本發(fā)明涉及一種化學(xué)中間體或藥用化合物的制備方法，具體涉及麥角新堿的制備方法。

背景技術(shù)：

麥角新堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

作為婦產(chǎn)科臨床最常用的重要藥物，麥角新堿可直接作用于子宮平滑肌，作用強(qiáng)而持久，常用于分娩中第三產(chǎn)程的有效處置和預(yù)防或治療產(chǎn)后出血以及因子宮收縮遲緩引起的出血。1918年Stoll從麥角提取物中分離出第一個(gè)純麥角堿(麥角胺)，1935年Dudley等又發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)具有生物活性的麥角堿，即麥角新堿。日本山德士公司于1938年研制成功并開發(fā)上市。自1998年以來麥角新堿作為婦產(chǎn)科用藥被列為國(guó)家基本藥物目錄，是臨床上最早也是最具有療效的子宮收縮藥。

麥角新堿的原料藥生產(chǎn)工藝始于20世紀(jì)60年代，但由于各種原因至1985年已正式全面停產(chǎn)。自從停產(chǎn)以來，眾多產(chǎn)科專家也一直呼吁其恢復(fù)上市，成都倍特藥業(yè)為滿足臨床用藥需求，多年來悉心籌備這一品種的生產(chǎn)上市工作，并于2015年以馬來酸麥角新堿注射液正式上市。

麥角新堿作為馬來酸麥角新堿的主要原料，目前報(bào)道其制備方法主要有CN201610791636，該專利申請(qǐng)中記載了兩種路徑；路徑一：由縮合劑HBTU存在條件下，將麥角酸與L-氨基丙醇直接進(jìn)行縮合反應(yīng)制備麥角新堿，但是產(chǎn)率較低，僅為23.1％；路徑二：通過另一種合成方法先將麥角酸酰鹵化再與L-氨基丙醇發(fā)生酰胺化反應(yīng)制得麥角新堿，該路徑可以使得產(chǎn)率提高到41.9％，路徑二的產(chǎn)率雖然提高了約0.8倍，但是就總體而言產(chǎn)率仍處于比較低的水平。

因此本發(fā)明目的在于研究開發(fā)一種產(chǎn)率高，成本低，光學(xué)純度高的麥角新堿制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于上述問題，本發(fā)明實(shí)際提供了一種產(chǎn)率大幅提高的麥角新堿制備方法。

針對(duì)麥角酸制備麥角新堿的方法，CN201610791636中給出的改進(jìn)方向是先將麥角酸酰鹵化再與L-氨基丙醇發(fā)生酰胺化反應(yīng)，從而提高麥角新堿的產(chǎn)率。雖然上述方法較現(xiàn)有的直接縮合反應(yīng)有明顯的產(chǎn)率提高，但是，該方法步驟更加復(fù)雜，增加了副反應(yīng)的可能，操作更加繁瑣，使得制備成本也大幅提高，因此，是否能夠在盡量簡(jiǎn)化的工藝步驟下有效提高麥角新堿的產(chǎn)率，是本發(fā)明需要解決的問題。根據(jù)上述方向，發(fā)明人嘗試過很多手段，最終仍然選擇了通過直接縮合的方式來制備麥角新堿，但是，在直接縮合的方法考察過程中，發(fā)明人對(duì)大量影響反應(yīng)結(jié)果的因素條件進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)縮合劑的選擇對(duì)麥角新堿的產(chǎn)率有顯著的影響，如HBTU、HATU、EDCI/HOBt、ByBOP等縮合劑與L-氨基丙醇反應(yīng)制備麥角新堿，產(chǎn)量都較低，效果不理想，然而，當(dāng)采用丙基磷酸酐(T3P)為縮合劑時(shí)，麥角新堿的產(chǎn)率大幅提高至73.5％～92.6％，比CN201610791636中直接縮合路徑的產(chǎn)率提高了2.2～3.0倍。另外，研究發(fā)現(xiàn)縮合劑T3P在化合物制備過程中雖然可以提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率，但是，在其他化合物(非麥角新堿)的合成過程中，將使用T3P與使用HBTU比較，化合物產(chǎn)率僅僅提高了0.3倍左右。然而，發(fā)明人驚訝的發(fā)現(xiàn)，將T3P用于制備麥角新堿，其產(chǎn)率卻顯著提高了2.2～3.0倍，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了對(duì)T3P原有效果的預(yù)期?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明具體提供了一種麥角新堿的制備方法，它是在堿性條件下將麥角酸與L-氨基丙醇以T3P為縮合劑反應(yīng)制備得到麥角新堿。

其中，麥角酸、L-氨基丙醇、堿、T3P反應(yīng)摩爾比為1：(0.9～2.5)：(1～5)：(1～3)，進(jìn)一步地，麥角酸、L-氨基丙醇、堿、T3P反應(yīng)摩爾比為1：(0.9～1.5)：(1.5～3)：(1～2)。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，麥角酸、L-氨基丙醇、堿、T3P反應(yīng)摩爾比選自1:1:(2～3):(1～1.5)、1:(0.9～1.5):(1.5～2):(1～1.5)、1：1：2：1。

實(shí)驗(yàn)中使用了多種堿，包括三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、DBU(1,5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯)等，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言，在縮合劑均為T3P的情況下，不同種類的堿同樣可以帶來麥角新堿產(chǎn)率的大幅提升。

進(jìn)一步地，研究中還發(fā)現(xiàn)，在使用DBU時(shí)，光學(xué)純度低于90％，后續(xù)還需要做進(jìn)一步地純化處理，產(chǎn)率可能會(huì)降低，工序也會(huì)有所增加。因此，本發(fā)明進(jìn)一步選擇使用的堿的種類為三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一種或多種混合物。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，所述堿為N,N-二異丙基乙胺。

本發(fā)明中，反應(yīng)所用的溶劑為THF、二氯甲烷、DMF、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、DMSO、氯仿一種或兩種以上的混合溶劑，進(jìn)一步可以選擇THF、二氯甲烷一種或兩者的混合物。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，反應(yīng)所用溶劑選自THF、DMF。

本發(fā)明中，反應(yīng)溫度為-20～80℃，進(jìn)一步可以選擇0-50℃。

本發(fā)明中，反應(yīng)時(shí)間為2～20小時(shí)，進(jìn)一步可以選擇4～10小時(shí)。

本發(fā)明中，除了包括上述縮合反應(yīng)步驟外，在反應(yīng)結(jié)束后還包括純化工藝，純化工藝可以參照現(xiàn)有技術(shù)。

本發(fā)明中純化工藝的步驟是：將反應(yīng)結(jié)束后混合物的用水-有機(jī)溶劑系統(tǒng)進(jìn)行萃取，干燥，得到固體，固體再進(jìn)行打漿純化，即得麥角新堿。

在本發(fā)明純化工藝的步驟中，萃取使用的有機(jī)溶劑選擇乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基四氫呋喃、氯仿、乙酸叔丁酯中的一種或多種混合物，優(yōu)選乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種或兩種混合物。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，反應(yīng)結(jié)束后萃取溶劑為二氯甲烷。

在本發(fā)明純化工藝的步驟中，打漿純化的溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、異丙醚、丙酮一種或多種混合物，較為常用的一般是二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇的一種或多種混合物。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，打漿純化的溶劑選擇二氯甲烷。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，麥角酸、L-氨基丙醇、堿、T3P反應(yīng)摩爾比為，1：1：2：1，堿為N,N-二異丙基乙胺，反應(yīng)體系所用的溶劑為THF，反應(yīng)萃取溶劑為二氯甲烷，打漿純化的溶劑為二氯甲烷。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，在堿性條件下麥角酸與L-氨基丙醇以T3P為縮合劑反應(yīng)制備麥角新堿，采用以下條件：麥角酸、L-氨基丙醇、堿、T3P反應(yīng)摩爾比分別為1:1:(2～3):(1～1.5)，(1)堿選自N,N-二異丙基乙胺，溶劑選自THF、二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、DMSO、氯仿；或者(2)堿選自三乙胺、吡啶，溶劑選自THF，制得麥角新堿，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.3％～99.0％。

本發(fā)明一個(gè)具體實(shí)施方式中，在堿性條件下麥角酸與L-氨基丙醇以T3P為縮合劑反應(yīng)制備麥角新堿，采用以下條件：麥角酸、L-氨基丙醇、堿、T3P反應(yīng)摩爾比分別為1:(0.9～1.5):(1.5～2):(1～1.5)，堿為N,N-二異丙基乙胺，溶劑為THF、DMF，制得麥角新堿，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.1％～99.6％。

縮合劑T3P是真正綠色、無毒、無過敏性、無致敏性的試劑，增強(qiáng)了以T3P為縮合劑合成的麥角新堿作為原料藥的安全性，使其在后期應(yīng)用于藥品制劑中，其安全性評(píng)價(jià)更加可靠穩(wěn)定，副產(chǎn)品所得的鹽也是安全的，且極易溶于水，反應(yīng)結(jié)束后，可以通過萃取或水洗的方法方便地除去，副產(chǎn)品易除去可大大減少藥品中副產(chǎn)物殘留量，從而降低臨床中應(yīng)用中的不良反應(yīng)進(jìn)一步提升麥角新堿安全性。

采用本發(fā)明縮合劑T3P相對(duì)于縮合劑HBUT，產(chǎn)率增加，提升了麥角新堿行業(yè)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，使用本發(fā)明縮合劑生產(chǎn)麥角新堿產(chǎn)率增加至3.2～4.0倍，假如光學(xué)純度98％以上的麥角新堿現(xiàn)有成本價(jià)格為200元/g，那么利用本發(fā)明的方法其成本價(jià)格可以減少2.2～3.0倍，降至50.0～62.5元/g，且光學(xué)純度達(dá)到99.0％以上的麥角新堿附加值更高，故本發(fā)明的方法創(chuàng)造了極大的經(jīng)濟(jì)效益。

本發(fā)明采用的方法反應(yīng)條件溫和，簡(jiǎn)化了制備工藝，提供了一種產(chǎn)率高，成本低，光學(xué)純度高的且適合工業(yè)化應(yīng)用的麥角新堿制備方法。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施例的形式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例；本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合；本說明書中公開的任一特征，除非特別敘述，均可被其他等效或具有類似目的的替代特征加以替換；即，除非特別敘述，每個(gè)特征只是一系列等效或類似特征中的一個(gè)例子而已。

實(shí)施例1

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8～7g,37.3～93.25mmol)，加入150mLTHF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入三乙胺(7.5～18.75g，74.6～186.5mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7～71.1g，37.3～111.9mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得到9.8g麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為81％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.6％。

實(shí)施例2

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得到10.8g麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為89.3％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.4％。

實(shí)施例3

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入吡啶(5.9g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用甲基四氫呋喃萃取(150mL x2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得到10g麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為82.6％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.9％。

實(shí)施例4

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入4-二甲氨基吡啶(9.1g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用氯仿萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得到11.2g麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為92.6％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為95.2％。

實(shí)施例5

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8～7g，37.3～93.25mmol)，加入150mLTHF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入DBU(7.5～18.75g，74.6～186.5mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7～71.1g，37.3～111.9mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用乙酸叔丁酯萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得到麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為78.0％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為89.6％。

實(shí)施例6

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g,，37.3mmol)，加入150mL二氯甲烷攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得到10.2g麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為84.3％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.0％。

實(shí)施例7

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入100mL DMF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋后產(chǎn)生大量白色沉淀，直接過濾、干燥得到灰白色固體，此固體用氯仿(50mL)打漿即可得到8.9g麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為73.5％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.5％。

實(shí)施例8

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL乙酸乙酯攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用乙酸乙酯(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為82.4％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.4％。

實(shí)施例9

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL二氧六環(huán)攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用甲醇(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為85.1％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.5％。

實(shí)施例10

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL DMSO攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用乙醇(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為76.7％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.0％。

實(shí)施例11

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL氯仿攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為82.3％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.7％。

實(shí)施例12

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用異丙醇(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為81.4％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.5％。

實(shí)施例13

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在30℃下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用異丙醇(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為84.2％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.3％。

實(shí)施例14

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在50℃下攪拌4小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用異丙醇(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為77.8％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為95.5％。

實(shí)施例15

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，28.44g，44.76mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用叔丁醇(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為84.2％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.1％。

實(shí)施例16

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，35.55g，55.95mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用異丙醚(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為83.6％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.9％。

實(shí)施例17

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.66g，35.435mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用丙酮(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為85.5％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.4％。

實(shí)施例18

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(3.36g，44.76mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(9.6g，74.6mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為89.0％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.2％。

實(shí)施例19

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(14.4g，111.9mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為82.2％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.3％。

實(shí)施例20

準(zhǔn)確稱取麥角酸(10g，37.3mmol)、L-氨基丙醇(2.8g，37.3mmol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(28.8g，223.8mmol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，23.7g，37.3mmol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，加水(300mL)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(150mL x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次50mL。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干，得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(50mL)打漿即可得麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為85.3％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為98.9％。

實(shí)施例21

準(zhǔn)確稱取麥角酸(200g，0.75mol)、L-氨基丙醇(56g，0.75mol)，加入150mL THF攪拌，然后于室溫下再依次慢慢加入N,N-二異丙基乙胺(192g，1.5mol)、T3P(50％wt乙酸乙酯溶液，474g，0.75mol)。上述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)，加水(3L)稀釋，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取(3L x 2)，合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，每次1L。用無水硫酸鈉充分干燥，濃縮至干得到灰白色固體，此固體用二氯甲烷(1L)打漿即可得到221g麥角新堿，為白色固體，產(chǎn)率為91.3％，經(jīng)HPLC分析光學(xué)純度為99.6％。此為最佳實(shí)施方式。

1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.05(3H,d,J＝6.8Hz),2.46(3H,s),2.89-3.01(2H,m),3.11-3.17(1H,m),3.31-3.46(4H,m),3.34-3.62(1H,m),3.75-3.83(1H,m),4.71(1H,t,J＝5.8Hz),6.32(1H,s),7.01-7.05(3H,m),7.14(1H,dd,J＝6.8Hz,1.6Hz),7.74(1H,d,J＝7.6Hz),10.69(1H,s)。