本申請是申請日為2014年3月14日、申請?zhí)枮?01480026709.7、名稱為“無環(huán)核苷膦酸二酯”的專利申請的分案申請。相關(guān)申請的交叉參考本申請要求于2013年3月15日提交的美國臨時申請no.61/793,993的權(quán)益，其內(nèi)容以引用方式整體并入本文且用于所有目的。關(guān)于在聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)下作出的發(fā)明的權(quán)利的聲明本發(fā)明是在國立衛(wèi)生研究院授予的撥款號ai-071803、ai-074057和ey07366的政府資助下完成的。對"序列表"、表或作為ascii文件提交的計算機(jī)程序列出的附錄的引用于2014年3月11日創(chuàng)建的寫于文件88654-900583_st25.txt中的序列表(1,866字節(jié)，機(jī)器格式ibm-pc，ms-windows操作系統(tǒng))據(jù)此通過引用并入。背景本公開尤其涉及用于治療病毒疾病和癌癥的組合物和方法。一方面其涉及親脂性抗病毒和抗癌無環(huán)核苷膦酸二酯，其制備、及使用化合物治療病毒疾病和癌癥的方法。病毒是可僅在宿主細(xì)胞中復(fù)制其dna和rna的傳染性微粒。在人和哺乳動物中，病毒感染可導(dǎo)致輕微或嚴(yán)重病患。病毒感染的實(shí)例包括乙肝和丙肝、天花、單純性皰疹、巨細(xì)胞病毒、人免疫缺陷病毒(hiv)、流感、腺病毒、水痘、bk病毒、jc病毒和通過被人乳頭瘤病毒(宮頸上皮內(nèi)瘤變、陰道和肛門上皮內(nèi)瘤變)感染而導(dǎo)致的癌前期病變。病毒感染也可導(dǎo)致人和其他物種中的癌癥。已知導(dǎo)致癌癥的病毒包括但不限于人乳頭狀瘤病毒(hpv)、乙肝病毒(hbv)、丙型肝炎病毒(hcv)、hiv和埃-巴二氏病毒(ebv)。疫苗接種已成功防止被很多病毒感染。已知抗病毒劑干擾病毒dna或rna合成和病毒復(fù)制并且用于預(yù)防或治療哺乳動物和人中的病毒感染。例如，抗病毒藥物的組合用于治療aids、乙肝、丙肝、單純性皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒和流感。盡管已獲得這些，但是病毒疾病保持重要的公共健康問題并且改善需要的抗病毒劑和抗癌劑。例如，目前未批準(zhǔn)用于人乳頭瘤病毒感染的抗病毒治療。很多抗病毒藥是核苷或核苷酸類似物。抗病毒核苷類似物的實(shí)例包括疊氮基胸苷、阿昔洛韋、更昔洛韋、拉米夫定和恩曲他濱。無環(huán)核苷膦酸酯(anp)是一類核苷酸類似物并且為有效的抗病毒劑。阿德福韋、替諾福韋和西多福韋(cdv)是已被批準(zhǔn)用于分別抵抗人被hbv、hiv和cmv感染的臨床使用的anp。本領(lǐng)域中已知，anp因為它們的分子量和雙負(fù)電荷在膦酸酯上的存在而不從哺乳動物的胃腸道容易地吸收。因為它們的較差的口服藥動學(xué)性質(zhì)，所以anp通常被轉(zhuǎn)化成前藥以產(chǎn)生臨床有用的治療劑。已表明，用前部分掩蔽一個或兩個負(fù)電荷則改善向小腸腸細(xì)胞的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，在所述腸細(xì)胞中前部分?jǐn)嗔?，釋放anp進(jìn)入循環(huán)；實(shí)例包括替諾福韋二匹伏酯富馬酸鹽和阿德福韋二匹伏酯。另一方法是制備anp的烷氧基烷基或烷基單酯以增加藥物的口服生物利用度。在烷氧基烷基anp單酯方法下，當(dāng)非靶組織諸如小腸過暴露時副作用可發(fā)生。例如，在腸細(xì)胞中，磷脂酶c或酸鞘磷脂酶將前部分酶切割成anp可導(dǎo)致局部毒性，這是因為進(jìn)一步同化性磷酸化成anp二磷酸鹽(其可抑制腸細(xì)胞dna合成)。預(yù)期親脂性anp二酯化合物在口服施用后在小腸腸細(xì)胞中經(jīng)歷的從完整前藥至anp的裂解較少，從而減少gi副作用以及釋放更多的原料藥進(jìn)入循環(huán)，以及產(chǎn)生更高的原料藥在血液中的水平。anp或其烷基或烷氧基烷基單酯可在某些靶組織諸如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中展現(xiàn)出有限的攝取。另外的核苷膦酸二酯的優(yōu)勢是用第二掩蔽基團(tuán)掩蔽膦酸酯氧上的剩余負(fù)電荷，其可增加原料藥滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中用于治療cns病毒感染(例如，hiv或jc病毒)或用于治療腦癌諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。癌細(xì)胞快速地合成dna并且經(jīng)歷未經(jīng)控制的細(xì)胞分裂。本文所述的親脂性無環(huán)核苷膦酸酯(anp)二酯組合物可被代謝成其二磷酸酯，后者抑制或阻斷在靶癌細(xì)胞中dna合成和細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，同時具有顯著更少的對非惡性細(xì)胞的效應(yīng)。各種類型的癌細(xì)胞暴露于無環(huán)核苷膦酸酯二酯可導(dǎo)致細(xì)胞毒性比正常非惡性細(xì)胞中觀察到的細(xì)胞毒性大得多。例如，白血病、淋巴瘤、腦腫瘤諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和宮頸癌細(xì)胞當(dāng)暴露于親脂性anp二酯時可比相應(yīng)的非惡性細(xì)胞系更易受細(xì)胞毒性效應(yīng)的影響。當(dāng)與無環(huán)核苷膦酸單酯組合物比較時，親脂性無環(huán)核苷膦酸二酯展現(xiàn)出更高的選擇性毒性，改善的至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)入以及有效的局部攝取以治療皮膚癌、病毒皮膚感染、宮頸上皮內(nèi)瘤變(cin)、陰道和肛門上皮內(nèi)發(fā)育不良、性病疣和由人乳頭瘤病毒所致的相關(guān)感染。本文公開的具有用官能團(tuán)掩蔽的anp膦酸酯負(fù)電荷的化合物提供更有效的作為用于治療皮膚癌和病毒感染的局部劑的用途。特別地，本文公開的化合物提供針對宮頸、陰道、直腸和陰莖上皮被人乳頭狀瘤病毒(包括與宮頸癌、直腸癌、陰莖癌和陰道癌以及性病疣相關(guān)的高風(fēng)險亞型諸如16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82亞型)的感染有效的治療。概述在第一方面，提供了具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物，或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物、或結(jié)晶形式。關(guān)于式(i)，l是親脂性前部分、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、或具有式-ch2ch(or1)-ch2(or2)(ii)的o-取代的甘油基，其中r1和r2獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。r是取代的或未取代的低級烷基、取代的或未取代的低級雜烷基、取代的或未取代的低級環(huán)烷基、取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的低級雜芳基。x是氫、取代的或未取代的低級烷基、或取代的或未取代的低級雜烷基。在另一方面，提供了治療受試者的病毒疾病的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的式(i)化合物。在另一方面，提供了用于治療受試者的癌癥的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的式(i)化合物。在另一方面，提供了用于殺死或抑制經(jīng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長的方法，其包括使經(jīng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞與治療有效量的式(i)化合物接觸。在另一方面，提供了用于治療受試者的增殖性病癥的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的式(i)化合物。在另一方面，提供了藥物組合物，其包括根據(jù)式(i)的化合物、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，提供了根據(jù)本文公開的方案2合成具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物的方法。所述方法包括使具有式(2-1)的結(jié)構(gòu)的經(jīng)保護(hù)的核苷bnuc與具有式(2-2)的結(jié)構(gòu)的酯在強(qiáng)堿存在下在適合的條件下接觸以提供具有式(2-3)的結(jié)構(gòu)的單酯；以及將所提供的單酯與l-oh在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，從而合成具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物。在另一方面，提供了式(ia)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式：對于式(ia)，bnuc(a)可以是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；la可以是未取代的c12-24烷基、未取代的c13-29雜烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分可被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代：未取代的c13-29烷基、未取代的c13-29雜烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；ra可選自未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；且xa可以是氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基。在另一方面，提供了藥物組合物，其可包括有效量的本文公開的化合物(例如，式(ia)化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，提供了本文公開的化合物(例如，式(ia)化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的病毒疾病，其中病毒疾病可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公開的化合物(例如，式(ia)化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的宮頸癌。在另一方面，提供了本文公開的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長，其中病毒可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公開的化合物(例如，式(ia)化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的病毒疾病的藥劑中的用途，其中病毒疾病可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了本文公開的化合物(例如，式(ia)化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的宮頸癌的藥劑中的用途。在另一方面，提供了本文公開的化合物(例如，式(ia)化合物)、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長的藥劑中的用途，其中病毒可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了合成具有式(ia)的結(jié)構(gòu)的化合物的方法。本申請還涉及以下項目。1.一種式(ia)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式：其中：bnuc(a)是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；la是未取代的c12-24烷基、未取代的c13-29雜烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分被選自以下的一個或多個基團(tuán)取代：未取代的c13-29烷基、未取代的c13-29雜烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；ra選自由以下組成的組：未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；以及xa是氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基。2.如項目1所述的化合物，其中xa是氫。3.如項目1所述的化合物，其中xa是甲基。4.如項目1所述的化合物，其中xa是甲氧基。5.如項目1所述的化合物，其中xa是氟取代的c1-6烷基。6.如項目5所述的化合物，其中xa是ch2f。7.如項目1所述的化合物，其中xa是ch2oh。8.如項目1-7中任一項所述的化合物，其中l(wèi)a是未取代的c13-29雜烷基。9.如項目8所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)1-6-o-(ch2)11-21-ch3。10.如項目9所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)2-o-(ch2)17-ch3。11.如項目9所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)3-o-(ch2)15-ch3。12.如項目8所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)1-6-o-(ch2)10-20-(chch3)-ch3。13.如項目1-7中任一項所述的化合物，其中l(wèi)a是取代的甘油基部分。14.如項目13所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)–ch(ora1)–(ch2)-o(ch2)11-21-ch3，其中ra1是取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。15.如項目14所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)16.如項目1所述的化合物，其中ra是取代的或未取代的芳基。17.如項目16所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的苯基。18.如項目16所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的萘基。19.如項目1所述的化合物，其中ra是取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)。20.如項目19所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)是取代的或未取代的芐基。21.如項目1所述的化合物，其中ra是取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。22.如項目21所述的化合物，其中所述取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)是取代的或未取代的半乳糖基。23.如項目1所述的化合物，其中bnuc(a)是天然存在的嘌呤。24.如項目1所述的化合物，其中bnuc(a)是天然存在的嘧啶。25.如項目1所述的化合物，其中bnuc(a)是非天然存在的嘌呤。26.如項目1所述的化合物，其中bnuc(a)是非天然存在的嘧啶。27.如項目1所述的化合物，其中bnuc(a)選自由以下組成的組：28.如項目1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：29.如項目1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：30.如項目1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：31.如項目1所述的化合物，其中所述化合物選自表1-10中的化合物的任一種、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式。32.如項目1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組：或任何前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式。33.一種藥物組合物，其包含有效量的如項目1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。34.如項目33所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈霜劑、凝膠或軟膏劑的形式。35.如項目33或34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是局部用制劑。36.如項目1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的病毒疾病的藥劑中的用途，其中所述病毒疾病選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。37.如項目36所述的用途，其中所述病毒是人乳頭狀瘤病毒。38.如項目37所述的用途，所述化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式用于治療多種類型的人乳頭狀瘤病毒。39.如項目37所述的用途，其中所述人乳頭狀瘤病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒11型、16型和18型。40.如項目1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的宮頸癌的藥劑中的用途。41.如項目1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長的藥劑中的用途，其中所述病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。42.如項目1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的病毒疾病，其中所述病毒疾病選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。43.如項目42所述的化合物，其中所述病毒是人乳頭狀瘤病毒。44.如項目43所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療多種類型的人乳頭狀瘤病毒。45.如項目43所述的化合物，其中所述人乳頭狀瘤病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒11型、16型和18型。46.如項目1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的宮頸癌。47.如項目1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長，其中所述病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。48.一種用于合成根據(jù)項目1所述的式(ia)化合物的方法：其中：bnuc(a)是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；la是未取代的c12-24烷基、未取代的c13-29雜烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分被選自以下的一個或多個基團(tuán)取代：未取代的c13-29烷基、未取代的c13-29雜烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；ra選自由以下組成的組：未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；xa是氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基；以及ya是離去基團(tuán)；所述方法包括：使具有經(jīng)保護(hù)的bnuc(a)的式(2-1a)化合物與式(2-2a)化合物在強(qiáng)堿存在下接觸以形成式(2-3a)化合物；以及將式(2-3a)化合物與la-oh在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)以形成式(ia)化合物。附圖簡述圖1提供化合物1a(快速洗脫)和化合物1b(緩慢洗脫)的色譜圖，如實(shí)施例2中所述。x軸：時間(min)；y軸(毫吸收單位，mau)。溶劑：50:50:0.1水:乙腈:tfa。詳細(xì)描述i.定義本文所使用的縮寫在化學(xué)和生物領(lǐng)域內(nèi)具有其常規(guī)含義。本文列出的化學(xué)結(jié)構(gòu)和式根據(jù)化學(xué)領(lǐng)域中已知的化學(xué)價的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范來構(gòu)建。當(dāng)取代基是通過從左至右書寫的它們的常規(guī)化學(xué)式限定時，它們同樣涵蓋了將結(jié)構(gòu)從右至左書寫得到的化學(xué)相同的取代基，例如-ch2o-等同于-och2-。除非另有說明，否則如本文所使用的單獨(dú)地或作為另一個取代基的一部分的術(shù)語“烷基”，意指且包括具有指定的碳原子數(shù)(即，c1-c10意指1至10個碳)的直鏈(即，非分支)或支鏈、或其組合，其可以是完全飽和的、單-或多不飽和的并且可包括二價和多價基團(tuán)。烷基是未環(huán)化的鏈。飽和的烴基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于基團(tuán)諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、(環(huán)己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構(gòu)體。不飽和的烷基是具有一個或多個雙鍵(“烯基”)或三鍵(“炔基”)的烷基。不飽和的烷基的實(shí)例包括但不限于，烯基(乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基))和炔基(乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基)、以及高級同系物和異構(gòu)體。烷氧基是經(jīng)由氧接頭(-o-)與分子的其余部分連接的烷基。除非另有說明，否則單獨(dú)地或作為另一個取代基的一部分的術(shù)語“亞烷基”，意指衍生自烷基的二價基團(tuán)，如通過-ch2ch2ch2ch2-示例，但不限于此。通常，烷基(或亞烷基)具有1至24個碳原子、或者10個或少于10個的碳原子?！暗图壨榛被颉暗图墎喭榛笔禽^短的鏈烷基或亞烷基基團(tuán)，一般具有8個或少于8個的碳原子。除非另有說明，否則單獨(dú)地或與另一個術(shù)語組合的術(shù)語“雜烷基，”意指由至少一個碳原子和至少一個選自o、n、p、si和s的雜原子組成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈、或其組合，并且其中氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮雜原子可任選地被季銨化。雜原子o、n、p、s和si可位于雜烷基的任何內(nèi)部位置處或位于烷基連接到分子的其余部分的位置處。雜烷基是未環(huán)化鏈。實(shí)例包括但不限于：-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-si(ch3)3、-ch2-ch＝n-och3、-ch＝ch-n(ch3)-ch3、-o-ch3、-o-ch-2-ch3和-cn。多達(dá)兩個雜原子可以是連續(xù)的，諸如，例如，-ch2-nh-och3。類似地，除非另有說明，否則單獨(dú)地或作為另一個取代基的一部分的術(shù)語“亞雜烷基”，意指衍生自雜烷基的二價基團(tuán)，如通過-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-示例的，但不限于此。對于亞雜烷基，雜原子還可占據(jù)鏈末端的一個或兩個(例如，亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。更進(jìn)一步地，對于亞烷基和亞雜烷基連接基團(tuán)，連接基團(tuán)的式的書寫方向不暗示該連接基團(tuán)的定向。例如，式-c(o)2r'-表示-c(o)2r'-和-r'c(o)2-。如上所述，如本文所使用的雜烷基包括通過雜原子連接到分子的其余部分的那些基團(tuán)，諸如-nr'r”、-or'、-sr'和/或-so2r'。在陳述了“雜烷基”，隨后陳述了具體的雜烷基諸如-nr'r”等時，應(yīng)理解術(shù)語雜烷基和-nr'r”不是多余的或互相排斥的。相反，陳述了具體的雜烷基以增加清楚性。因此，術(shù)語“雜烷基”在本文中不應(yīng)被理解為不包括具體的雜烷基，諸如-nr'r”等。除非另有說明，否則術(shù)語單獨(dú)地或與其他術(shù)語組合的“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”分別意指“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀形式。環(huán)烷基和雜烷基不是芳族。此外，對于雜環(huán)烷基，雜原子可占據(jù)雜環(huán)連接到分子的其余部分的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于，1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。單獨(dú)地或作為另一取代基的部分的“亞環(huán)烷基”和“亞雜環(huán)烷基”分別意指衍生自環(huán)烷基和雜環(huán)烷基的二價基團(tuán)。除非另有說明，否則單獨(dú)地或作為另一取代基的部分的術(shù)語“鹵代”或“鹵素”意指氟、氯、溴或碘原子。此外，術(shù)語諸如“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“鹵代(c1-c4)烷基”包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。除非另有說明，否則術(shù)語“酰基”意指-c(o)r*，其中r*是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基。除非另有說明，否則術(shù)語“芳基”意指多不飽和的芳族烴取代基，其可以為單環(huán)或稠合在一起(即，稠環(huán)芳基)或共價連接的多環(huán)(優(yōu)選1至3個環(huán))。稠環(huán)芳基是指稠合在一起的多個環(huán)，其中至少一個稠環(huán)是芳基環(huán)。術(shù)語“雜芳基”是指含有一至四個選自n、o和s的雜原子的芳基(或環(huán))，其中氮和原子任選地被氧化，且氮原子任選地被季銨化。因此，術(shù)語“雜芳基”包括稠環(huán)雜芳基(即，稠合在一起的多環(huán)，其中至少一個稠環(huán)為雜芳族環(huán))。5,6-稠環(huán)亞雜芳基是指稠合在一起的兩個環(huán)，其中一個環(huán)具有5個成員且另一個環(huán)具有6個成員，并且其中至少一個環(huán)為雜芳基環(huán)。同樣地，6,6-稠環(huán)亞雜芳基是指稠合在一起的兩個環(huán)，其中一個環(huán)具有6個成員并且另一個環(huán)具有6個成員，并且其中至少一個環(huán)為雜芳基環(huán)。并且6,5-稠環(huán)亞雜芳基是指稠合在一起的兩個環(huán)，其中一個環(huán)具有6個成員并且另一個環(huán)具有5個成員，并且其中至少一個環(huán)為雜芳基環(huán)。雜芳基可通過碳或雜原子連接至分子的其余部分。芳基和雜芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每個以上所述的芳基和雜芳基環(huán)系統(tǒng)的取代基選自下述可接受的取代基。單獨(dú)地或作為另一取代基的部分的“亞芳基”和“亞雜芳基”分別意指衍生自芳基和雜芳基的二價基團(tuán)。為了簡潔起見，術(shù)語“芳基”當(dāng)與其他術(shù)語組合使用時(例如，芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)包括如上文定義的芳基和雜芳基環(huán)二者。因此，術(shù)語“芳基烷基”[例如，芳基(c1-6烷基)]意在包括其中芳基連接至烷基的那些基團(tuán)(例如，芐基(bn)、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如，亞甲基)被例如氧原子替換的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。因此，術(shù)語“雜芳基烷基”[例如，雜芳基(c1-6烷基)]是指其中雜芳基連接至烷基的那些基團(tuán)。術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”[例如，雜環(huán)烷基(c1-6烷基)]是指其中雜環(huán)烷基連接至烷基的那些基團(tuán)。如本文所使用的術(shù)語“氧代”意指以雙鍵鍵合到碳原子的氧。如本文所使用的術(shù)語“烷基磺?；币庵妇哂惺?s(o2)-r'的部分，其中r'是如上文定義的烷基。r'可具有指定的碳數(shù)(例如，“c1-c4烷基磺?；?。上述術(shù)語(例如，“烷基”、“雜烷基”、“芳基”和“雜芳基”)各自包括所示基團(tuán)的取代和未取代的形式二者。以下提供了對于各類型的基團(tuán)而言優(yōu)選的取代基。烷基和雜烷基(包括通常被稱為亞烷基、烯基、亞雜烷基、雜烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán))的取代基可以是選自(但不限于)如下的多個基團(tuán)中的一個或多個：-or'、＝o、＝nr'、＝n-or'、-nr'r”、-sr'、-鹵素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)2r'、-nr-c(nr'r”r”')＝nr””、-nr-c(nr'r”)＝nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-cn和-no2，其數(shù)量范圍為零至(2m'+1)，其中m'是在這樣的基團(tuán)中碳原子的總數(shù)。r'、r”、r”'和r””各自優(yōu)選獨(dú)立地是指氫、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(例如，被1-3個鹵素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基、或芳基烷基。例如，當(dāng)化合物包括多于一個r基團(tuán)時，獨(dú)立地選擇各r基團(tuán)，如同當(dāng)存在這些基團(tuán)中的多于一個時，獨(dú)立地選擇各r'、r”、r”'和r””基團(tuán)。當(dāng)r'和r”連接至相同的氮原子時，它們可與氮原子組合以形成4-、5-、6-、或7-元環(huán)。例如，-nr'r”包括但不限于，1-吡咯烷基和4-嗎啉基。通過取代基的以上討論，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“被取代的烷基”意在包括包含結(jié)合到除氫基團(tuán)之外的基團(tuán)的碳原子的基團(tuán)，諸如鹵代烷基(例如，-cf3和-ch2cf3)和酰基(例如，-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。與針對烷基描述的取代基類似，芳基和雜芳基的取代基是各種各樣的，并且選自例如：-or'、-nr'r”、-sr'、-鹵素、-sir'r”r”'、-oc(o)r'、-c(o)r'、-co2r'、-conr'r”、-oc(o)nr'r”、-nr”c(o)r'、-nr'-c(o)nr”r”'、-nr”c(o)2r'、-nr-c(nr'r”r”')＝nr””、-nr-c(nr'r”)＝nr”'、-s(o)r'、-s(o)2r'、-s(o)2nr'r”、-nrso2r'、-cn、-no2、-r'、-n3、-ch(ph)2、氟(c1-c4)烷氧基和氟(c1-c4)烷基，其數(shù)量范圍為零至芳族環(huán)系統(tǒng)開放化合價(openvalence)的總數(shù)；并且其中r'、r”、r”'和r””優(yōu)選獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基。例如，當(dāng)化合物包括多于一個r基團(tuán)時，獨(dú)立地選擇各r基團(tuán)，如同當(dāng)存在這些基團(tuán)中的多于一個時，獨(dú)立地選擇各r'、r”、r”'和r””基團(tuán)。兩個或更多個取代基可任選地聯(lián)接以形成芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。發(fā)現(xiàn)此類所謂的成環(huán)取代基通常，但不一定，連接至環(huán)狀基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。在實(shí)施方案中，成環(huán)取代基連接至基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的相鄰成員。例如，連接至環(huán)狀基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的相鄰成員的兩個成環(huán)取代基形成稠環(huán)結(jié)構(gòu)。在另一個實(shí)施方案中，成環(huán)取代基連接至基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的單個成員。例如，連接至環(huán)狀基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的單個成員的兩個成環(huán)取代基形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)。在又一實(shí)施方案中，成環(huán)取代基連接至基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的非相鄰成員。芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選地形成式-t-c(o)-(crr')q-u-的環(huán)，其中t和u獨(dú)立地是-nr-、-o-、-crr'-、或單鍵，且q是0至3的整數(shù)?？蛇x地，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被替換為式-a-(ch2)r-b-的取代基，其中a和b獨(dú)立地是-crr'-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr'-、或單鍵，且r是1至4的整數(shù)。如此形成的新環(huán)的單鍵可任選地被替換為雙鍵?？蛇x地，芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個取代基可任選地被替換為式-(crr')s-x'-(c”r”')d-的取代基，其中s和d獨(dú)立地0至3的整數(shù)，且x'是-o-、-nr'-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、或-s(o)2nr'-。取代基r、r'、r”和r”'優(yōu)選獨(dú)立地選自氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜芳基。如本文所使用，術(shù)語“雜原子”或“環(huán)雜原子”意在包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、磷(p)和硅(si)。如本文所使用的“取代基”意指選自下列部分的基團(tuán)：(a)-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、氧代、鹵素、未經(jīng)取代烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，以及(b)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其被至少一個選自以下的取代基取代：(i)氧代、-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、鹵素、未經(jīng)取代烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，以及(ii)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其被至少一個選自以下的取代基取代：(a)氧代、-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、鹵素、未經(jīng)取代烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，以及(b)烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，其被至少一個選自以下的取代基取代：氧代、-oh、-nh2、-sh、-cn、-cf3、-no2、鹵素、未經(jīng)取代烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基和未取代的雜芳基。如本文所使用的“尺寸有限的取代基”或“尺寸有限的取代基團(tuán)”意指選自上文對于“取代基”所述的所有取代基的基團(tuán)，其中每個取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的c1-c29烷基，每個取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至30元雜烷基，每個取代的或未取代的環(huán)烷基是取代的或未取代的c3-c8環(huán)烷基，每個取代的或未取代的雜環(huán)烷基是取代的或未取代的3至8元雜環(huán)烷基，每個取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c6-c10芳基并且每個取代的或未取代的雜芳基是取代的或未取代的5至10元雜芳基。如本文所使用的“低級取代基”或“低級取代基”意指選自上文對于“取代基”所述的所有取代基的基團(tuán)，其中每個取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的c1-c8烷基，每個取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至8元雜烷基，每個取代的或未取代的環(huán)烷基是取代的或未取代的c3-c7環(huán)烷基，每個取代的或未取代的雜環(huán)烷基是取代的或未取代的3至7元雜環(huán)烷基，每個取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c6-c10芳基，并且每個取代的或未取代的雜芳基是取代的或未取代的5至9元雜芳基。在實(shí)施方案中，本文在化合物中描述的每個取代的基團(tuán)被至少一個取代基取代。更具體地，在實(shí)施方案中，本文在化合物中描述的每個取代的烷基、取代的雜烷基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基、取代的雜芳基、取代的亞烷基、取代的亞雜烷基、取代的亞環(huán)烷基、取代的亞雜環(huán)烷基、取代的亞芳基、和/或取代的亞雜芳基被至少一個取代基取代。在實(shí)施方案中，這些基團(tuán)中的至少一個或所有基團(tuán)被至少一個尺寸有限的取代基取代。在實(shí)施方案中，這些基團(tuán)中的至少一個或所有基團(tuán)被至少一個低級取代基取代。在本文化合物的實(shí)施方案中，每個取代的或未取代的烷基可以是取代的或未取代的c1-c30烷基，每個取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至30元雜烷基，每個取代的或未取代的環(huán)烷基是取代的或未取代的c3-c8環(huán)烷基，每個取代的或未取代的雜環(huán)烷基是取代的或未取代的3至8元雜環(huán)烷基，每個取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c6-c10芳基、和/或每個取代的或未取代的雜芳基是取代的或未取代的5至10元雜芳基。在本文化合物的實(shí)施方案中，每個取代的或未取代的亞烷基是取代的或未取代的c1-c30亞烷基，每個取代的或未取代的亞雜烷基是取代的或未取代的2至30元亞雜烷基，每個取代的或未取代的亞環(huán)烷基是取代的或未取代的c3-c8亞環(huán)烷基，每個取代的或未取代的亞雜環(huán)烷基是取代的或未取代的3至8元亞雜環(huán)烷基，每個取代的或未取代的亞芳基是取代的或未取代的c6-c10亞芳基、和/或每個取代的或未取代的亞雜芳基是取代的或未取代的5至10元亞雜芳基。在實(shí)施方案中，每個取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的c1-c8烷基，每個取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至8元雜烷基，每個取代的或未取代的環(huán)烷基是取代的或未取代的c3-c7環(huán)烷基，每個取代的或未取代的雜環(huán)烷基是取代的或未取代的3至7元雜環(huán)烷基，每個取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的c6-c10芳基、和/或每個取代的或未取代的雜芳基是取代的或未取代的5至9元雜芳基。在一些實(shí)施方案中，每個取代的或未取代的亞烷基是取代的或未取代的c1-c8亞烷基，每個取代的或未取代的亞雜烷基是取代的或未取代的2至8元亞雜烷基，每個取代的或未取代的亞環(huán)烷基是取代的或未取代的c3-c7亞環(huán)烷基，每個取代的或未取代的亞雜環(huán)烷基是取代的或未取代的3至7元亞雜環(huán)烷基，每個取代的或未取代的亞芳基是取代的或未取代的c6-c10亞芳基、和/或每個取代的或未取代的亞雜芳基是取代的或未取代的5至9元亞雜芳基。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意在包括活性化合物的鹽，所述鹽用相對無毒的酸或堿制備，這取決于本文描述的化合物上存在的特定取代基。當(dāng)本文所述的化合物含有相對酸性的官能度時，可通過使中性形式的此類化合物與足量的期望的堿(純凈的或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)氨基鹽或鎂鹽、或者類似鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對堿性的官能度時，可通過使中性形式的該化合物與足量的期望的酸(純凈的或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括：衍生自無機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸(monohydrogencarbonicacid)、磷酸、一氫磷酸(monohydrogenphosphoricacid)、二氫磷酸(dihydrogenphosphoricacid)、硫酸、一氫硫酸(monohydrogensulfuricacid)、氫碘酸或亞磷酸等；以及衍生自相對無毒的有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，以及有機(jī)酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(例如，參見berge等人，“pharmaceuticalsalts，”journalofpharmaceuticalscience,1977,66,1-19)。本發(fā)明的某些具體化合物含有堿性和酸性官能度兩者，從而允許所述化合物轉(zhuǎn)化成堿加成鹽或酸加成鹽。因此，本文所述的化合物[例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物]可以以鹽(諸如具有藥學(xué)上可接受的酸的鹽)形式存在。此類鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如，(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和具有氨基酸諸如谷氨酸的鹽。這些鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。中性形式的化合物可通過使所述鹽與堿或酸接觸并且以常規(guī)方式分離母體化合物而再生。所述化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)方面(諸如在極性溶劑中的溶解度)與各種鹽形式不同。除鹽形式以外，本文所述的化合物[例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物]可以呈前藥形式。本文所述的化合物的前藥是在生理條件下易于經(jīng)歷化學(xué)變化以提供本文所述的化合物的那些化合物。此外，在離體環(huán)境中，前藥可通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化成本文所述的化合物。例如，當(dāng)置于具有合適的酶或化學(xué)試劑的經(jīng)皮貼劑儲庫中時，前藥可緩慢轉(zhuǎn)化成本文所述的化合物。術(shù)語“前部分(promoiety)”意在是指可逆地連接至藥物的化學(xué)實(shí)體，其通過掩蔽前部分官能團(tuán)改善藥物性能的方面。本文所述的某些化合物[例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物]可以未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合物形式)存在。通常，溶劑化形式等同于未溶劑化形式并且被涵蓋。本文所述的某些化合物[例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物]可以以多晶或無定形形式存在。通常，所有物質(zhì)形態(tài)對于涵蓋的用途而言是等同的并且意圖在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所述的某些化合物[例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物]可具有不對稱原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和個體異構(gòu)體被涵蓋。本文所述的化合物[例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物]不包括現(xiàn)有技術(shù)中已知為太不穩(wěn)定以至于無法合成和/或分離的那些。在一個或多個構(gòu)成此類化合物的原子處，本文所述的化合物[例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物]也可含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素諸如例如氚(3h)、碘-125(125i)或碳-14(14c)進(jìn)行放射性標(biāo)記。所有化合物的所有同位素變型，無論有無放射性，均被涵蓋。符號指示化學(xué)部分與分子或化學(xué)式的其余部分的連接點(diǎn)。ii.化合物在第一方面，提供了具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物：或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物、或結(jié)晶形式。對于具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物，bnuc是天然存在的嘌呤或嘧啶堿、或其類似物；l是親脂性前部分、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、或具有式-ch2ch(or1)-ch2(or2)(ii)的o-取代的甘油基，其中r1和r2獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基；r是取代的或未取代的低級烷基、取代的或未取代的低級雜烷基、取代的或未取代的低級環(huán)烷基、取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的低級雜芳基；且x是氫、取代的或未取代的低級烷基、或取代的或未取代的低級雜烷基。在實(shí)施方案中，所述化合物是具有式(i)的結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體。在實(shí)施方案中，所述化合物是具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物的鹽。在實(shí)施方案中，所述化合物是具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物的溶劑化物。在實(shí)施方案中，所述化合物是具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物的結(jié)晶形式。在本領(lǐng)域中采用的常用和常規(guī)的含義中，術(shù)語“天然存在的嘌呤或嘧啶堿”等是指嘌呤或嘧啶堿例如鳥嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶或2,6-二氨基嘌呤。天然存在的嘌呤或嘧啶堿的連接可以在任何可用的位點(diǎn)處，例如，鳥嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、胞嘧啶-1-基、胸腺嘧啶-1-基、尿嘧啶-1-基、2,6-二氨基嘌呤-9-基等。當(dāng)連接至本文所述的化合物的其余部分時，天然存在的嘌呤或嘧啶堿呈單價形式(如本領(lǐng)域中已知的化學(xué)部分或取代基的形式)。在本領(lǐng)域中采用的常用和常規(guī)的含義中，術(shù)語“天然存在的嘌呤或嘧啶堿的類似物”等是指如本領(lǐng)域中已知的天然存在的嘌呤或嘧啶堿的化學(xué)類似物。當(dāng)連接至本文所述的化合物的其余部分時，天然存在的嘌呤或嘧啶堿呈單價形式(如本領(lǐng)域中已知的化學(xué)部分或取代基的形式)。因此，在實(shí)施方案中，bnuc是天然存在的嘌呤或嘧啶堿。在實(shí)施方案中，bnuc是天然存在的嘌呤堿基。在實(shí)施方案中，bnuc是天然存在的嘧啶堿。在實(shí)施方案中，bnuc是天然存在的嘌呤或嘧啶堿的類似物。在實(shí)施方案中，bnuc是天然存在的堿基的類似物。在實(shí)施方案中，bnuc是天然存在的嘧啶堿的類似物。術(shù)語“親脂性前部分”等是指當(dāng)并入具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物時賦予增加的親脂性的化學(xué)部分。在實(shí)施方案中，親脂性前部分是取代的或未取代的c8-24烷基。在實(shí)施方案中，親脂性前部分是取代的或未取代的c8-24雜烷基。在實(shí)施方案中，親脂性前部分是取代的或未取代的c8-24烷氧基烷基。示例性親脂性前部分包括具有取代的或未取代的烷基、和/或取代的或未取代的芳基取代基的甘油基部分。在實(shí)施方案中，在甘油基部分處的取代是經(jīng)由被取代的或未取代的烷基的o-取代、和/或經(jīng)由被取代的或未取代的芳基的o-取代。因此，親脂性前部分l賦予親脂性且因此可以包括甘油基醚連接的化合物(例如，1-o-十八烷基-2-o-芐基)，其中所述甘油基羥基的氫被替換為不賦予親水性的取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基，并且所述甘油基的碳原子未被進(jìn)一步取代。在一些實(shí)施方案中，l是具有式-ch2ch(or1)-ch2(or2)(ii)的o-取代的甘油基，其中r1和r2獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。在一些實(shí)施方案中，l是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、或具有式-ch2ch(or1)-ch2(or2)(ii)的o-取代的甘油基，其中r1和r2獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。在實(shí)施方案中，l是o-取代的甘油基。在一個實(shí)施方案中，l是1-o-烷基-2-o-芐基-sn-甘油基。在實(shí)施方案中，l是1-o-十八烷基-2-o-芐基-sn-甘油基。在實(shí)施方案中，l是未取代的烷基。在實(shí)施方案中，l是尺寸有限的未取代的烷基。在實(shí)施方案中，l是c8-24烷基。在實(shí)施方案中，l是未取代的雜烷基。在實(shí)施方案中，l是尺寸有限的未取代的雜烷基。在實(shí)施方案中，l是c8-24雜烷基。在實(shí)施方案中，l是未取代的烷氧基烷基。在實(shí)施方案中，l是尺寸有限的未取代的烷氧基烷基。在實(shí)施方案中，l是c8-24烷氧基烷基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的低級烷基、取代的或未取代的低級雜烷基、取代的或未取代的低級環(huán)烷基、取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的低級雜芳基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的低級烷基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的低級雜烷基。在實(shí)施方案中，r是具有式-ch2ch(or3)-ch2(or4)(iii)的o-取代的甘油基，其中r3和r4獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的低級環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，r是未取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的芳基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的低級雜芳基。在實(shí)施方案中，r是未取代的低級烷基。在實(shí)施方案中，r是未取代的低級雜烷基。在實(shí)施方案中，r是未取代的低級環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是未取代的低級雜環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是未取代的芳基。在實(shí)施方案中，r是未取代的低級雜芳基。在實(shí)施方案中，r是尺寸有限的取代的或未取代的低級環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是尺寸有限的取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是尺寸有限的取代的或未取代的芳基。在實(shí)施方案中，r是尺寸有限的取代的或未取代的低級雜芳基。在實(shí)施方案中，r是c1-8取代的或未取代的烷基。在實(shí)施方案中，r是c1-8取代的或未取代的雜烷基。在實(shí)施方案中，r是c4-8取代的或未取代的環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是c4-8取代的或未取代的雜環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是c6-10取代的或未取代的芳基。在實(shí)施方案中，r是c6-10取代的或未取代的雜芳基。在實(shí)施方案中，r是c1-8未取代的烷基。在實(shí)施方案中，r是c2-8未取代的雜烷基。在實(shí)施方案中，r是c4-8未取代的環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是c4-8未取代的雜環(huán)烷基。在實(shí)施方案中，r是c6-10未取代的芳基。在實(shí)施方案中，r是c6-10未取代的雜芳基。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的芐基、取代的或未取代的甘油基、或取代的或未取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，r是取代的苯基。在實(shí)施方案中，r是取代的萘基。在實(shí)施方案中，r是取代的芐基。在實(shí)施方案中，r是取代的甘油基。在實(shí)施方案中，r是取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，r是未取代的苯基。在實(shí)施方案中，r是未取代的萘基。在實(shí)施方案中，r是未取代的芐基。在實(shí)施方案中，r是未取代的甘油基。在實(shí)施方案中，r是未取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，x是氫、取代的或未取代的低級烷基、或取代的或未取代的低級雜烷基。在實(shí)施方案中，x是氫。在實(shí)施方案中，x是取代的或未取代的低級烷基。在實(shí)施方案中，x是取代的或未取代的低級雜烷基。在實(shí)施方案中，x是未取代的低級烷基。在實(shí)施方案中，x是未取代的低級雜烷基。在實(shí)施方案中，x是尺寸有限的取代的或未取代的烷基。在實(shí)施方案中，x是尺寸有限的取代的或未取代的雜烷基。在實(shí)施方案中，x是尺寸有限的未取代的烷基。在實(shí)施方案中，x是尺寸有限的未取代的雜烷基。在實(shí)施方案中，x是甲基。在實(shí)施方案中，x是甲氧基甲基。在實(shí)施方案中，x是羥甲基。在實(shí)施方案中，x是氟甲基。在實(shí)施方案中，具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物具有式(i-1)的結(jié)構(gòu)：對于具有式(i-1)結(jié)構(gòu)的化合物，bnuc如對于本文公開的式(i)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，l如對于本文所述的式(i)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，l是十八烷基氧基乙基、十六烷基氧基丙基、或1-o-十八烷基-2-o-芐基-sn-甘油基。在實(shí)施方案中，l是十八烷基氧基乙基。在實(shí)施方案中，l是十六烷基氧基丙基。在實(shí)施方案中，l是1-o-十八烷基-2-o-芐基-sn-甘油基。在實(shí)施方案中，r如對于本文所述的式(i)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，r是取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的芐基、取代的或未取代的甘油基、或取代的或未取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，r是取代的苯基。在實(shí)施方案中，r是取代的萘基。在實(shí)施方案中，r是取代的芐基。在實(shí)施方案中，r是取代的甘油基。在實(shí)施方案中，r是取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，r是未取代的苯基。在實(shí)施方案中，r是未取代的萘基。在實(shí)施方案中，r是未取代的芐基。在實(shí)施方案中，r是未取代的甘油基。在實(shí)施方案中，r是未取代的己吡喃糖基。在實(shí)施方案中，具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物具有式(i-2)的結(jié)構(gòu)：對于具有式(i-2)的結(jié)構(gòu)的化合物，在一個實(shí)施方案中，bnuc如對于本文所述的式(i)-(i-1)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，l如對于本文所述的式(i)-(i-1)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，r如對于本文所述的式(i)-(i-1)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物具有式(i-3)的結(jié)構(gòu)：對于具有式(i-3)結(jié)構(gòu)的化合物，在一個實(shí)施方案中，bnuc如對于本文公開的式(i)-(i-2)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，l如對于本文所述的式(i)-(i-2)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，r如對于本文所述的式(i)-(i-2)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物具有式(i-4)的結(jié)構(gòu)：對于具有式(i-4)的結(jié)構(gòu)的化合物，在一個實(shí)施方案中，bnuc如對于本文所公開的式(i)-(i-3)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，l如對于本文所述的式(i)-(i-3)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，r如對于本文所述的式(i)-(i-3)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物具有式(i-5)的結(jié)構(gòu)：對于具有式(i-5)的結(jié)構(gòu)的化合物，在一個實(shí)施方案中bnuc如對于本文所公開的式(i)-(i-4)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，l如對于本文所述的式(i)-(i-4)化合物的任何實(shí)施方案所述。在實(shí)施方案中，r如對于本文所述的式(i)-(i-4)化合物的任何實(shí)施方案所述。在另一方面，提供了式(ia)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式：對于該方面，bnuc(a)可以是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶。la可以是未取代的c12-24烷基、未取代的c13-29雜烷基或取代的甘油基部分。甘油基部分可以被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代：未取代的c13-29烷基、未取代的c13-29雜烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。ra可選自未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。xa可以是氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基。在實(shí)施方案中，xa可以是氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基。在實(shí)施方案中，xa可以是氫。在實(shí)施方案中，xa可以是未取代的c1-6烷基。在實(shí)施方案中，xa可以是甲基。在實(shí)施方案中，xa可以是羥基取代的c1-6烷基。在實(shí)施方案中，xa可以是-ch2oh。在實(shí)施方案中，x可以是未取代的c1-6烷氧基。在實(shí)施方案中，xa可以是甲氧基。在實(shí)施方案中，xa可以是鹵素取代的c1-6烷基。在實(shí)施方案中，xa可以是氟取代的c1-6烷基。在實(shí)施方案中，xa可以是-ch2f。進(jìn)一步關(guān)于上述任何實(shí)施方案，在實(shí)施方案中，la可以是未取代的c13-29雜烷基。在實(shí)施方案中，la可具有結(jié)構(gòu)–(ch2)1-6-o-(ch2)11-21-ch3。在實(shí)施方案中，la可具有結(jié)構(gòu)–(ch2)2-o-(ch2)17-ch3。在實(shí)施方案中，la可具有結(jié)構(gòu)–(ch2)3-o-(ch2)15-ch3。在實(shí)施方案中，la可具有結(jié)構(gòu)–(ch2)1-6-o-(ch2)10-20-(chch3)-ch3。進(jìn)一步關(guān)于上述任何實(shí)施方案，在實(shí)施方案中l(wèi)a可以是取代的甘油基部分。在實(shí)施方案中，la可具有結(jié)構(gòu)–(ch2)–ch(ora1)–(ch2)-o(ch2)11-21-ch3，其中ra1可以是取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)或取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，ra1可以是取代的芳基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，ra1可以是未取代的芳基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，ra1可以是取代的雜芳基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，ra1可以是未取代的雜芳基(c1-6烷基)。)。在實(shí)施方案中，ra1可以是取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，ra1可以是未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，la可具有結(jié)構(gòu)進(jìn)一步關(guān)于式(ia)化合物的任何實(shí)施方案，在實(shí)施方案中ra可以是取代的或未取代的芳基。在實(shí)施方案中，取代的芳基可以是取代的苯基。在實(shí)施方案中，未取代的芳基可以是未取代的苯基。在實(shí)施方案中，取代的芳基可以是取代的萘基。在實(shí)施方案中，未取代的芳基可以是未取代的萘基。進(jìn)一步關(guān)于式(ia)化合物的任何實(shí)施方案，在實(shí)施方案中ra可以是取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，取代的芳基(c1-6烷基)可以是取代的芐基。在實(shí)施方案中，未取代的芳基(c1-6烷基)可以是未取代的芐基。進(jìn)一步關(guān)于式(ia)化合物的任何實(shí)施方案，在實(shí)施方案中ra可以是取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。在實(shí)施方案中，取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)是取代的或未取代的半乳糖基。進(jìn)一步關(guān)于式(ia)化合物的任何實(shí)施方案，在實(shí)施方案中bnuc(a)可以是天然存在的嘌呤。在實(shí)施方案中，bnuc(a)可以是天然存在的嘧啶。在實(shí)施方案中，bnuc(a)可以是非天然存在的嘌呤。在實(shí)施方案中，bnuc(a)可以是非天然存在的嘧啶。在bnuc(a)基團(tuán)的嘌呤或嘧啶核苷的上下文中，術(shù)語“非天然存在”等是指具有嘌呤或嘧啶核心的部分和在存在于天然存在的系統(tǒng)中的另外的化學(xué)修飾。嘌呤的實(shí)例包括腺嘌呤、鳥嘌呤、次黃嘌呤、黃嘌呤、可可堿、咖啡因、尿酸、異鳥嘌呤、2,6-二氨基嘌呤。嘧啶的實(shí)例包括胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。在實(shí)施方案中，bnuc(a)可選自：在實(shí)施方案中，式(ia)化合物可具有結(jié)構(gòu)：在實(shí)施方案中，式(ia)化合物可具有結(jié)構(gòu)：在實(shí)施方案中，式(ia)化合物可具有結(jié)構(gòu)：在實(shí)施方案中，式(ia)化合物可具有結(jié)構(gòu)：在實(shí)施方案中，式(ia)化合物可具有結(jié)構(gòu)：在實(shí)施方案中，式(ia)化合物可具有結(jié)構(gòu)：在實(shí)施方案中，所述化合物可選自：或任何前述的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式。如從式(i)和(ia)可見，存在很多實(shí)施方案。例如，存在涉及基于無環(huán)核苷膦酸酯支架的身份的式(i)化合物和式(ia)化合物的公開的實(shí)施方案。這并不旨在明確或含蓄的承認(rèn)實(shí)施方案是獨(dú)立的或不同的，也不應(yīng)該解釋成這樣。相反地，意圖傳遞信息以使可理解式(i)和(ia)的全部廣度。此外，下列實(shí)施方案及其方面并不意指限于式(i)的結(jié)構(gòu)和/或式(ia)的結(jié)構(gòu)的全部廣度。下面表1-10公開本文涵蓋的結(jié)構(gòu)。表1-10的結(jié)構(gòu)并不旨在限于所涵蓋的由式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和(ia)的結(jié)構(gòu)表示的化合物的全部廣度。此外，應(yīng)涵蓋，所涵蓋的無環(huán)核苷膦酸酯(anp)支架(pme-、(r)-pmp-、(s)-mpmp-、(s)-hpmp-和(s)-fpmp-)或它們的立體異構(gòu)體中的任一個可與天然存在的或修飾的嘌呤或嘧啶堿(bnuc/bnuc(a))、l/la和r/ra的涵蓋組合中的任一個組合使用。此外，由于anp二酯的磷原子是潛在的手性中心，應(yīng)理解rp和sp(即，如本領(lǐng)域中已知的cahn-ingold-prelog命名)立體化學(xué)構(gòu)型是可能的。因此，以下結(jié)構(gòu)包括對于磷而言可能的立體化學(xué)構(gòu)型。表1.膦酰基甲氧基乙基(pme)二酯化合物表2.(r)-膦?；籽趸鵞(r)-pmp]二酯化合物表3.(s)-3-甲氧基-2-膦?；籽趸鵞(s)-mpmp]二酯化合物表4.(s)-3-羥基-2-膦?；籽趸鵞(s)-hpmp]二酯化合物表5.(s)-3-氟-2-膦?；籽趸鵞(s)-fpmp]二酯化合物表6.膦?；籽趸一?pme)二酯化合物表7.(r)-膦?；籽趸鵞(r)-pmp]二酯化合物表8.(s)-3-甲氧基-2-膦?；籽趸鵞(s)-mpmp]二酯化合物表9.(s)-3-羥基-2-膦?；籽趸鵞(s)-hpmp]二酯化合物表10.(s)-3-氟-2-膦?；籽趸鵞(s)-fpmp]二酯化合物本文涵蓋的具體化合物包括：iii.使用方法在另一方面，提供了用于治療受試者的病毒疾病的方法。所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的具有式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的結(jié)構(gòu)的化合物。在實(shí)施方案中，式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的l/la是親脂性前部分。示例性病毒疾病包括人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒(smallpox)、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒(cmv)、單純性皰疹病毒、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、任何雙鏈dna病毒、貓白血病病毒、貓免疫缺陷病毒等?？上蛐枰《炯膊≈委煹娜嘶虿溉閯游锸┯弥委熡行Я康氖?i)化合物。在實(shí)施方案中，所述化合物通過途徑(局部、玻璃體內(nèi)、口服、靜脈內(nèi)等)施用，這導(dǎo)致遞送足以抑制病毒復(fù)制的量。在實(shí)施方案中，所述化合物可局部施用。例如，化合物可以霜劑、凝膠或軟膏劑的形式局部施用。在另一方面，提供了用于治療需要其的受試者的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的具有式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的結(jié)構(gòu)的化合物。用于治療本文涵蓋的癌癥和其他腫瘤病癥的方面是基于以下令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即式(i)和/或(ia)的化合物在殺死或抑制由人乳頭瘤病毒(hpv)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞(例如宮頸癌細(xì)胞)生長、以及宮頸上皮內(nèi)瘤變(cin)損傷方面有效。因此，治療有效量的式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)的化合物可通過適當(dāng)?shù)耐緩?局部、口服、靜脈內(nèi)等)施用以殺死或抑制所感染/轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長。由其它類型的病毒、諸如單純性皰疹病毒-2(hsv-2)轉(zhuǎn)化的細(xì)胞也可用式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)的化合物治療。在另一方面，提供了用于治療受試者的癌癥的方法。所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的具有式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的結(jié)構(gòu)的化合物。在實(shí)施方案中，式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的l/la是親脂性前部分。在實(shí)施方案中，所述癌癥是白血病、癌和/或肉瘤，諸如腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、胰癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌和/或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。另外實(shí)例包括霍奇金疾病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)細(xì)胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性巨球蛋白血癥、原發(fā)性腦腫瘤、惡性胰島癌、惡性類癌、尿膀胱癌、癌變前皮膚損傷、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌癥、神經(jīng)細(xì)胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血癥、子宮內(nèi)膜癌、腎上腺皮質(zhì)癌、以及內(nèi)分泌和外分泌胰臟腫瘤。在實(shí)施方案中，所述癌癥為肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病和/或非小細(xì)胞肺癌。在另一方面，提供了用于治療受試者的增殖性病癥的方法。所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的具有式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的結(jié)構(gòu)的化合物。增殖性病癥可由人乳頭狀瘤病毒引起。示例性增殖性病癥包括，例如，宮頸上皮內(nèi)瘤變(cin)、外陰上皮內(nèi)瘤變(vin)和肛門上皮內(nèi)瘤變(ain)、或陰莖和性病疣。在實(shí)施方案中，式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的l/la是親脂性前部分。在另一方面，提供了用于殺死或抑制經(jīng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長的方法。所述方法包括使經(jīng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞與治療有效量的式(i)、(i-1)、(i-2)、(i-3)、(i-4)、(i-5)和/或(ia)中任一個的化合物接觸。在另一方面，提供了式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的病毒疾病，其中所述病毒疾病可選自人乳頭狀瘤病毒(hpv)、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在實(shí)施方案中，所述病毒可以是人乳頭狀瘤病毒。根據(jù)cdc，hpv是最常見的性傳播感染(sti)。hpv病毒可被分類成粘膜和皮膚hpv。在這些組中的每個內(nèi)，個體病毒被指定為高風(fēng)險或低風(fēng)險。超過40種類型的hpv可感染女性和男性的生殖器區(qū)，并且數(shù)種hpv類型可感染口和喉嚨。此外，hpv是最常見的宮頸癌病因。16型是hpv的最突出菌株之一并且可引起宮頸癌。其它類型的hpv包括但不限于2、3、4、5、6、8、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、63、66、68、69和82型。在實(shí)施方案中，所述用途是用于治療多種類型的人乳頭狀瘤病毒，例如，本文所述的類型。在實(shí)施方案中，所述用途是針對超過2種類型的hpv、超過5種類型的hpv或超過10種類型的hpv。在實(shí)施方案中，人乳頭狀瘤病毒可選自人乳頭狀瘤病毒11型、16型和18型。在另一方面，提供了式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的病毒疾病的藥劑中的用途，其中所述病毒疾病可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在實(shí)施方案中，所述病毒可以是人乳頭狀瘤病毒。在實(shí)施方案中，所述用途是用于治療多種類型的人乳頭狀瘤病毒，例如，本文所述的類型。在實(shí)施方案中，，所述用途是針對超過2種類型的hpv、超過5種類型的hpv或超過10種類型的hpv。在實(shí)施方案中，人乳頭狀瘤病毒可選自人乳頭狀瘤病毒11型、16型和18型。在另一方面，提供了治療具有病毒疾病的受試者的方法。所述方法包括向需要其的具有病毒疾病的受試者施用有效量的式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，從而治療病毒疾病，其中所述病毒疾病可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的宮頸癌。在一些實(shí)施方案中，宮頸癌可由hpv感染，例如，16型hpv感染引起。在另一方面，提供了式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的宮頸癌的藥劑中的用途。在一些實(shí)施方案中，宮頸癌可由hpv感染，例如，16型hpv感染引起。在另一方面，提供了治療具有宮頸癌的受試者的方法。所述方法包括向需要其的具有宮頸癌的受試者施用有效量的式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，從而治療具有宮頸癌的受試者。在一些實(shí)施方案中，宮頸癌可由hpv感染，例如，16型hpv感染引起。在另一方面，提供了式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長，其中所述病毒可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長的藥劑中的用途，其中所述病毒可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。在另一方面，提供了抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長的方法。所述方法包括使式(ia)化合物或其實(shí)施方案、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式與由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞接觸，從而抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的生長，其中所述病毒可選自人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。iv.合成方法在另一方面，提供了用于合成式(i)化合物的方法，如下面方案1中所述。對于方案1，取代基bnuc、x、r和l如本文對于式(i)所述。在另一方面，提供了用于合成式(ia)化合物的方法，如下面方案1a中所述。對于方案1a，取代基bnuc(a)、xa、ra和la如本文對于式(ia)所述。所述方法包括將適合取代的anp單酯與r-oh或ra-oh在偶聯(lián)劑諸如(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻存在下反應(yīng)以得到二酯。用于制備anp單酯的方式是熟知的。例如，參見beadle,j.r等人journalofmedicinalchemistry,2006,49:2010-2015，和valiaeva,n.等人antiviralresearch,2006,72:10-19。用于合成膦酸二酯的用途首先描述于campagne,j-m.等人tetrahedronletters,1993,34:6743-6744中。也可使用其他偶聯(lián)/縮合試劑例如脲鎓、碳二亞胺、咪唑鎓和酰基氯試劑(對于偶聯(lián)劑的綜述參見例如，el-faham,a.&albericio,f.chemicalreviews,2011,111:6557-6602)。方案1方案1a在另一方面，提供了用于合成式(i)化合物的方法。所述方法包括下面方案2中提供的步驟：方案2在方案2的方法中，bnuc是天然存在的嘌呤或嘧啶堿、或其類似物；l是親脂性前部分、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、或具有式-ch2ch(or1)-ch2(or2)(ii)的o-取代的甘油基，其中r1和r2獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基或取代的或未取代的芳基；r是取代的或未取代的低級烷基、取代的或未取代的低級雜烷基、取代的或未取代的低級環(huán)烷基、取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的低級雜芳基；x為氫、取代的或未取代的低級烷基、或取代的或未取代的低級雜烷基；且y是離去基團(tuán)。所述方法包括：1)使具有式(2-1)的結(jié)構(gòu)的經(jīng)保護(hù)的核苷bnuc與具有式(2-2)的結(jié)構(gòu)的酯在強(qiáng)堿存在下在適合的條件下接觸以提供具有式(2-3)的結(jié)構(gòu)的單酯；以及2)將如此形成的具有式(2-3)的結(jié)構(gòu)的單酯與l-oh在本領(lǐng)域中已知的的偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，從而合成具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物。在另一方面，提供了用于合成式(ia)化合物的方法。所述方法包括如方案2a中提供的下列步驟。對于方案2a，取代基bnuc(a)、xa、ra和la如本文對于式(ia)所述，并且ya可以是離去基團(tuán)。方案2a所述方法包括：1)使經(jīng)保護(hù)的具有式(2-1a)的結(jié)構(gòu)的核苷bnuc(a)與具有式(2-2a)的結(jié)構(gòu)的酯在強(qiáng)堿存在下在適合的條件下接觸以提供具有式(2-3a)的結(jié)構(gòu)的單酯；以及2)將如此形成的具有式(2-3a)的結(jié)構(gòu)的單酯與la-oh在本領(lǐng)域中已知的偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，從而合成具有式(ia)的結(jié)構(gòu)的化合物。在實(shí)施方案中，所述方法包括下面方案2-1中提供的步驟，尤其，使適合保護(hù)的核苷(一般結(jié)構(gòu)2-1，其中bnuc是天然存在的或修飾的嘌呤或嘧啶堿)與一般結(jié)構(gòu)2-2的酯(其中y是離去基團(tuán)諸如對甲苯磺酰基、甲烷磺?；?、三氟甲烷磺酰基、溴、碘等)在強(qiáng)堿和適合溶劑存在下接觸以獲得式2-3的anp單酯，以及其次，將anp單酯2-3與l-oh(即，l的羥基形式)在偶聯(lián)劑諸如存在下反應(yīng)以得到式(i)的二酯。方案2-1在另一方面，提供了根據(jù)方案2-1合成具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物的方法。bnuc、x、r和l如本文對于式(i)所述，并且y可以是離去基團(tuán)；所述方法包括：使具有經(jīng)保護(hù)的bnuc的式(2-1)化合物與式(2-2)化合物在強(qiáng)堿存在下接觸以形成式(2-3)化合物；以及將式(2-3)化合物與l-oh在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)以形成式(i)的化合物。方案2-1a在另一方面，提供了根據(jù)方案2-1a合成具有式(ia)的結(jié)構(gòu)的化合物的方法。對于此方法，bnuc(a)可以是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；la可以是未取代的c12-24烷基、未取代的c13-29雜烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分可被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代：未取代的c13-29烷基、未取代的c13-29雜烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；ra可選自未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；xa可以是氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基；且ya可以是離去基團(tuán)；所述方法包括：將具有經(jīng)保護(hù)的bnuc(a)的式(2-1a)化合物與式(2-2a)化合物在強(qiáng)堿存在下接觸以形成式(2-3a)化合物；以及將式(2-3a)化合物與la-oh在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)以形成式(ia)化合物。在另一方面，提供了如下面方案3中所述的用于合成式(i)化合物的方法。對于方案3，取代基bnuc、x、r和l如本文對于式(i)所述。方案3所述方法包括使適合保護(hù)的核苷(一般結(jié)構(gòu)3-1，其中bnuc是天然存在的或修飾的嘌呤或嘧啶堿)與一般結(jié)構(gòu)3-2的二酯(其中y是離去基團(tuán)諸如對甲苯磺酰基、甲烷磺?；⑷淄榛酋；?、碘等)在強(qiáng)堿以及適合溶劑存在下接觸以獲得式(i)化合物。在另一方面，提供了如方案3a中所述的用于合成式(ia)化合物的方法。對于方案3a，取代基bnuc(a)、xa、ra和la如本文對于式(ia)所述，并且ya是離去基團(tuán)。方案3a所述方法包括使適合保護(hù)的核苷(3-1a)與二酯3-2(其中ya是離去基團(tuán)諸如對甲苯磺?；⒓淄榛酋；⑷淄榛酋；?、碘等)在強(qiáng)堿和適合溶劑存在下接觸以獲得式(ia)化合物。v.藥物組合物在另一方面，提供了藥物組合物，其包括式(i)化合物和/或式(ia)化合物的藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，載體)的組合。如本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”、“藥學(xué)上可接受的賦形劑”等是指適用于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的且不有害地與活性劑反應(yīng)的藥用賦形劑，例如，藥學(xué)上、生理上可接受的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。適合的藥學(xué)上可接受的載體包括水、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠和碳水化合物諸如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羥基甲基纖維素和聚乙烯基吡咯烷。此類制劑可被滅菌并且，如果需要的話，與不有害地與本文所述的化合物反應(yīng)的輔助劑諸如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖液、著色劑和/或芳族物質(zhì)等混合。本文所述的化合物可單獨(dú)施用或可共施用至受試者。共施用意在包括同時或順序施用單獨(dú)的化合物或組合的化合物(一種以上化合物)。如有需要，制劑也可與其他活性物質(zhì)組合(例如，以減少代謝降解)。a.制劑本文所述的化合物可以以多種口服、胃腸外和局部劑型制備且施用。因此，本文所述的化合物可通過注射(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)、或腹膜內(nèi))施用。而且，本文所述的化合物可通過吸入例如鼻內(nèi)施用。此外，本文所述的化合物可經(jīng)皮施用。還預(yù)想多種施用途徑(例如，肌內(nèi)、口服、經(jīng)皮)可用于施用本文所述的化合物。因此，涵蓋包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和一種或多種化合物的藥物組合物。為了制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以為固體或液體。固體形式制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，其也可充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或封裝材料。在粉末中，載體是細(xì)碎的固體，其為與細(xì)碎的活性組分的混合物的形式。在片劑中，活性組分以合適的比例與具有必需的粘合性質(zhì)的載體混合，并以所需的形狀和尺寸壓實(shí)。粉末和片劑優(yōu)選含有5％至70％的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”意圖包括活性化合物與作為提供膠囊的載體的封裝材料的制劑，在所述膠囊中，活性組分與或不與其它載體一起被載體包圍，從而與該載體相結(jié)合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可用作適合于口服給藥的固體劑型。為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔融，并例如通過攪拌將活性組分均勻分散于其中。然后將熔融的均勻混合物倒入合宜尺寸的模具中，使其冷卻，并從而凝固。液體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。為了胃腸外注射，可在聚乙二醇水溶液中將液體制劑配制為溶液。當(dāng)需要或期望胃腸外應(yīng)用時，特別適合的混合物是可注射的無菌溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，以及混懸液、乳液或植入物，包括栓劑。特別地，用于胃腸外施用的載體包括葡萄糖水溶液、環(huán)糊精、鹽水、純水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧乙烯-嵌段聚合物等。安瓿是適宜的單位劑量。本文所述的化合物也可摻入脂質(zhì)體或經(jīng)由經(jīng)皮泵或貼劑施用。適用于應(yīng)用的藥物摻混物包括例如于pharmaceuticalsciences(第17版，mackpub.co.,easton,pa)和wo96/05309中描述的那些，其二者的教義據(jù)此通過引用并入。適用于口服使用的水溶液可通過如下制備：將活性組分溶解在水中，并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適合于口服使用的含水混懸液可通過將細(xì)碎的活性組分與粘性材料諸如天然或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知助懸劑分散在水中而制得。還包括固體形式的制劑，其意圖在使用前不久轉(zhuǎn)化為用于口服施用的液體形式的制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳液。除活性組分外，這些制劑還可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。藥物制劑優(yōu)選呈單位劑型。在此類形式中，制劑被細(xì)分成含有適當(dāng)量的活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包裝含有離散量的制劑，諸如包裝于小瓶或安瓿中的片劑、膠囊和粉末。同樣，單位劑型本身可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或其可以為呈包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的這些中的任何。在實(shí)施方案中，單位劑型可以呈用本文所述的藥物組合物(例如，含有有效量的式(i)化合物和/或式(ia)化合物的藥物組合物)預(yù)填充的涂藥器(applicator)的形式。在實(shí)施方案中，預(yù)填充的涂藥器可用呈霜劑、凝膠或軟膏劑形式的含有本文所述的化合物(例如，式(i)化合物和/或式(ia)化合物)的藥物組合物填充。根據(jù)活性組分的特定應(yīng)用和效能，單位劑量制劑中的活性組分的量可從0.1mg至10000mg，更典型地1.0mg至1000mg，最典型地10mg至500mg變化或調(diào)節(jié)。如果需要的話，組合物也可含有其它相容的治療劑。一些化合物可具有有限的水溶解度且因此可在組合物中需要表面活性劑或其他適當(dāng)?shù)墓踩軇?。此類共溶劑包括：聚山梨?0、60和80；pluronicf-68、f-84和p-103；環(huán)糊精；以及polyoxyl35蓖麻油。此類共溶劑通常以按重量計約0.01％至約2％之間的水平采用。大于單一水溶液粘度的粘度可期望減少分發(fā)制劑的變化性，減少制劑的混懸液或乳液的組分的物理分離，和/或另外改善制劑。此類粘度構(gòu)建劑包括，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、透明質(zhì)酸及其鹽，以及前述的組合。此類劑通常以按重量計約0.01％至約2％之間的水平采用。組合物可額外包括提供持續(xù)釋放和/或舒適度的組分。此類組分包括高分子量、陰離子粘液樣聚合物、膠凝多糖和細(xì)分的藥物載體基板。在美國專利no.4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中更詳細(xì)地討論這些組分。這些專利的全部內(nèi)容為了所有目的以引用方式整體并入本文。b.有效劑量藥物組合物包括其中以治療有效量(即對于實(shí)現(xiàn)其意圖目的有效的量)含有活性成分的組合物。對具體應(yīng)用有效的實(shí)際量將尤其依賴于待治療的疾患。例如，當(dāng)在治療癌癥的方法中施用時，此類組合物將含有對于實(shí)現(xiàn)所需結(jié)果(例如降低受試者中的癌細(xì)胞數(shù)量)有效的量的活性成分?；衔锸┯玫膭┝亢皖l率(單劑量或多劑量)可取決于多種因素變化，所述因素包括施用途徑；受者的大小、年齡、性別、健康狀況、體重、體重指數(shù)和飲食；待治療疾病的性質(zhì)和癥狀程度；其它疾病或其它健康有關(guān)問題的存在；同時發(fā)生的治療的種類；以及來自任何疾病或治療方案的并發(fā)癥。其它的治療方案或試劑可與本文所述的方法和化合物結(jié)合使用。對于本文所述的任何化合物，最初可由細(xì)胞培養(yǎng)測定確定治療有效量。人用治療有效量隨后可由動物模型使用在實(shí)際臨床試驗中確認(rèn)或改善的中常規(guī)技術(shù)來估算?？扇Q于患者的需求和采用的化合物改變劑量。施用至患者的劑量應(yīng)足以影響隨時間流逝在患者中的有益治療響應(yīng)。劑量的大小還將通過任何不良副作用的存在、性質(zhì)和程度而確定。通常地，以小于化合物的最佳劑量的較小劑量開始治療。然后，小幅增大所述劑量直至達(dá)到在各情況下的最佳效果。在一個實(shí)施方案中，所述劑量范圍為0.001％至10％w/v。在另一個實(shí)施方案中，所述劑量范圍為0.1％至5％w/v。服用量和間隔可依個體調(diào)節(jié)以提供對于待治療的特定臨床適應(yīng)癥有效的施用化合物水平。這將提供與個體的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重性相當(dāng)?shù)闹委煼桨?。利用本文提供的教?dǎo)，可制訂有效的防治性或治療性治療方案，所述方案不引起顯著的毒性，而對于治療特定患者表現(xiàn)出的臨床癥狀是完全有效的。這種制訂應(yīng)涉及通過考慮例如以下因素而對活性化合物做出的仔細(xì)選擇：化合物效能、相對生物利用度、患者體重、不良副作用的存在和嚴(yán)重程度、優(yōu)選的施用模式和所選擇藥劑的毒性譜(toxicityprofile)。c.毒性特定化合物的毒性與治療效果之比是其治療指數(shù)，且可表示為ld50(在群體的50％中致死的化合物的量)與ed50(在群體的50％中有效的化合物的量)之比。優(yōu)選顯示出高的治療指數(shù)的化合物。由細(xì)胞培養(yǎng)測定和/或動物研究獲得的治療指數(shù)數(shù)據(jù)可用于配制用于人的劑量范圍。此類化合物的劑量優(yōu)選位于包括ed50而毒性很小或無毒性的血漿濃度范圍內(nèi)。取決于采用的劑型和使用的施用途徑，所述劑量可在這種范圍內(nèi)變化。參見，例如fingl等，于：thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第1章，p.l,1975。鑒于患者的疾患和使用所述化合物的特定方法，精確的配方、施用途徑和劑量可由單個醫(yī)師選擇。vi.實(shí)施例一般化學(xué)方法：除非另有指示，否則所有試劑都據(jù)偶商品品質(zhì)且不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。使用快速法用硅膠60(emdchemicals,inc.,230–400目)進(jìn)行色譜純化。在以400mhz操作的varianhg光譜儀上記錄1hnmr光譜并將其以相對于0.00ppm處的內(nèi)部四甲基硅烷的百萬分之一份(ppm)的單位進(jìn)行報道。在finniganlcqdeca光譜儀上記錄常規(guī)電噴霧電離質(zhì)譜(esi-ms)，以及在agilent6230accurate-masstofms質(zhì)譜儀上以esi負(fù)模式記錄高分辨率質(zhì)譜(hrms)。目標(biāo)化合物的純度使用beckmancoultersystemgold色譜系統(tǒng)通過高效液相色譜法(hplc)表征。分析柱是配備有securityguardtm保護(hù)柱的synergitmpolar-rp(4.6x150mm)。流動相a是95％水/5％甲醇且流動相b為95％甲醇/5％水。在0.8ml/min的流速下，如下等度洗脫。通過在274nm處的紫外光(uv)吸收對化合物進(jìn)行檢測。還通過薄層色譜法(tlc)使用analtech硅膠-gf(250μm)板和溶劑系統(tǒng)：chcl3/meoh/濃nh4oh/h2o(70:30:3:3v/v)評估目標(biāo)化合物的均勻性tlc結(jié)果用uv光phospray(supelco,bellefonte,pa,usa)和在400℃下的炭化可視化。實(shí)施例1.制備芐基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鳥嘌呤,1-(rp,sp)(化合物1,bn-ode-pmeg)。向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(ode-pmeg)[根據(jù)：valiaeva,n.等人；antiviralresearch,2006,72:10-19制備](0.21g,0.35mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.27g,0.525mmol)和無水苯甲醇(0.05ml,0.525mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.24ml,1.4mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并用飽和碳酸氫鈉(2x10ml)萃取。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將殘余物吸附于硅膠上且通過快速柱色譜純化。用ch2cl2/meoh(0-5％)洗脫得到0.15g(62％)為白色粉末的化合物1。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ7.56(s,1h)；7.35-7.40(m,5h)；5.08(dd,j＝9hz,j1＝2hz,2h)；4.19(t,j＝7hz,2h)；4.09-4.17(m,2h)；3.87(t,j＝5hz,2h),3.85(dd,j＝8hz,j1＝2hz,2h)；3.57(t,j＝5hz,2h)；3.44(t,j＝7hz,2h)；1.50-1.60(m,2h)；1.20-1.38(m,30h)；0.89(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：676.34(m+h)+,698.41(m+na)+.實(shí)施例2.拆分芐基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鳥嘌呤p-手性對映異構(gòu)體。由于在磷處的手性，實(shí)施例1的bn-ode-pmeg作為對映異構(gòu)體的混合物獲得。對映異構(gòu)體在luxtmcellulose-1柱(torrance,causa)上使用反相條件(50:50:0.120mmammac:acn:tfa的流動相)分離。p-手性對映異構(gòu)體的絕對立體化學(xué)未被確定。實(shí)施例1中獲得的材料的制備型色譜拆分提供兩個對映異構(gòu)體，其被表征為1a(快速洗脫對映異構(gòu)體)和1b(緩慢洗脫對映異構(gòu)體)。在圖1中提供了示例色譜圖。在下列實(shí)施例中，描述了外消旋混合物的制備。然而，如有需要，可使用實(shí)施例2的方法、或其在本領(lǐng)域中已知的改進(jìn)方式將每一個拆分成光學(xué)活性對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。實(shí)施例3.制備芐基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤(化合物2,bn-ode-pmea)。向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?乙基]腺嘌呤(odepmea)[根據(jù)：valiaeva,n.等人antiviralresearch2006,72:10-19制備](0.2g,0.35mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.27g,0.525mmol)、無水苯甲醇(0.05ml,0.525mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.24ml,1.4mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將殘余物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.12g(50％)的化合物2。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ8.25(s,1h)；7.99(s,1h)；7.30-7.40(m,5h)；5.07(dd,j＝9hz,j1＝2hz,2h)；4.38(t,j＝7hz,2h)；4.08-4.18(m,2h)；3.88(t,j＝5hz,2h),3.83(dd,j＝8hz,j1＝2hz,2h)；3.56(t,j＝5hz,2h)；3.42(t,j＝7hz,2h)；1.50-1.60(m,2h)；1.20-1.38(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：660.55(m+h)+.實(shí)施例4.制備芐基十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-羥基-2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(化合物218,bn-ode-(s)-hpmpa).方法1：向十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦酰基甲氧基)丙基]-n6-三苯甲基腺嘌呤(如于：beadle,j.r.等人journalofmedicinalchemistry2006,49:2010-2015中所述進(jìn)行制備)(0.42g,0.38mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.30g,0.58mmol)、苯甲醇(0.06ml,0.58mmol)于干燥n,n-dmf(2ml)中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.4ml,1.52mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯，將殘余物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.23g(51％)的產(chǎn)物。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ7.89(s,1h)；7.16-7.40(m,36h)；5.03(dd,j＝9hz,j1＝2hz,2h)；4.27-4.44(m,2h)；4.06-4.14(m,1h)；3.91-4.04(m,2h),3.83(dd,j＝8hz,j1＝2hz,2h)；3.40-3.50(m,2h)；3.27-3.40(m,4h)；1.42-1.58(m,2h)；1.18-1.38(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：1174.27(m+h)+將經(jīng)保護(hù)的中間體(0.13g,0.11mmol)加入至80％乙酸水溶液(10ml)并在30℃攪拌3h。冷卻后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物通過硅膠柱色譜純化以得到化合物218(0.04g,52％收率)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ8.25(s,1h)；7.89(s,1h)；7.26-7.38(m,5h)；5.09(dd,j＝9hz,j1＝2hz,2h)；4.28-4.43(m,2h)；4.06-4.18(m,1h)；3.95-4.05(m,2h),3.80(dd,j＝8hz,j1＝2hz,2h)；3.50-3.60(m,2h)；3.25-3.38(m,4h)；1.49-1.60(m,2h)；1.10-1.40(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：690.49(m+h)+,712.47(m+h)+.方法2：將9-(s)-[3-三苯甲基氧基-2-羥丙基]-n6-三苯甲基腺嘌呤[如于：webb,r.r.,nucleosides&nucleotides,1989,8:619-24中描述](1.4g,2.0mmol)和叔丁醇鈉(0.39g,4mmol)于干燥n,n-dmf(10ml)中的混合物在室溫攪拌30min，然后加入對甲苯磺?；趸谆⑺崞S酯(0.94g,2.5mmol,參見實(shí)施例6)。將混合物在80℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物通過硅膠柱色譜純化以得到芐基9-(s)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]-n6-三苯甲基腺嘌呤0.75g(42％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ8.09(s,1h)；7.88(s,1h)；7.08-7.60(m,30h)；4.84-4.88(m,2h)；4.20-4.30(m,2h)；3.78-4.90(m,1h)；3.50-3.72(m,2h),2.99-3.18(m,2h).向該中間體(0.2g,0.22mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.17g,0.33mmol)和十八烷基氧基乙醇(0.10g,0.33mmol)于干燥n,n-dmf(2ml)中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.15ml,0.88mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將殘余物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.15g(58％)的產(chǎn)物。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.93(s,1h)；7.87(s,1h)；7.16-7.42(m,35h)；5.00(dd,j＝9hz,j1＝2hz,2h)；4.27-4.44(m,2h)；4.06-4.14(m,1h)；3.91-4.04(m,2h),3.83(dd,j＝8hz,j1＝2hz,2h)；3.40-3.50(m,2h)；3.27-3.40(m,4h)；1.42-1.58(m,2h)；1.18-1.38(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：1174.29(m+h)+；1196.52(m+na)+.在30℃將經(jīng)保護(hù)的化合物(0.15g,0.13mmol)用80％乙酸水溶液(10ml)處理3h。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物通過硅膠柱色譜純化以得到化合物218(0.06g,68％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：8.24(s,1h)；7.52(s,1h)；7.34-7.38(m,5h)；5.06(dd,j＝9hz,j1＝2hz,2h)；4.28-4.46(m,2h)；4.06-4.16(m,2h)；3.95-4.16(m,1h),3.76-3.87(m,2h)；3.52-3.66(m,4h)；3.39-3.48(m,2h)；1.49-1.60(m,2h)；1.20-1.40(m,30h)；0.89(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：690.47(m+h)+,712.45(m+na)+.實(shí)施例5.制備亞異丙基甘油基十八烷基氧基乙基9-(2-膦?；籽趸一?鳥嘌呤。向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?乙基]鳥嘌呤(odepmeg))[根據(jù)：valiaeva,n.等人；antiviralresearch,2006,72:10-19制備](0.18g,0.30mmol)、草酰氯(0.56ml,0.48mmol)于干燥甲苯(5ml)中的懸浮液加入dmf(0.06ml)。將混合物在室溫攪拌1h。將溶劑真空蒸發(fā)并與甲苯共蒸發(fā)(2x10ml)。將殘余物溶解于甲苯(5ml)中并加入亞異丙基甘油(0.09g,0.6mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)，并將混合物攪拌30min。將甲苯級分蒸發(fā)并通過硅膠柱色譜純化以得到0.05g的ipg-ode-pmeg(23％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：8.91(s,1h)；8.15(s,1h)；4.44-4.52(m,2h)；4.18-4.34(m,2h)；4.13-4.18(m,1h)；4.02-4.13(m,2h)；3.95-4.18(m,2h)；3.68-3.84(m,2h)；3.60-3.67(m,2h)；3.44-3.52(m,2h)；1.42(t,j＝7hz,3h)；1.36(t,j＝7hz,3h)；1.22-1.34(m,30h),0.89(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：700.37(m+h)+,722.43(m+na)+.實(shí)施例6.制備對甲苯磺?；趸谆⑺崞S酯鈉鹽。將對甲苯磺?；趸谆⑺岫阴?3.2g,9.9mmol)溶解于n,n-dmf(10ml)中，然后加入溴三甲基硅烷(10ml)。將混合物在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，并與甲苯共蒸發(fā)(2x10ml)。加入乙醇/水混合物(10ml)，然后將混合物在室溫攪拌30min。將溶劑蒸發(fā)并與甲苯共蒸發(fā)(2x10ml)。將殘余物懸浮于甲苯(50ml)中，然后加入草酰氯(1.3ml,15.0mmol)，然后加入n,n-dmf(0.01ml)。將混合物在室溫攪拌1h。將溶劑蒸發(fā)并與甲苯共蒸發(fā)(2x10ml)。將殘余物懸浮于甲苯(25ml)中，然后加入無水苯甲醇(1.5ml,15.0mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)，然后將混合物攪拌30min。將甲苯級分蒸發(fā)，將殘余物通過硅膠柱色譜純化以得到2.94g的對甲苯磺?；趸谆⑺崞S酯鈉鹽(81％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ:7.72(d,j＝8hz,2h)；7.30-7.33(m,7h)；4.88(d,j＝7hz,2h)；4.02(d,j＝9hz,2h)；2.44(s,3h).實(shí)施例7.制備芐基1-o-十八烷基-2-o-芐基-sn-甘油基9-(s)-[(3-羥丙基-2-膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(化合物230,bn-odbg-(s)-hpmpa).向芐基9-(s)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]-n6-三苯甲基腺嘌呤(如實(shí)施例4，方法2中制備)(0.4g,0.44mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.27g,0.51mmol)、1-o-十八烷基-2-o-芐基-sn-甘油(0.22g,0.51mmol)于干燥n,n-dmf(1ml)中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.30ml,1.7mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將殘余物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.15g(58％)的產(chǎn)物。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.88(s,1h)；7.87(s,1h)；7.19-7.42(m,40h)；4.95-5.03(m,2h)；4.57-4.60(m,2h)；4.29-4.39(m,2h)；4.16-4.28(m,2h),4.00-4.12(m,1h)；3.90-3.98(m,1h)；3.65-3.81(m,4h)；3.45-3.49(m,2h)；1.46-1.53(m,2h)；1.22-1.32(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：1294.27(m+h)+；1316.57(m+na)+.在30℃將經(jīng)保護(hù)的化合物(0.33g,0.13mmol)用80％乙酸水溶液(20ml)處理3h。然后將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠柱色譜純化以得到化合物230(0.13g,65％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：8.22(s,1h)；7.65(s,1h)；7.27-7.35(m,10h)；4.99-5.04(m,2h)；4.58-4.66(m,2h)；4.33-4.43(m,1h)；4.16-4.33(m,2h),3.94-4.12(m,2h)；3.80-3.88(m,1h)；3.68-3.78(m,2h)；3.38-3.62(m,4h)；1.50-1.58(m,2h)；1.22-1.38(m,30h)；0.89(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：810.47(m+h)+,832.44(m+na)+.實(shí)施例8.制備芐基十八烷基氧基乙基1-(s)-[(3-羥基-2-膦?；籽趸?丙基]胞嘧啶(化合物219,bn-ode-(s)-hpmpc)。將1-(s)-[3-三苯甲基氧基-2-羥丙基]-n4-單甲氧基三苯甲基胞嘧啶[如于：beadle,j.r.等人,于2005年9月22日公布的pct國際申請wo2005/087788a2中所述進(jìn)行制備](1.84g,2.63mmol)和叔丁醇鈉(1.24g,3.29mmol)于干燥dmf(20ml)中的混合物在室溫攪拌30min。加入對甲苯磺酰基氧基甲基膦酸芐酯(0.94g,2.5mmol,參見實(shí)施例6)并將混合物在80℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過硅膠柱色譜純化以得到芐基1-(s)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦酰基甲氧基)丙基]-n4-單甲氧基三苯甲基胞嘧啶1.25g(52％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.12-7.48(m,24h)；7.05(d,j＝9hz,1h)；6.79(d,j＝9hz,1h)；4.70(dd,j1＝30hz,j2＝6hz,2h)；4.20-4.30(m,2h)；3.78-4.90(m,1h)；3.77(s,3h)；3.50-3.72(m,2h),2.99-3.18(m,2h).(ei)：883.99(m+h)+,906.22(m+na)+.向該中間體(0.6g,0.66mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.52g,0.99mmol)、十八烷基氧基乙醇(0.31g,0.52mmol)于干燥dmf(5ml)中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.46ml,2.65mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯，將殘余物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到產(chǎn)物。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.18-7.44(m,34h)；7.13(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；6.85(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；5.00(dd,j1＝8hz,j2＝3hz,2h)；4.04-4.12(m,2h)；3.88-3.95(m,1h)；3.80(s,3h)；3.58-3.79(m,4h)；3.45-3.57(m,2h)；3.16-3.22(m,1h)；3.02-3.08(m,1h)；1.43-1.52(m,2h)；1.08-1.38(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).(ei)：1180.10(m+h)+,1202.57(m+na)+.在30℃將經(jīng)保護(hù)的化合物(0.44g,0.37mmol)用80％乙酸(20ml)處理3h。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過柱色譜純化以得到化合物219(0.16g,64％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.40-7.42(m,5h)；7.38(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；5.73(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；5.12(dd,j1＝8hz,j2＝3hz,2h)；4.10-4.20(m,2h),3.99-4.10(m,2h),3.50-3.80(m,7h),3.40-3.50(m,2h)；1.50-1.62(m,2h),1.20-1.40(m,30h),0.89(t,j＝7hz,3h)。質(zhì)譜(esi)：666.54(m+h)+,688.52(m+na)+.實(shí)施例9.制備芐基1-o-十八烷基-2-o-芐基-sn-甘油基1-(s)-[3-羥基-2-(膦?；籽趸?丙基]胞嘧啶(化合物231,bn-odbg(s)-hpmpc).向來自實(shí)施例8的中間體，芐基1-(s)-[3-三苯甲基氧基-2-(膦酰基甲氧基)丙基]n4-單甲氧基三苯甲基胞嘧啶(0.57g,0.63mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.49g,0.95mmol)和1-o-十八烷基-2-o-芐基-sn-甘油(0.41g,0.95mmol)于干燥dmf(5ml)中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.44ml,2.52mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯，將殘余物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.30g(36％)的產(chǎn)物。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.19-7.45(m,39h)；7.15(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；6.82(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；5.00(dd,j1＝8hz,j2＝3hz,2h)；4.69-4.71(m,2h)；4.05(s,3h),3.96-4.05(m,2h)；3.82-3.90(m,1h)；3.50-3.80(m,4h)；3.40-3.53(m,2h)；3.24-3.40(m,4h)；3.02-3.08(m,1h)；1.43-1.50(m,2h)；1.20-1.40(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).(ei)：1301.06(m+h)+,1322.58(m+na)+.然后在30℃將經(jīng)保護(hù)的化合物(0.30g,0.23mmol)用80％乙酸(20ml)處理3h。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過柱色譜純化以得到化合物231(0.10g,55％)。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.31-7.40(m,10h)；7.28(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；5.66(dd,j1＝14hz,j2＝7hz,1h)；5.07(dd,j1＝8hz,j2＝3hz,2h)；4.63-4.66(m,2h),4.18-4.27(m,2h),4.02-4.14(m,2h),3.90-3.98(m,2h),3.40-3.84(m,8h)；1.50-1.62(m,2h),1.20-1.40(m,30h),0.89(t,j＝7hz,3h)。質(zhì)譜(esi)：786.43(m+h)+,808.41(m+na)+.實(shí)施例10.制備苯基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦酰基甲氧基)乙基]鳥嘌呤(化合物19,ph-ode-pmeg):向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?乙基]鳥嘌呤(ode-pmeg,0.26g,0.44mmol)[根據(jù)：valiaeva,n.等人antiviralresearch2006,72:10-19制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.34g,0.66mmol)和苯酚(0.06g,0.66mmol)于無水n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.30ml,1.8mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，然后真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，并將粗殘余物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以提供0.09g(31％)為白色粉末的化合物19。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.66(s,1h)；7.36(t,j＝8hz,2h)；7.20(t,j＝7hz,1h)；7.13(d,j＝8hz,2h)；4.23-4.30(m,4h)；4.03(dd,j＝8hz,j1＝2hz,2h)；3.93(t,j＝5hz,2h)；3.61(t,j＝5hz,2h),3.41-3.45(m,2h)；1.50-1.60(m,2h)；1.20-1.38(m,30h)；0.89(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：662.43(m+h)+,684.39(m+na)+.實(shí)施例11.制備芐基十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(化合物146,bn-ode-(s)-mpmpa).向十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(ode-s)-mpmpa,0.62g,1.00mmol)[如于：valiaeva,n.等人bioorganic&medicinalchemistry,2011,19:4616-4625中所述進(jìn)行制備])、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.78g,0.66mmol)和苯甲醇(0.16ml,1.50mmol)于無水n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.70ml,4.0mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，然后真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和nahco3洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，并將殘余物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.29g(41％)的化合物146。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ8.24(d,j＝5.50hz,1h),8.05(d,j＝7.33hz,1h),7.30-7.39(m,5h),5.00-5.15(m,2h)；4.40-4.45(m,1h)；4.28-4.36(m,1h)；4.00-4.18(m,3h)；3.80-3.98(m,2h)；3.40-3.60(m,6h)；3.35(s,3h)；1.45-1.60(m,2h),1.22-1.36(m,30h),0.89(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：704.52(m+h)+,726.45(m+na)+.實(shí)施例12.制備苯基十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(化合物164,ph-ode-(s)-mpmpa).向十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(ode(s)-mpmpa,0.62g,1.00mmol)[如于：valiaeva,n.等人bioorganic&medicinalchemistry,2011,19:4616-4625中所述進(jìn)行制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.78g,0.66mmol)和苯酚(0.14g,1.50mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.70ml,4.0mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，然后真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層。將粗殘余物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.29g(41％)為灰白色固體的化合物164。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ8.23(d,j＝5.50hz,1h),8.05(d,j＝7.33hz,1h),7.29-7.37(m,2h),7.20(d,j＝6.60hz,1h),7.12-7.16(m,1h),7.08(dt,j＝8.71,1.15hz,1h),4.30-4.45(m,2h),4.11-4.28(m,3h),3.98-4.07(m,2h),3.42-3.63(m,6h),3.34(s,3h),1.48-1.59(m,2h),1.22-1.36(m,30h),0.89(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：704.52(m+h)+,726.45(m+na)+.實(shí)施例13.制備芐基十六烷基氧基丙基9-[2-(膦?；籽趸?乙基]鳥嘌呤(化合物25,bn-hdp-pmeg)向十六烷基氧基丙基9-[2-(膦?；籽趸?丙基]鳥嘌呤(hdppmeg,0.28g,0.49mmol)[根據(jù)：valiaeva,n.等人,antiviralresearch,2006,72:10-19制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.39g,0.74mmol)和苯甲醇(0.10ml,0.74mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。將混合物在真空下濃縮。將所得殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，并將粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.03g(10％)為粉狀白色固體的化合物25。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：7.62(s,1h),7.30-7.44(m,5h),5.07(dd,j＝8.98,2.02hz,2h),4.05-4.24(m,4h),3.83(m,4h),3.31-3.42(m,4h),1.87(m,2h),1.54(m,2h),1.17-1.38(m,26h),0.86-0.91(m,3h).ms(ei)：662.46(m+h)+,684.46(m+na)+.實(shí)施例14.制備芐基十八烷基氧基乙基9-(r)-[2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(化合物74,bn-ode-(r)-pmpa)向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(ode-(r)-pmpa,0.30g,0.51mmol)[如于：painter,g等人antimicrobialagentsandchemotherapy,2007,51:3505-3509中所述進(jìn)行制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.40g,0.77mmol)和苯甲醇(0.08ml,0.77mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將所得殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并用飽和nahco3洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，并將粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.24g(70％)的化合物74。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm8.24(s,1h),8.03(d,j＝4.40hz,1h),7.30-7.42(m,5h),4.99-5.14(m,2h),4.35(d,j＝14.66hz,1h),4.07-4.20(m,3h),3.92(ddd,j＝13.75,8.98,4.77hz,2h),3.65-3.73(m,1h),3.50-3.61(m,2h),3.38-3.47(m,2h),1.49-1.61(m,2h),1.27(m,30h),1.21(d,j＝6.23hz,3h),0.09(t,j＝8.00hz,3h).ms(ei)：674.48(m+h)+,693.46(m+na)+.實(shí)施例15.制備苯基十八烷基氧基乙基9-(r)-[2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(化合物94,ph-ode-(r)-pmpa)向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(odepmpa,0.30g,0.51mmol)[如于：painter,g等人antimicrobialagentsandchemotherapy,2007,51:3505-3509中所述進(jìn)行制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.40g,0.77mmol)和苯酚(0.072g,0.77mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以提供0.25g(75％)的化合物94。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm8.24(d,j＝3.30hz,1h),8.05(d,j＝6.23hz,1h),7.29-7.37(m,2h),7.17-7.24(m,1h),7.05-7.15(m,2h),4.37(d,j＝1.47hz,1h),4.04-4.31(m,4h),3.94-4.03(m,1h),3.86(dd,j＝9.53,1.10hz,1h),3.60(d,j＝4.03hz,2h),3.38-3.47(m,2h),1.48-1.60(m,2h),1.21-1.35(m,33h),0.89(t,j＝8.00hz,3h).ms(ei)：660.47(m+h)+,682.41(m+na)+.實(shí)施例16.制備芐基十八烷基氧基乙基9-(r)-[2-(膦?；籽趸?丙基]鳥嘌呤(化合物73,bn-ode-(r)-pmpg)向十八烷基氧基乙基9-(r)-[2-(膦?；籽趸?丙基]鳥嘌呤(bn-ode-(r)-pmpg,180mg,0.3mmol)[如于：painter,g等人antimicrobialagentsandchemotherapy,2007,51:3505-3509中所述進(jìn)行制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(312mg,0.6mmol)和苯甲醇(97mg,0.9mmol)于干燥n,n-dmf(30ml)中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,77mg,0.6mmol)。將混合物在室溫攪拌30min，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以提供60mg(29％)的化合物73。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm7.82(d,j＝5.50hz,1h),7.75(d,j＝7.33hz,1h),7.43-7.53(m,2h),7.33-7.43(m,3h),5.01-5.17(m,1h),4.07-4.18(m,2h),3.82-4.03(m,2h),3.69-3.81(m,1h),3.51-3.64(m,1h),3.44(d,j＝7.70hz,1h),3.36(dt,j＝3.30,1.65hz,3h),1.54(m,2h),1.21-1.35(m,30h),1.18(dd,j＝6.23,2.57hz,3h),0.88(t,j＝8.00hz,3h).ms(ei)：690.49(m+h)+,712.48(m+na)+.實(shí)施例17.制備芐基十八烷基氧基乙基(s)-9-[3-氟-2-(膦?；籽趸?丙基]鳥嘌呤(化合物289,bnode-(s)-fpmpg)9-(s)-[3-氟-2-(膦?；籽趸?丙基]鳥嘌呤[(s)-fpmpg,0.32g,1.05mmol)[如于：j.等人,collect.czech.chem.commun.,1993,58:1645-1667中所述進(jìn)行制備]用十八烷基氧基乙醇(0.33g,1.05mmol)、使用含n,n-二環(huán)己基碳化二亞胺(dcc,0.43g,2.1mmol)的干燥n,n-dmf(25ml)在50℃酯化過夜。十八烷基氧基乙基(s)-9-[3-氟-2-(膦酰基甲氧基)丙基]鳥嘌呤(ode(s)-fpmpg)通過柱色譜分離以得到0.11g(17％)的產(chǎn)物。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4),δ8.18(s,1h)；4.50-4.75(m,2h)；4.43-4.49(m,1h)；4.07-4.16(m,1h)；3.98-4.17(m,2h)；3.84-3.72(m,1h)；3.56-3.60(m,2h)；3.42-3.48(m,2h)；3.35-3.37(m,1h)；1.52-1.60(m,2h)；1.20-1.34(m,30h)；0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：600.30(m-h)-.將經(jīng)攪拌的ode-(s)-fpmpg(0.11g,0.18mmol)、苯甲醇(0.06ml,0.54mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.28g,0.54mmol)于干燥dmf中的溶液用二異丙基乙胺(diea,0.25ml,1.44mmol)在室溫處理4小時。在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以提供90mg(71％)的化合物289。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm7.77(s,1h),7.46-7.54(m,2h),7.34-7.42(m,3h),5.04-5.17(m,1h),4.42-4.52(m,2h),4.19-4.38(m,2h),4.09-4.19(m,2h),3.88-4.06(m,2h),3.64-3.73(m,1h),3.55-3.64(m,1h),3.41-3.50(m,1h),3.18(d,j＝7.33hz,1h),1.49-1.60(m,2h),1.21-1.35(m,30h),0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：708.50(m-h)-、730.52(m+na)+.實(shí)施例18.制備萘基十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(化合物398,npt-ode-(s)-mpmpa)向十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]腺嘌呤(odempmpa,0.30g,0.49mmol)[如于：valiaeva,n.等人bioorganic&medicinalchemistry,2011,19：4616-4625中所述進(jìn)行制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.38g,0.73mmol)和1-萘酚(0.11g,0.73mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中并用飽和碳酸氫鈉洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.20g(56％)為灰白色固體的化合物398。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm8.18(d,j＝8.07hz,1h),8.02-8.11(m,1h),7.94(s,1h),7.86-7.90(m,1h),7.69-7.74(m,1h),7.48-7.57(m,2h),7.34-7.43(m,2h),4.38-4.46(m,1h),4.26-4.37(m,3h),4.09-4.24(m,2h),3.99-4.09(m,1h),3.59(t,j＝4.58hz,1h),3.47-3.56(m,2h),3.30-3.45(m,5h),1.49(d,j＝6.60hz,2h),1.19-1.34(m,30h),0.85-0.93(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：740.54(m+h)+,762.52(m+na)+.實(shí)施例19.制備萘基十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?乙基]鳥嘌呤(化合物361,npt-ode-pmeg)向十八烷基氧基乙基9-[2-(膦?；籽趸?乙基]鳥嘌呤(odepmeg,0.29g,0.50mmol)[根據(jù)：valiaeva,n.等人antiviralresearch2006,72：10-19制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.39g,0.75mmol)和1-萘酚(0.11g,0.75mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層。將粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.23g(65％)的化合物361。1hnmr(cdcl3/甲醇-d4)δ：1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm8.07-8.12(m,1h),7.87(dd,j＝5.87,3.30hz,1h),7.71(d,j＝5.87hz,1h),7.59(d,j＝4.40hz,1h),7.52-7.56(m,1h),7.39-7.43(m,1h),4.30(ddd,j＝8.62,5.68,3.30hz,2h),4.16-4.21(m,2h),4.14(d,j＝8.07hz,2h),3.64-3.72(m,2h),3.56-3.61(m,1h),3.38(d,j＝4.77hz,1h),3.19(q,j＝7.45hz,2h),1.45-1.54(m,2h),1.15-1.35(m,30h),0.88(t,j＝7hz,3h).ms(ei)：712.49(m+h)+,734.41(m+na)+.實(shí)施例20.制備芐基十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-羥基-2-(膦?；籽趸?丙基]尿嘧啶(化合物221,bn-ode-(s)-hpmpu).向芐基9-[3-三苯甲基氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]-4-甲氧基-尿嘧啶(0.1g,0.15mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.11g,0.20mmol)和十八烷基氧基乙醇(0.06g,0.20mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.03ml,0.20mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌(2x10ml)，然后將乙酸乙酯層在真空下濃縮。將所得粗產(chǎn)物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.024g(17％)的芐基十八烷基氧基乙基9-[3-三苯甲基氧基-2-(膦酰基甲氧基)丙基]-4-甲氧基尿嘧啶。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇)δppm7.56(d,j＝5.50hz,1h),7.16-7.51(m,15h),5.46(d,j＝5.50hz,1h),5.10(d,j＝8.80hz,2h),4.03-4.21(m,2h),3.86-3.99(m,1h),3.65-3.85(m,2h),3.37-3.60(m,4h),3.25(s,3h),3.12(m,1h),1.42-1.62(m,2h),1.-5-1.38(m,30h),0.88(t,j＝6.97hz,3h).ms(ei)：945.66(m+na)+.然后將經(jīng)保護(hù)的中間體在50℃于80％乙酸水溶液中攪拌過夜。然后在真空下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物通過快速柱色譜純化以得到0.01g(59％)的化合物221。ms(ei)：667.54(m+h)+,689.56(m+na)+.實(shí)施例21.制備乙基十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-甲氧基-2-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(化合物182,et-ode-(s)-mpmpa).向十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]-腺嘌呤(ode-(s)-mpmpa,0.30g,0.49mmol)[如于：valiaeva,n.等人bioorganic&medicinalchemistry,2011,19:4616-4625中所述進(jìn)行制備]、(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻,(0.38g,0.73mmol)于乙醇(25ml)中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.35ml,2.0mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯，并將殘余物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.26g(84％)為白色固體的化合物182。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm8.26(s,1h),8.08(d,j＝2.20hz,1h),4.72-4.74(m,1h),4.62-64(m,1h),4.44-4.50(m,1h),4.28-4.35(m,1h),4.10-4.18(m,2h),4.03-4.10(m,2h),3.81-3.89(m,1h),3.53-3.64(m,3h),3.42-3.52(m,3h),3.40(s,3h),1.56(m,2h),1.19-1.37(m,33h),0.89(t,j＝7.20hz,3h).ms(ei)：642.69(m+h)+,664.61(m+na)+.實(shí)施例22.制備芐基十八烷基氧基乙基9-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]-2,6-二氨基嘌呤(化合物150,bn-ode(s)-mpmpdap).向十八烷基氧基乙基9-(s)-[3-甲氧基-2-(膦?；籽趸?丙基]-2,6-二氨基嘌呤(ode-(s)-mpmpdap,0.20g,0.32mmol)[如于：valiaeva,n.等人bioorganic&medicinalchemistry,2011,19:4616-4625中所述進(jìn)行制備]、((苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸鏻(0.21g,0.40mmol)和苯甲醇(0.04ml,0.40mmol)于干燥n,n-dmf中的溶液加入二異丙基乙胺(diea,0.07ml,0.40mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌(2x10ml)。蒸發(fā)乙酸乙酯層，然后將殘余物通過快速硅膠柱色譜使用ch2cl2/meoh(0-5％)純化以得到0.12g(54％)的化合物150。1hnmr(400mhz,cdcl3+甲醇-d4)δppm7.63-7.68(m,1h),7.31-7.43(m,5h),5.02-5.13(m,2h),4.59(s,1h),4.50(s,1h),4.23(d,j＝3.67hz,1h),3.99-4.15(m,3h),3.84-3.92(m,2h),3.39-3.56(m,5h),3.36(s,3h),1.49-1.58(m,2h),1.17-1.35(m,30h),0.89(t,j＝6.6hz,3h).ms(ei)：719.62(m+h)+,741.56(m+na)+.實(shí)施例23.核苷膦酸二酯在正常人成纖維細(xì)胞和人宮頸癌系中的體外抗增殖活性方法。將一系列濃度的化合物與正常成纖維細(xì)胞或人宮頸癌細(xì)胞系于單層培養(yǎng)物中溫育，4天后，通過如先前所述的中性紅還原確定活細(xì)胞數(shù)(valiaevan,等人,chemotherapy,2010,56(1):54-9)。細(xì)胞系獲自americantypeculturecollection。將結(jié)果作圖并確定中性紅細(xì)胞水平減少50％的濃度(cc50)，一式三份。盡管人宮頸癌細(xì)胞系中不再出現(xiàn)病毒復(fù)制，但是caski細(xì)胞由hpv-16轉(zhuǎn)化且hela細(xì)胞由hpv-18轉(zhuǎn)化。結(jié)果。如于下面表11中列出，這些結(jié)果表明，本文所述的化合物減少宮頸癌系中的活細(xì)胞數(shù)的有效性為減少正常的、未轉(zhuǎn)化的人成纖維細(xì)胞中的活細(xì)胞數(shù)的23.6倍(例如，化合物219)至3,750倍(例如，化合物1)。表11.核苷膦酸二酯在正常人成纖維細(xì)胞和人宮頸癌系中的體外抗增殖活性實(shí)施例24.化合物對人t細(xì)胞白血病細(xì)胞(mt-2)的抗增殖活性細(xì)胞毒性測定方法。將mt-2細(xì)胞與藥物溫育72小時并收獲。將流式計數(shù)小珠(beckmancoulter,miami,fl)加入至細(xì)胞懸浮液，然后進(jìn)行碘化丙啶染色以及使用流式細(xì)胞儀的分析，并且自細(xì)胞計數(shù)和活力計算50％細(xì)胞毒性濃度(cc50)。結(jié)果。本文公開的化合物是人t細(xì)胞白血病(mt-2)細(xì)胞中的有效抗增殖劑(表12)。表12.在人mt-2白血病細(xì)胞中的體外抗增殖活性實(shí)施例25.抗-hiv活性.方法hiv抗病毒測定.將mt-2細(xì)胞保持于補(bǔ)充有10％fbs、10mmhepes緩沖液、50iu青霉素/ml和50μg鏈霉素/ml的rpmi1640中。通過用hiv-1lai以0.001tcid50/細(xì)胞的感染復(fù)數(shù)(moi)接種mt-2細(xì)胞來確定每種化合物的抗病毒活性，然后在三倍系列藥物稀釋液(三個孔每種稀釋液)存在下溫育。感染后四天，收獲培養(yǎng)上清液，用0.5％tritonx-100裂解，且使用商業(yè)elisa測定來測定p24抗原濃度(perkinelmerlifesciences,boston,ma)。每種化合物的抗病毒活性被表示為ec50，其為抑制p24抗原生成50％所需的濃度。方法細(xì)胞毒性測定。將mt-2細(xì)胞與藥物溫育72小時并收獲。將流式計數(shù)小珠(beckmancoulter,miami,fl)加入至細(xì)胞懸浮液，然后進(jìn)行碘化丙啶染色以及使用流式細(xì)胞儀的分析，并且自細(xì)胞計數(shù)和活力計算50％細(xì)胞毒性濃度(cc50)。結(jié)果。表13顯示，本文公開的化合物具有相當(dāng)大的針對hiv-1的抗病毒活性并且展現(xiàn)出選擇性。表13.hiv-1感染的人成淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞中的抗病毒活性實(shí)施例26.anp二酯在被hsv-2感染的hff細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法。將96-孔板中的原始低代人包皮成纖維細(xì)胞(hff)細(xì)胞用單純性皰疹病毒2型的g株以0.01pfu/細(xì)胞的moi感染并溫育3天。然后抽吸培養(yǎng)基，細(xì)胞單層用結(jié)晶紫染色并用蒸餾水漂洗。然后在分光光度計中定量與細(xì)胞締合的結(jié)晶紫并且計算足以減少病毒復(fù)制50％(ec50)的化合物的濃度。通過類似的方法平行測量細(xì)胞毒性以得到細(xì)胞數(shù)減少50％的濃度(cc50)。結(jié)果。結(jié)果于下面表14中列出。表14.anp二酯在被hsv-2感染的hff細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)2190.1013.11312180.046.911732310.8034.843.52300.7137.152.22213.8＞10＞2.6實(shí)施例27.口服無環(huán)核苷膦酸十八烷基氧基乙基-芐基-(ode-bn-)二酯和無環(huán)核苷膦酸ode-單酯對balb-c小鼠的體重中的效應(yīng)方法。每天通過口服管飼法以指示劑量施用化合物，持續(xù)5天。給藥前以及在5個劑量后的第六天測量重量。結(jié)果。如于下面表15中列出，這些結(jié)果表明，西多福韋(cdv)和pmeg的ode-單酯分別使體重減少14.7％和19.1％，其相對于第零天為高統(tǒng)計學(xué)顯著性(p＝0.0007和p＜0.001)。然而，與未修飾的化合物比較，cdv和pmeg核苷膦酸酯的口服ode-芐基二酯對體重沒有展現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)顯著性效應(yīng)(“ns”)。表15.口服無環(huán)膦酸十八烷基氧基乙基-芐基-(ode-bn-)二酯和無環(huán)核苷膦酸十八烷基氧基乙基-單酯對balb-c小鼠中的體重的效應(yīng)實(shí)施例28.anp二酯在被人巨細(xì)胞病毒(ad169)感染的細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法。將96-孔板中的原始低代人包皮成纖維細(xì)胞(hff)細(xì)胞用人巨細(xì)胞病毒的ad169株以0.01pfu/細(xì)胞的moi感染并溫育14天。然后抽吸培養(yǎng)基，細(xì)胞單層用結(jié)晶紫染色并用蒸餾水漂洗。然后在分光光度計中定量與細(xì)胞締合的結(jié)晶紫并且計算足以減少病毒復(fù)制50％(ec50)的化合物的濃度。通過類似的方法平行測量細(xì)胞毒性以得到細(xì)胞數(shù)減少50％的濃度(cc50)。結(jié)果。結(jié)果于下面表16中列出。表16.anp二酯在被人巨細(xì)胞病毒(ad169)感染的細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)219＜0.0384.2＞2807218＜0.037.49＞250231＜0.0319.0＞633230＜0.033.72＞1241＜0.0351.5＞171720.1118.3166實(shí)施例29.anp二酯在被痘苗病毒(copenhagen)感染的細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法：將96-孔板中的原始低代人包皮成纖維細(xì)胞(hff)細(xì)胞用痘苗病毒的copenhagen株以0.01pfu/細(xì)胞的moi感染且溫育7天。然后抽吸培養(yǎng)基，細(xì)胞單層用結(jié)晶紫染色并用蒸餾水漂洗。然后在分光光度計中定量與細(xì)胞締合的結(jié)晶紫并且計算足以減少病毒復(fù)制50％(ec50)的化合物的濃度。通過類似的方法平行測量細(xì)胞毒性以得到細(xì)胞數(shù)減少50％的濃度(cc50)。結(jié)果。結(jié)果于下面表17中列出。表17.anp二酯在被痘苗病毒(copenhagen)感染的細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)2190.09＞100＞1110218＜0.03＞100＞33302310.23＞100＞4352300.0697.51625實(shí)施例30.anp二酯在被bk病毒(gardner株)感染的細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法：將96-孔板中的原始低代人包皮成纖維細(xì)胞(hff)細(xì)胞以0.01pfu/細(xì)胞的moi感染且溫育14天。然后抽吸培養(yǎng)基，分離總dna且通過qpcr使用引物5’-agtggatgggcagcctatgta-3’(seqidno：1)、5’-tcatatctgggtcccctgga-3’(seqidno：2)和探針5’-6-famaggtagaagaggttagggtgtttgatggcacagtamra-3’(seqidno：3)定量基因組拷貝數(shù)。在未感染細(xì)胞的平行實(shí)驗中，通過celltiter-確定細(xì)胞毒性發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)減少50％的濃度(cc50)。結(jié)果。結(jié)果于下面表18中列出。表18.anp二酯在被bk病毒(gardner株)感染的細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)219＜0.036.54＞218218＜0.032.80＞93231＜0.0313.29＞4432300.0619.613271＜0.033.06＞1022＜0.037.14＞238實(shí)施例31.anp二酯在被hsv-1(e-377)感染的hff細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法。將96-孔板中的原始低代人包皮成纖維細(xì)胞(hff)細(xì)胞用單純性皰疹病毒1型的e377株以0.01pfu/細(xì)胞的moi感染并溫育3天。然后抽吸培養(yǎng)基，細(xì)胞單層用結(jié)晶紫染色并用蒸餾水漂洗。然后在分光光度計中定量與細(xì)胞締合的結(jié)晶紫并且計算足以減少病毒復(fù)制50％(ec50)的化合物的濃度。通過類似的方法平行測量細(xì)胞毒性以得到細(xì)胞數(shù)減少50％的濃度(cc50)。結(jié)果。結(jié)果于下面表19中列出。表19.anp二酯在被hsv-1(e-377)感染的hff細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)2191.2519.315.42180.9214.515.82311.4088.3632302.7782.23011.08＞100＞932＞4.016.6＜4.2實(shí)施例32.anp二酯在hpv-11感染的hek293細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法。將含有來源的質(zhì)粒與hpv-11e1和e2蛋白質(zhì)表達(dá)載體共轉(zhuǎn)染到hek293細(xì)胞中。在轉(zhuǎn)染后4小時，用化合物稀釋液處理細(xì)胞并將細(xì)胞溫育48小時。用dpni和核酸外切酶iii檢測病毒來源的復(fù)制以除去未復(fù)制的輸入細(xì)菌質(zhì)粒dna。通過qpcr定量剩余的復(fù)制dna。通過臺盼藍(lán)拒染確定毒性。結(jié)果。結(jié)果于下面表20中列出。表20.anp二酯在hpv-11感染的hek293細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)10.49＞100＞2041a[1.06，ec90]--1b[1.16，ec90]--2180.77＞100＞37020.27＞100＞1302192.04＞10＞4.92300.56＞10＞17.92311.56＞10＞6.41**ec90為病毒復(fù)制減少90％所需的濃度。實(shí)施例33.anp二酯在hpv-16感染的hek293細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法。將含有來源的質(zhì)粒與hpv-16e1和e2蛋白質(zhì)表達(dá)載體共轉(zhuǎn)染到hek293細(xì)胞中。在轉(zhuǎn)染后4小時，用化合物稀釋液處理細(xì)胞并將細(xì)胞溫育48小時。用dpni和核酸外切酶iii檢測病毒來源的復(fù)制以除去未復(fù)制的輸入細(xì)菌質(zhì)粒dna。通過qpcr定量剩余的復(fù)制dna。通過臺盼藍(lán)拒染確定毒性。結(jié)果。結(jié)果于下面表21中列出。表21.anp二酯在hpv-16感染的hek293細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)2180.24＞10＞41.72192.23＞10＞4.4810.20＞10＞50195.27＞10＞1.920.99＞10＞10.1實(shí)施例34.anp二酯在hpv-18感染的原發(fā)性人角化細(xì)胞筏中的抗病毒效應(yīng)方法。將原發(fā)性人角化細(xì)胞(phk)用含有g(shù)418抗性基因質(zhì)粒的hpv-18基因組轉(zhuǎn)染，其通過cre-loxp-介導(dǎo)的切除重組產(chǎn)生。用g418選擇4天后，將存活細(xì)胞培養(yǎng)2-3天且用于發(fā)展成筏培養(yǎng)物，在筏培養(yǎng)物中在10天或多于10天內(nèi)phk細(xì)胞分層且分化成鱗狀上皮。hpv-18病毒dna通常在使筏培養(yǎng)物抬升至空氣-培養(yǎng)基界面的10-14天之間擴(kuò)增。從第6或8天在三種加入至培養(yǎng)基的濃度下確定試驗化合物的功效和毒性，直到第14天。每隔一天更換培養(yǎng)基。在收獲之前，將brdu以100μg/ml加入至培養(yǎng)基以證明宿主細(xì)胞dna復(fù)制。收獲一組筏培養(yǎng)物(含或不含試驗化合物)用于定量實(shí)時pcr(qpcr)以確定hpv-18dna/細(xì)胞的復(fù)制數(shù)。將另一組的筏培養(yǎng)物固定于福爾馬林中，埋入石蠟中并且通過組織學(xué)確定毒性。使另外的部分經(jīng)受原位雜交以定位病毒dna擴(kuò)增和brdu摻入，這指示宿主在基底層和上基底層中的dna復(fù)制。結(jié)果。結(jié)果于下面表22中列出。表22.anp二酯在hpv-18感染的原發(fā)性人角化細(xì)胞筏中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)2180.25＞10＞392191.06＞10＞9.410.211048實(shí)施例35.anp二酯在jc病毒(mad-1)感染的cos7細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)。方法。將96-孔板中的cos7細(xì)胞用jc病毒的mad-1株以0.01pfu/細(xì)胞的moi感染且溫育7天。然后抽吸培養(yǎng)基，分離總dna且通過qpcr使用引物5’-ctggtcatgtggatgctgtca-3’(seqidno：4)和5’-gccagcaggctgttgatactg-3’(seqidno：5)以及探針5’-6-fam-ccctttgtttggctgct-tamra-3(seqidno：6)與質(zhì)粒pmp508一起定量基因組拷貝數(shù)以提供用于定量的標(biāo)準(zhǔn)曲線。在未感染細(xì)胞的平行實(shí)驗中，通過celltiter-確定細(xì)胞毒性以發(fā)現(xiàn)細(xì)胞數(shù)減少50％的濃度(cc50)。結(jié)果。結(jié)果于下面表23中列出。表23.anp二酯在jc病毒(mad-1)感染的cos7細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)10.0763.89112＞410.6＜2.7218＞410.2＜2.6219＞412.8＜3.2230＞418.4＜4.6231＞2062.6＜3實(shí)施例36.anp二酯在hiv-192us727感染的人外周血單核細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)方法。如先前所述執(zhí)行基于人外周血單核細(xì)胞(pbmc)的抗-hiv測定(k.m.watson，等人，2008，antimicrobagentschemother.52：2787)。簡言之，將在il-2存在下培養(yǎng)的pha-刺激的pbmc以1×106個細(xì)胞/ml懸浮且加入至96孔圓底板。將系列稀釋的測試材料以一式三份加入至該板，隨后加入適當(dāng)?shù)念A(yù)滴定的hiv株。將培養(yǎng)物在37℃/5％co2下溫育7天。在溫育后，收集上清液以通過上清液的逆轉(zhuǎn)錄酶活性來分析病毒復(fù)制以及通過四唑鎓染料xtt還原(2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2h-四唑鎓氫氧化物)來分析細(xì)胞的活力。以一式三份進(jìn)行所有測定。microsoftexcel2007用于分析數(shù)據(jù)以及對數(shù)據(jù)進(jìn)行繪圖。計算每種化合物的病毒復(fù)制相較于未處理的病毒對照的還原百分比。將藥物處理的未感染的細(xì)胞與僅在培養(yǎng)基中的未感染細(xì)胞比較，計算每種化合物的細(xì)胞對照值百分比結(jié)果。結(jié)果于下面表24中列出。表24.anp二酯在hiv-192us727感染的人外周血單核細(xì)胞中的抗病毒效應(yīng)化合物#ec50，μmcc50，μm選擇性指數(shù)218＜0.0100.23＞23.0230＜0.100.55＞5.5219＜0.102.87＞28.7231＜0.3019.0＞63.32＜0.01011.0＞11001＜0.0100.04＞4.019＜0.0030.018＞9.025＜0.0020.25＞125164＜0.4015.0＞37.5146＜0.0412.5＞31274＜0.00524.6＞492092＜0.00524.1＞482073＜0.00511.3＞2260實(shí)施例37.anp二酯對乙肝病毒在2.2.15細(xì)胞中的復(fù)制的體外抗病毒效應(yīng)方法。使用在96孔平底組織培養(yǎng)板上保持的2.2.15細(xì)胞(基因型ayw；親本細(xì)胞hepg2)的匯合培養(yǎng)物進(jìn)行hbv抗病毒測定(korba&gerin，antivir.res.，1992，19：55和iyer，等人，antiviragentschemchemother.，2004，48：2199)。對于等同于慢性感染的個體中觀察到的那些的活性、高水平的hbv復(fù)制，需要該培養(yǎng)系統(tǒng)中的匯合(sells，等人，j.virol.，1988，62：2836；korba&gerin，antivir.res.，1992，19：55)。將培養(yǎng)物處理7天。在最后一次處理后24小時，通過定量印跡雜交來評估培養(yǎng)基中的hbvdna水平(表示hbv病毒粒子生成)。在最后一次處理后24小時，通過攝入中性紅染料評估細(xì)胞毒性(a510)。拉米夫定(lmv)用作標(biāo)準(zhǔn)測定對照。使用從所有處理培養(yǎng)物組合的數(shù)據(jù)通過線性回歸分析(ms)計算ec50、ec90和cc50值(korba&gerin，1992，同上；okuse，等人，antivir.res.，2005，65：23)。通過回歸分析產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)誤差計算ec50和ec90值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。ec50和ec90是觀察到hbvdna分別抑制2倍或10倍(相對于未處理培養(yǎng)物中的平均水平)的藥物濃度。cc50是觀察到中性紅染料攝入的水平減少2倍(相對于未處理培養(yǎng)物中的平均水平)的藥物濃度。結(jié)果。結(jié)果于下面表25中列出。表25.anp二酯對乙肝病毒在2.2.15細(xì)胞中的復(fù)制的體外抗病毒效應(yīng)vii.實(shí)施方案第一組實(shí)施方案p1-p7如下。實(shí)施方案p1.一種具有式(i)結(jié)構(gòu)的化合物：或其立體異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物、或結(jié)晶形式，其中bnuc是天然存在的嘌呤或嘧啶堿、或其類似物；l是親脂性前部分、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、或具有式-ch2ch(or1)-ch2(or2)(ii)的o-取代的甘油基，其中r1和r2獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基；r是取代的或未取代的低級烷基、取代的或未取代的低級雜烷基、取代的或未取代的低級環(huán)烷基、取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的低級雜芳基；且x為氫、取代的或未取代的低級烷基、或取代的或未取代的低級雜烷基。實(shí)施方案p2.一種治療受試者的病毒疾病的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案p1的化合物。實(shí)施方案p3.一種用于治療受試者的癌癥的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案p1的化合物。實(shí)施方案p4.一種殺死或抑制經(jīng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長的方法，其包括使經(jīng)轉(zhuǎn)化細(xì)胞與治療有效量的實(shí)施方案p1的化合物接觸。實(shí)施方案p5.一種用于治療受試者的增殖性病癥的方法，其包括向需要其的受試者施用治療有效量的實(shí)施方案p1的化合物。實(shí)施方案p6.一種藥物組合物，其包含根據(jù)實(shí)施方案p1的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)施方案p7.一種根據(jù)方案2合成具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物的方法：方案2其中bnuc是天然存在的嘌呤或嘧啶堿、或其類似物；l是親脂性前部分、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、或具有式-ch2ch(or1)-ch2(or2)(ii)的o-取代的甘油基，其中r1和r2獨(dú)立地是取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的芳基；r是取代的或未取代的低級烷基、取代的或未取代的低級雜烷基、取代的或未取代的低級環(huán)烷基、取代的或未取代的低級雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的低級雜芳基；且x為氫、取代的或未取代的低級烷基、或取代的或未取代的低級雜烷基；且y是離去基團(tuán)；所述方法包括：1)使具有式(2-1)的結(jié)構(gòu)的經(jīng)保護(hù)的核苷bnuc與具有式(2-2)的結(jié)構(gòu)的酯在強(qiáng)堿存在下在適合的條件下接觸以提供具有式(2-3)的結(jié)構(gòu)的單酯；以及2)使具有式(2-3)的結(jié)構(gòu)的所述單酯與l-oh在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，從而合成具有式(i)的結(jié)構(gòu)的化合物。進(jìn)一步的實(shí)施方案包括下列實(shí)施方案。實(shí)施方案1.一種式(ia)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式：其中：bnuc(a)是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；la是未取代的c12-24烷基、未取代的c13-29雜烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分被選自以下的一個或多個基團(tuán)取代：未取代的c13-29烷基、未取代的c13-29雜烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；ra選自由以下組成的組：未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；且xa為氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基。實(shí)施方案2.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中xa為氫。實(shí)施方案3.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中xa是甲基。實(shí)施方案4.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中xa是甲氧基。實(shí)施方案5.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中xa是氟取代的c1-6烷基。實(shí)施方案6.如實(shí)施方案5所述的化合物，其中xa是ch2f。實(shí)施方案7.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中xa是ch2oh。實(shí)施方案8.如實(shí)施方案1-7中任一項所述的化合物，其中l(wèi)a是未取代的c13-29雜烷基。實(shí)施方案9.如實(shí)施方案8所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)1-6-o-(ch2)11-21-ch3。實(shí)施方案10.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)2-o-(ch2)17-ch3。實(shí)施方案11.如實(shí)施方案9所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)3-o-(ch2)15-ch3。實(shí)施方案12.如實(shí)施方案8所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)1-6-o-(ch2)10-20-(chch3)-ch3。實(shí)施方案13.如實(shí)施方案1-7中任一項所述的化合物，其中l(wèi)a是取代的甘油基部分。實(shí)施方案14.如實(shí)施方案13所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)–(ch2)–ch(ora1)–(ch2)-o(ch2)11-21-ch3，其中ra1是取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。實(shí)施方案15.如實(shí)施方案14所述的化合物，其中l(wèi)a具有結(jié)構(gòu)實(shí)施方案16.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中ra是取代的或未取代的芳基。實(shí)施方案17.如實(shí)施方案16所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的苯基。實(shí)施方案18.如實(shí)施方案16所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基是取代的或未取代的萘基。實(shí)施方案19.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中ra是取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)。實(shí)施方案20.如實(shí)施方案19所述的化合物，其中所述取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)是取代的或未取代的芐基。實(shí)施方案21.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中ra是取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)。實(shí)施方案22.如實(shí)施方案21所述的化合物，其中所述取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)是取代的或未取代的半乳糖基。實(shí)施方案23.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中bnuc(a)是天然存在的嘌呤。實(shí)施方案24.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中bnuc(a)是天然存在的嘧啶。實(shí)施方案25.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中bnuc(a)為非天然存在的嘌呤。實(shí)施方案26.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中bnuc(a)為非天然存在的嘧啶。實(shí)施方案27.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中bnuc(a)選自由以下組成的組：實(shí)施方案28.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：實(shí)施方案29.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：實(shí)施方案30.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)：實(shí)施方案31.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中所述化合物選自表1-10中的化合物的任一種、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式。實(shí)施方案32.如實(shí)施方案1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組：或任何前述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式。實(shí)施方案33.一種藥物組合物，其包括有效量的如實(shí)施方案1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式、和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)施方案34.如實(shí)施方案33所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈霜劑、凝膠或軟膏劑的形式。實(shí)施方案35.如實(shí)施方案33或34所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為局部用制劑。實(shí)施方案36.如實(shí)施方案1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的病毒疾病的藥劑中的用途，其中所述病毒疾病選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。實(shí)施方案37.如實(shí)施方案36所述的用途，其中所述病毒為人乳頭狀瘤病毒。實(shí)施方案38.如實(shí)施方案37所述的用途，所述化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式用于治療多種類型的人乳頭狀瘤病毒。實(shí)施方案39.如實(shí)施方案37所述的用途，其中所述人乳頭狀瘤病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒11型、16型和18型。實(shí)施方案40.如實(shí)施方案1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于治療受試者的宮頸癌的藥劑中的用途。實(shí)施方案41.如實(shí)施方案1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式在制備用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長的藥劑中的用途，其中所述病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。實(shí)施方案42.如實(shí)施方案1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的病毒疾病，其中所述病毒疾病選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。實(shí)施方案43.如實(shí)施方案42所述的化合物，其中所述病毒為人乳頭狀瘤病毒。實(shí)施方案44.如實(shí)施方案43所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療多種類型的人乳頭狀瘤病毒。實(shí)施方案45.如實(shí)施方案43所述的化合物，其中所述人乳頭狀瘤病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒11型、16型和18型。實(shí)施方案46.如實(shí)施方案1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于治療受試者的宮頸癌。實(shí)施方案47.如實(shí)施方案1-32中任一項所述的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶形式，其用于抑制由病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生長，其中所述病毒選自由以下組成的組：人乳頭狀瘤病毒、hiv、乙肝病毒、丙型肝炎病毒、天花病毒、痘苗病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒1、單純性皰疹病毒2、埃-巴二氏病毒、bk病毒、jc病毒、貓白血病病毒和貓免疫缺陷病毒。實(shí)施方案48.一種根據(jù)實(shí)施方案1合成所述式(ia)化合物的方法：其中：bnuc(a)是天然存在的嘌呤、天然存在的嘧啶、非天然存在的嘌呤或非天然存在的嘧啶；la是未取代的c12-24烷基、未取代的c13-29雜烷基或取代的甘油基部分，其中所述甘油基部分被選自以下的一個或多個基團(tuán)取代：未取代的c13-29烷基、未取代的c13-29雜烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；ra選自由以下組成的組：未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的雜環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基(c1-6烷基)、取代的或未取代的雜芳基(c1-6烷基)和取代的或未取代的雜環(huán)烷基(c1-6烷基)；xa為氫、未取代的c1-6烷基、鹵素取代的c1-6烷基、羥基取代的c1-6烷基或未取代的c1-6烷氧基；且ya是離去基團(tuán)；所述方法包括：使具有經(jīng)保護(hù)的bnuc(a)的式(2-1a)化合物與式(2-2a)化合物在強(qiáng)堿存在下接觸以形成式(2-3a)化合物；以及使式(2-3a)化合物與la-oh在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)以形成所述式(ia)化合物。序列表<110>加利福尼亞大學(xué)董事會hostetler,karly.beadle,jamesr.valiaeva,nadejda<120>無環(huán)核苷膦酸二酯<130>88654-900583<150>us61/793,993<151>2013-03-15<160>6<170>patentinversion3.5<210>1<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>合成多核苷酸<400>1agtggatgggcagcctatgta21<210>2<211>20<212>dna<213>人工序列<220><223>合成多核苷酸<400>2tcatatctgggtcccctgga20<210>3<211>33<212>dna<213>人工序列<220><223>合成多核苷酸<220><221>雜項特征<222>(1)..(1)<223>用6-fam修飾的5'殘基<220><221>雜項特征<222>(33)..(33)<223>用tamra修飾的3'殘基<400>3aggtagaagaggttagggtgtttgatggcacag33<210>4<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>合成多核苷酸<400>4ctggtcatgtggatgctgtca21<210>5<211>21<212>dna<213>人工序列<220><223>合成多核苷酸<400>5gccagcaggctgttgatactg21<210>6<211>17<212>dna<213>人工序列<220><223>合成多核苷酸<220><221>雜項特征<222>(1)..(1)<223>用6-fam修飾的5'殘基<220><221>雜項特征<222>(17)..(17)<223>用tamra修飾的3'殘基<400>6ccctttgtttggctgct17當(dāng)前第1頁12