本發(fā)明屬醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種那氟沙星的快速合成方法。
背景技術(shù)：
：喹諾酮類(lèi)藥物現(xiàn)在已發(fā)展到四代，第一代以萘啶酸為代表，第二代以吡哌酸為代表，僅對(duì)革蘭氏陰性菌有效，第三代是此類(lèi)藥物發(fā)展的高峰期，出現(xiàn)了大量新藥，并且是廣譜抗菌，這其中以諾氟沙星，環(huán)丙沙星等為代表。第四代喹諾酮類(lèi)抗生素則是在第三代廣譜的基礎(chǔ)上又進(jìn)一步擴(kuò)大了抗菌譜，使之可對(duì)抗支原體和衣原體感染。國(guó)內(nèi)抗生素研發(fā)一直比較熱門(mén)，目前市場(chǎng)上應(yīng)用最多的是第三代喹諾酮類(lèi)藥物。那氟沙星由日本大冢公司開(kāi)發(fā)，屬于第三代喹諾酮抗菌藥，外用治療痤瘡和毛囊炎。1993年首次在日本上市，2005年在中國(guó)上市(商品名：依尤寧，1％軟膏)。氟沙星由于其吸收和血管刺激性等問(wèn)題，僅能制成外用制劑，用于體外瘡皰丙酸桿菌(propionibacteriumacnes)引起的痤瘡。那氟沙星的合成已有較為成熟的合成工藝，但目前的合成工藝存在反應(yīng)路線長(zhǎng)、收率低等缺陷。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供了一種那氟沙星的快速合成方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取的具體技術(shù)方案為：一種那氟沙星的快速合成方法，該方法包括以下步驟：(1)首先將5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉混合加熱得到棕紅色液體，備用；(2)取苯丙醇胺加熱并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，加熱反應(yīng)一段時(shí)間后冷卻，再加入乙醇、鹽酸和蒸餾水，攪拌混合反應(yīng)，干燥結(jié)晶，得到中間體；(3)取上述制得的中間體，加入乙酸、三氧化二硼和乙酸酐進(jìn)行回流反應(yīng)；(4)上述步驟(3)反應(yīng)后直接加入4-羥基哌啶和乙腈進(jìn)行加熱反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，減壓濃縮至干，加入氫氧化鈉和甲醇液，攪拌充分溶解后，再加入濃鹽酸析出固體，過(guò)濾干燥即得那氟沙星粗品。上述方法還包括那氟沙星粗品的精制：那氟沙星粗品加入乙醇：丙酮(1:1)進(jìn)行加熱充分溶解后，稍冷再加入大孔樹(shù)脂脫色，脫色完成后降溫析出晶體，再由乙醇：丙酮(1:2)進(jìn)行清洗過(guò)濾，最后真空干燥即得精品。上述步驟(1)具體為：將5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1：1.25-1.30混合加熱130-135℃、5-6h得到棕紅色液體，備用。上述步驟(2)具體為：取3-4倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到130-135℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約130-135℃反應(yīng)2.5-3h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9-9.55：1：7.5-8的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，于超聲波條件下處理20-30min，冷卻至室溫，干燥結(jié)晶，得到中間體。上述步驟(3)具體為：取上述制得的中間體，加入體積比為1：2-3的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為6-8:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，700W微波10-15min，再升溫至120-130℃，回流反應(yīng)4-6h，得到反應(yīng)液。上述步驟(4)具體為：上述步驟(3)反應(yīng)后直接加入質(zhì)量比為2-3：1的4-羥基哌啶和體積比為1：5-7的乙腈進(jìn)行加熱至60-70℃反應(yīng)4-5h，反應(yīng)完畢后，減壓濃縮至干，再加入500-600mL的2-3％氫氧化鈉和200-240ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，于超聲波條件下反應(yīng)10-20min，再加入濃鹽酸60-70ml析出固體，真空過(guò)濾干燥即得那氟沙星粗品。上述精制步驟具體為：那氟沙星粗品加入料液比為1：15-20的乙醇：丙酮(1:1)進(jìn)行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5-1.5％的大孔樹(shù)脂脫色，脫色完成后趁熱過(guò)濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：8-10的乙醇：丙酮(1:2)進(jìn)行清洗過(guò)濾2-3次，最后真空干燥即得精品。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了一種那氟沙星的工藝改進(jìn)方法，相較于之前的繁瑣工藝，更為方便，節(jié)省時(shí)間，工藝步驟也更為簡(jiǎn)潔，能夠快速高效的生產(chǎn)出那氟沙星精品。另外，本發(fā)明最終產(chǎn)出的那氟沙星精品的收率為89％左右，純度也在99.9％以上。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，根據(jù)實(shí)施例精神實(shí)質(zhì)所作的修改均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。實(shí)施例1：(1)將78g5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1：1.25混合加熱130℃、5-6h得到棕紅色液體，備用；(2)取3倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到130℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約130℃反應(yīng)2.5h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9：1：7.5的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，于超聲波條件下處理20-30min，冷卻至室溫，干燥結(jié)晶，得到中間體；(3)取上述制得的中間體，加入體積比為1：2的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為6:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，700W微波10-15min，升溫至120℃，回流反應(yīng)4h，得到反應(yīng)液；(4)上述步驟(3)反應(yīng)后直接加入質(zhì)量比為2：1的4-羥基哌啶和體積比為1：5的乙腈進(jìn)行加熱至60℃反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢后，減壓濃縮至干，再加入500mL的2％氫氧化鈉和200ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，于超聲波條件下反應(yīng)10-20min，再加入濃鹽酸60析出固體，真空過(guò)濾干燥即得那氟沙星粗品；(5)那氟沙星粗品加入料液比為1：15的乙醇：丙酮(1:1)進(jìn)行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5％的大孔樹(shù)脂脫色，脫色完成后趁熱過(guò)濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：8的乙醇：丙酮(1:2)進(jìn)行清洗過(guò)濾2-3次，最后真空干燥即得精品，收率為90.4％。實(shí)施例2：(1)將85g5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1.30混合加熱135℃、5-6h得到棕紅色液體，備用；(2)取4倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到135℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約135℃反應(yīng)3h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9.55：1：7.5的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，于超聲波條件下下處理20-30min，冷卻至室溫，干燥結(jié)晶，得到中間體；(3)取上述制得的中間體，加入體積比為1：3的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為8:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，700W微波10-15min，升溫至120-130℃，回流反應(yīng)4-6h，得到反應(yīng)液。(4)上述步驟(3)反應(yīng)后直接加入質(zhì)量比為3：1的4-羥基哌啶和體積比為1：7的乙腈進(jìn)行加熱至60-70℃反應(yīng)4-5h，反應(yīng)完畢后，減壓濃縮至干，再加入600mL的3％氫氧化鈉和240ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，于超聲波條件下反應(yīng)10-20min，再加入濃鹽酸70ml析出固體，真空過(guò)濾干燥即得那氟沙星粗品。(5)那氟沙星粗品加入料液比為1：20的乙醇：丙酮(1:1)進(jìn)行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.5％的大孔樹(shù)脂脫色，脫色完成后趁熱過(guò)濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：10的乙醇：丙酮(1:2)進(jìn)行清洗過(guò)濾3次，最后真空干燥即得精品，收率為91.2％。實(shí)施例3：(1)將80g5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉和乙氧甲叉質(zhì)量比為1：1.28混合加熱130℃、5-6h得到棕紅色液體，備用。(2)取3.5倍5,6-二氟-2-甲基-四氫喹啉質(zhì)量的苯丙醇胺加熱到130℃并滴加上述步驟(1)制得的棕紅色液體，維持約130℃反應(yīng)3h，冷卻，再加入質(zhì)量比為9.2：1：7.6的乙醇、鹽酸和蒸餾水，加熱回流2-3h，冷卻至室溫，干燥結(jié)晶，得到中間體。(3)取上述制得的中間體，加入體積比為1：2.5的乙酸和乙酸酐以及質(zhì)量比為7:1的中間體和三氧化二硼，使得中間體全部溶解，升溫至125℃，回流反應(yīng)4-6h，得到反應(yīng)液。(4)上述步驟(3)反應(yīng)后直接加入質(zhì)量比為2.5：1的4-羥基哌啶和體積比為1：6的乙腈進(jìn)行加熱至60-70℃反應(yīng)4-5h，反應(yīng)完畢后，減壓濃縮至干，再加入550mL的2.5％氫氧化鈉和220ml的甲醇液，攪拌充分溶解后，再加入濃鹽酸65ml析出固體，真空過(guò)濾干燥即得那氟沙星粗品。(5)那氟沙星粗品加入料液比為1：18的乙醇：丙酮(1:1)進(jìn)行加熱回流至充分溶解后，稍冷再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％的大孔樹(shù)脂脫色，脫色完成后趁熱過(guò)濾，并降溫冷藏析出晶體，再由料液比為1：9的乙醇：丙酮(1:2)進(jìn)行清洗過(guò)濾2-3次，最后真空干燥即得精品，收率為87.5％。由實(shí)施例1-3所示，可以看出，在制備過(guò)程中，適時(shí)進(jìn)行超聲波和微波的輔助處理，能夠明顯提高那氟沙星的收率。實(shí)施例所得那氟沙星精品的純度測(cè)試：高效液相測(cè)試：色譜條件為流動(dòng)相：水-乙腈-冰醋酸(450:250:15)；檢測(cè)波長(zhǎng)：235nm；柱溫：45℃；進(jìn)樣量：10μL；流速：1.0mL/min。樣品純度實(shí)施例199.94％實(shí)施例299.95％實(shí)施例399.95％以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3