本發(fā)明屬于化學藥物合成技術領域，特別涉及一種n-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物及其制備方法。

背景技術：

艾拉莫德(iguratimod，t-614)是尚未上市的非甾體抗炎藥(nsaids)，化學名3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4h-1-苯并毗喃-4-酮，是由日本富山與衛(wèi)材制藥公司聯合研制開發(fā)的一種新型的、用于治療風濕性關節(jié)炎(ra)和骨關節(jié)炎(oa)緩解病情藥(dmards)。其特征與以往的dmards相比顯效迅速，療效與高效的抗風濕藥(sap、mtx)等同，但毒性低。

3-甲磺酰胺-4苯氧基-6-乙酰基苯甲醚(新艾ⅳ)是艾拉莫德合成工藝的一個重要中間體。

在合成新艾ⅳ的過程中，發(fā)現其存在一個與新艾ⅳ結構相似的雜質。

技術實現要素：

本發(fā)明的目的是提供一種與新艾ⅳ結構相似的雜質n-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺，并提供其制備方法。

為了實現上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案：一種n-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物，所述化合物的分子式為c14h14nso5，具有式1結構：

一種n-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物的制備方法，包括以下步驟：以4-氯-3-硝基苯甲醚為原料，在銅粉的催化下與對羥基苯乙酮發(fā)生烏爾曼縮合后，再經過鋅粉還原、甲磺?；蟮玫侥繕嘶衔?，反應過程見反應式1：

進一步的，烏爾曼縮合具體包括以下步驟：取4-氯-3-硝基苯甲醚、對羥基苯乙酮，加入碳酸鉀、dmf及少量銅粉，攪拌升溫至回流，7個小時后tlc至無4-氯-3-硝基苯甲醚斑點，將反應液倒入水中，經乙酸乙酯提取后棄去水層，2n鹽酸洗有機層至酸性，旋蒸至干得紅色油狀物1。

進一步的，加入4-氯-3-硝基苯甲醚、對羥基苯乙酮、碳酸鉀、dmf的質量為：1:0.5～5:0.5～5:5～15。

進一步的，鋅粉還原具體包括以下步驟：取烏爾曼縮合所得油狀物1，加入鋅粉、氯化銨及甲醇，室溫攪拌反應5h，將反應液倒入水中，有固體析出，過濾得黃色還原物2。

進一步的，加入油狀物1、鋅粉、氯化銨、甲醇的質量比為：1:1～5:0.5～5:10～30。

進一步的，甲磺?；唧w包括以下步驟：取所得還原物2，加入吡啶，攪拌降溫至5℃，開始滴加甲烷磺酰氯，滴加完畢，保溫內溫20℃反應半小時后，將反應液倒入盛有鹽酸的燒杯中，降溫至0℃，析出褐色油狀物，加入乙酸乙酯提取后，濃縮至少量溶劑，降溫析出固體，過濾得目標化合物。

進一步的，加入還原物2、甲烷磺酰氯、吡啶的質量比為：1:0.5～5:10～30。

本發(fā)明所提供的n-(2-(4-乙酰苯氧基)-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺，制備純度較高，可作為標準品控制艾拉莫德中間體的純度，為其雜質研究提供基礎，其相似結構所得的艾拉莫德相似物可能具有潛在的藥理性質。

附圖說明

圖1是實施例產物的高效液相圖。

圖2是實施例產物的液質聯用圖。

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明做進一步的說明。

烏爾曼縮合：取4-氯-3-硝基苯甲醚20g、對羥基苯乙酮18g于500ml反應瓶中，加入碳酸鉀18g、dmf200ml及少量銅粉，攪拌升溫至回流，7個小時后tlc(ea:pe＝1：4)至無4-氯-3-硝基苯甲醚斑點，將反應液倒入水中，經乙酸乙酯提取后棄去水層，2n鹽酸洗有機層至酸性，旋蒸至干得15g紅色油狀物1。

還原：取縮合所得油狀物10g至500ml反應瓶中，加入鋅粉18g、氯化銨6.6g及甲醇300ml，室溫攪拌反應5h，tlc(ea:pe＝1:4)至無縮合點，趁熱過濾后將反應液倒入水中，有固體析出，過濾得5.2g黃色還原物2。

甲磺酰化：取5g所得還原物于50ml反應瓶中，加入吡啶30ml，攪拌降溫至5℃，開始滴加3.6g甲烷磺酰氯，滴加完畢，保溫內溫20℃反應半小時后tlc(ea:pe＝1:3)中控至化合物2斑點消失，將反應液倒入盛有100ml鹽酸(2n)的燒杯中，降溫至0℃，析出褐色油狀物，加入乙酸乙酯提取后，水洗有機層至中性，干燥、濃縮至少量溶劑，降溫析出固體，過濾得灰白色固體5.3g。(hplc:99.4％)。

圖1是產物的高效液相圖，最終純度：99.4％。圖2是產物的液質聯用圖，圖中質譜圖顯示，該化合物目標離子[m+h]⁺質荷比為336.8，與分子量335.8一致。

以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明做任何形式的限制。凡是依據本發(fā)明的技術和方法實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明的技術和方法方案的范圍內。

技術特征：

技術總結
本發(fā)明公開了一種與新艾Ⅳ結構相似的雜質N?(2?(4?乙酰苯氧基)?5?甲氧基苯基)甲磺酰胺，并提供其制備方法。N?(2?(4?乙酰苯氧基)?5?甲氧基苯基)甲磺酰胺化合物的分子式為C14H14NSO5，具有式1結構。本發(fā)明所提供的N?(2?(4?乙酰苯氧基)?5?甲氧基苯基)甲磺酰胺，制備純度較高，可作為標準品控制艾拉莫德中間體的純度，為其雜質研究提供基礎，其相似結構所得的艾拉莫德相似物可能具有潛在的藥理性質。

技術研發(fā)人員：韓冰冰
受保護的技術使用者：常州佳德醫(yī)藥科技有限公司
技術研發(fā)日：2017.04.24
技術公布日：2017.07.28