本發(fā)明涉及一種馬波沙星的精制方法

背景技術(shù)：

馬波沙星是vétoquinol公司開發(fā)的動物專用的第三代氟喹諾酮藥物，廣譜抗感染，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和支原體均有抗菌作用，用于治療犬的深部及淺表皮膚感染、尿路感染，貓的皮膚及軟組織感染、急性上呼吸道感染。馬波沙星具有突出的藥理特點：消除半衰期長（狗為10-12小時，貓為8-10小時），生物利用度近100%。馬波沙星1995年首次上市以來，1998年、1999年上市國家、適應(yīng)癥、適用動物、劑型均在不斷增加。從國外批準上市的獸用抗菌品種來分析，馬波沙星是最具有開發(fā)前途的獸用抗菌藥。

但由于現(xiàn)在生產(chǎn)的馬波沙星普遍存在雜質(zhì)偏高，顏色、晶型不規(guī)則或不成晶型等問題，影響生物利用度、溶解度、藥理安全性等。

因此為克服上述問題，對馬波沙星粗品進行精制，最終產(chǎn)品純度達到99.9%，含量達100%，顏色為白色至淺黃色，晶型規(guī)則，具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種安全，高效，簡便，收率高，產(chǎn)品純度高的馬波沙星的精制方法，以克服雜質(zhì)，顏色、晶型等問題

一種馬波沙星的精制方法，包括以下步驟：

（1）將馬波沙星粗品溶解在一定量的水中，攪拌至無明顯顆粒物，，然后加入一定量的酸，攪拌20min-30min，抽濾。

（2）濾餅溶解懸浮在一定量的溶劑或混合溶劑中，加入堿調(diào)ph至7.0-9.0，攪拌溶清，加入活性炭，40℃-60℃升溫回流20min-40min，過濾，收集濾液

（3）濃縮濾液，濃縮至一定溫度后，開始降溫至20℃-30℃，繼續(xù)降溫至0℃-10℃，保溫30min-50min，抽濾，洗滌，烘干

步驟（1）中加入水的體積與馬波沙星粗品的質(zhì)量比為4：1-8：1。

步驟（1）酸與馬波沙星粗品的摩爾比為1.5：1-2.5：1。

步驟（2）中溶劑可以是異丙醇、甲醇、乙醇、水中的一種或幾種。

步驟（2）中混合溶劑比例為2.5：1-3.5：1。

步驟（2）中溶劑與馬波沙星粗品的質(zhì)量比為5：1-10：1

步驟（2）所述加入的堿可以是三乙胺、氨水、diea中的一種或幾種

步驟（2）所述ph需調(diào)節(jié)至7.0-9.0

步驟（3）所述濃縮溫度終點為70℃-85℃

本發(fā)明采用的酸、堿、溶劑均為常用試劑，從市場上能直接購買。

有益效果：能有效提高馬波沙星的純度和含量，改善外觀顏色，使晶體形成規(guī)則的晶型，提高生物利用度和藥理安全性。

下面結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。

實施例1：

（1）在250ml三口瓶中加入10g馬波沙星粗品，然后加入45ml水，室溫下攪拌至無明顯顆粒物，然后加入2.2克甲酸，攪拌20min。抽濾，收集濾餅。

（2）在250ml三口瓶中加入60ml異丙醇、20ml水，然后加入濾餅，使濾餅懸浮在混合溶劑中，然后加入diea調(diào)ph至8.0，攪拌溶清，加入活性炭，60℃升溫回流20min-40min，過濾，收集濾液

（3）將濾液加入到250ml三口瓶中，緩慢升溫，開始濃縮，待溫度達到83℃時，自然降溫至25℃，繼續(xù)降溫析晶至8℃，繼續(xù)保溫20min，抽濾，洗滌，真空60℃烘干，得8.53克馬波沙星精品。

實施例2：

（1）在250ml三口瓶中加入10g馬波沙星粗品，然后加入50ml水，室溫下攪拌至無明顯顆粒物，然后加入3.9克乙酸，攪拌20min。抽濾，收集濾餅。

（2）在250ml三口瓶中加入75ml乙醇、26.5ml水，然后加入濾餅，使濾餅懸浮在混合溶劑中，然后加入氨水調(diào)ph至8.5，攪拌溶清，加入活性炭，60℃升溫回流20min-40min，過濾，收集濾液

（3）將濾液加入到250ml三口瓶中，緩慢升溫，開始濃縮，待溫度達到81℃時，自然降溫至20℃，繼續(xù)降溫析晶至5℃，繼續(xù)保溫20min，抽濾，洗滌，真空60℃烘干，得9.02克馬波沙星精品。

實施例3：

（1）在250ml三口瓶中加入10g馬波沙星粗品，然后加入50ml水，室溫下攪拌至無明顯顆粒物，然后加入3克甲酸，攪拌20min。抽濾，收集濾餅。

（2）在250ml三口瓶中加入70ml甲醇、25ml水，然后加入濾餅，使濾餅懸浮在混合溶劑中，然后加入三乙胺調(diào)ph至8.5，攪拌溶清，加入活性炭，60℃升溫回流20min-40min，過濾，收集濾液

（3）將濾液加入到250ml三口瓶中，緩慢升溫，開始濃縮，待溫度達到75℃時，自然降溫至20℃，繼續(xù)降溫析晶至5℃，繼續(xù)保溫20min，抽濾，洗滌，真空60℃烘干，得8.13克馬波沙星精品。

附圖說明

圖1為精制前產(chǎn)品的高效液相色譜圖；

圖2為精制后產(chǎn)品的高效液相色譜圖。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種馬波沙星的精制方法。包括以下步驟：（1）將馬波沙星粗品溶解在一定量的水中，攪拌至無明顯顆粒物，然后加入一定量的酸，攪拌20min?30min，抽濾。（2）濾餅溶解在一定量的溶劑或混合溶劑中，加入堿調(diào)PH至7.0?9.0，攪拌溶清，加入活性炭，40℃?60℃升溫，回流20min?40min，過濾，收集濾液（3）濃縮濾液，濃縮至一定溫度后，開始降溫至20℃?30℃，繼續(xù)降溫至0℃?10℃，保溫30min?50min，抽濾，洗滌，烘干。

技術(shù)研發(fā)人員：孫建林;國鵬
受保護的技術(shù)使用者：山東方明邦嘉制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.04.20
技術(shù)公布日：2017.08.18