基鋰的加入溫度為-67℃～-73℃，加入的六甲基二硅基氨基鋰為濃度為1mol/l的六甲基二硅基氨基鋰四氫呋喃溶液。步驟a中所述的溴甲基醚的加入溫度為-60℃～-70℃。步驟s1中所述的石油醚可以使用正己烷或正庚烷或環(huán)己烷或戊烷替代。步驟d中所述的氫化鋰鋁的加料時間小于1小時，所述氫化鋰鋁的加料溫度為-5℃～5℃。步驟e中所述的醋酸用量為化合物2重量的3～7倍，加水析晶中的水的用量為醋酸體積的0.85～1.1倍。
本發(fā)明化合物2合成反應(yīng)純度高，開發(fā)了一種化合物2的結(jié)晶方法，無需過柱，生產(chǎn)效率高，制得的化合物2為固體粉末，產(chǎn)品手性純度更高，化合物2的合成中溶劑用量少，提高了生產(chǎn)批量；化合物3的制備中使用四氫呋喃代替乙醚為溶劑，更安全；采用本發(fā)明的化合物3合成工藝所得反應(yīng)液產(chǎn)物純度高，后處理方法簡化，不需要重結(jié)晶、柱層析等過程。
實(shí)施例2
基于實(shí)施例1，本實(shí)施例為具體實(shí)施方式為:在1000l不銹鋼反應(yīng)釜加入無水四氫呋喃(465l)，四氫呋喃水分含量為0.02％，加入化合物1(15.50kg，415mol)攪拌。氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-70±3℃。在-70±3℃，加入六甲基二硅基氨基鋰四氫呋喃溶液(49.8l，濃度1mol/l)，攪拌1小時。在-60℃～70℃，加入溴甲基醚(17.49kg，498mol)的四氫呋喃溶液(50％濃度)。加完后自然升溫?cái)嚢?小時，加飽和氯化銨溶液200kg淬滅，乙酸乙酯140kg萃取，12±6℃分液，飽和氯化鈉285kg洗滌，加入無水硫酸鈉60kg干燥有機(jī)層3小時，過濾，45℃減壓濃縮濾液，濃縮干后，加入50.38kg石油醚，降至室溫，再加入晶種攪拌析晶，過濾，石油醚洗濾餅，得化合物2濕品；濾液洗液繼續(xù)減壓蒸餾至20±5l，冷卻至-5℃～5℃析晶，過濾，石油醚洗濾餅，得化合物2濕品。化合物2濕品合并，40℃真空干燥4h，得22.63kg化合物2，收率84.7％，純度97.3％。
向反應(yīng)釜中加入四氫呋喃60.37kg和22.63kg化合物2，攪拌降溫至-5℃。加入氫化鋰鋁，直至tlc(展開劑乙酸乙酯：石油醚＝1:4)監(jiān)控至反應(yīng)完全，加入氫化鋁鋰時，反應(yīng)釜夾套中通入-25℃冷凍液，控溫-5℃～5℃，30分鐘加畢。反應(yīng)約20min后緩慢加入飽和氯化銨溶液90kg，溫度≤25℃，加入乙酸乙酯20kg萃取分液。下層渾濁層加乙酸乙酯60kg萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉90kg洗滌有機(jī)層。40℃有機(jī)相減壓濃縮至無冷凝液，加118.81kg醋酸攪拌，滴加101.84kg水析晶。渾濁后，養(yǎng)晶15min，再加剩余水，加完后養(yǎng)晶體2h，降溫至8℃～13℃。過濾，水洗滌濾餅，濾餅50℃真空干燥4小時，得20.84kg化合物3，收率91.8％，純度98.5％。
實(shí)施例3
基于實(shí)施例1，在反應(yīng)釜中加入無水四氫呋喃(3000ml)，四氫呋喃水分含量≤0.03％，加入100g化合物1攪拌，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷凍液中冷卻至-73℃，加入六甲基二硅基氨基鋰四氫呋喃溶液(321.4ml，濃度1mol/l)，攪拌2小時，在-70℃加入溴甲基醚的四氫呋喃溶液(50％濃度，含溴甲基醚112.83g)，加完后去除冷凍液浴自然升溫?cái)嚢?小時，加飽和氯化銨溶液1000ml淬滅，乙酸乙酯1000ml萃取，12±6℃分液。飽和氯化鈉1300ml洗滌，加入無水硫酸鈉400g干燥有機(jī)層2小時，過濾，45℃減壓濃縮濾液，濃縮干后，加入400g石油醚，降至室溫，再加入晶種攪拌析晶，過濾，石油醚洗濾餅，得化合物2濕品；濾液洗液50℃減壓蒸餾至50g，冷卻至-10℃析晶，過濾，石油醚洗濾餅，得化合物2濕品，化合物2濕品合并，40℃真空干燥4h，得146.33g化合物2，收率84.9％，純度97.1％。
向反應(yīng)釜中加入四氫呋喃440ml和146.33g化合物2，攪拌降溫至-4℃。加入氫化鋰鋁5.2g，直至tlc監(jiān)控至反應(yīng)完全，加入氫化鋁鋰時，控溫-5℃～5℃，15分鐘加完，反應(yīng)約20min后緩慢加入飽和氯化銨溶液440ml，溫度4～15℃，加入乙酸乙酯150ml萃取分液，下層渾濁層加乙酸乙酯440ml萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉440ml洗滌有機(jī)層，40℃有機(jī)層減壓濃縮至無冷凝液，加439g醋酸攪拌，滴加460ml水析晶，加完后養(yǎng)晶體2h，降溫至15℃～20℃。過濾，洗滌濾餅至中性，濾餅50℃鼓風(fēng)干燥8小時，得135.05g化合物3，收率92％，純度98.8％。
以上所述的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。