本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康的制備方法。

背景技術(shù)：

氯諾昔康，化學(xué)名為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，商品名為可塞風(fēng)，分子量371.82，分為注射劑、片劑等劑型。氯諾昔康屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。臨床上用于各種急性輕度至中度疼痛和風(fēng)濕性疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛和炎癥。

目前氯諾昔康的合成方法主要有兩種：

一種合成方案是以5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯為原料，與甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，然后在堿性條件下環(huán)合，硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化，然后胺解制得氯諾昔康。該路線用到碘甲烷或者硫酸二甲酯，劇毒，并且收率較低。

另一種合成方案同樣是以5-氯-3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯為原料，與肌氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)，在堿性條件下環(huán)合，然后胺解制得氯諾昔康。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康的制備方法。

技術(shù)方案：一種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康的制備方法，包括如下步驟：第一步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制備(I)

Boc-肌氨酸與2-氨基吡啶溶解在THF,DMF,或者乙腈中，以EDCI/HOBT為縮合劑，合成酰胺，然后在酸性條件下脫Boc保護(hù)，制得2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺(I)；具體反應(yīng)如下：

第二步：3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯的制備(II)

2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺溶于乙酸乙酯中，加入縛酸劑，室溫下滴加5-氯-3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室溫反應(yīng)制備5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯(II)；具體反應(yīng)如下：

第三步：氯諾昔康的制備(III)

5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯(II)溶于叔丁醇中，加入相應(yīng)的叔丁醇鈉，回流反應(yīng)制備氯諾昔康(III)；具體反應(yīng)如下：

作為優(yōu)選方案：所述第一步中，反應(yīng)物Boc-肌氨酸與2-氨基吡啶的底物摩爾比為1:1.05-1.1；縮合劑的用量為反應(yīng)物摩爾量的1.1-1.3倍；反應(yīng)的時(shí)間為過(guò)夜反應(yīng)，在14h-20h；脫保護(hù)用稀鹽酸，濃度為3摩爾的稀鹽酸，溶劑用甲醇或者乙醇。

作為優(yōu)選方案：所述第二步中，所述縛酸劑有機(jī)胺三乙胺，二異丙基乙胺，哌啶，吡啶，哌嗪，或者N-甲基哌嗪；反應(yīng)物的摩爾比為1:1，堿的用量為底物的摩爾比的1.1當(dāng)量。

作為優(yōu)選方案：所述第三步中，反應(yīng)中的堿為甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，或者叔丁醇鈉；反應(yīng)的溶劑為甲醇，乙醇，叔丁醇；堿的加入量為底物的4-6倍，回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間2-4h。

有益效果：本發(fā)明所用原料價(jià)格便宜易得，工藝路線短，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，所得最終產(chǎn)品純度高，并且無(wú)危險(xiǎn)工藝，設(shè)備簡(jiǎn)單，路線新穎。

具體實(shí)施方式

下面將對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更好的理解本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特征，從而對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍做出更為清楚的界定。本發(fā)明所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例，基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

具體實(shí)施例

第一步：2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺的制備(I)

Boc-肌氨酸190kg，溶于800kgTHF中，加入HOBt 150kg,三乙胺120kg，零度下分批加入220kg EDCi,加入完畢后，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中滴加2-氨基吡啶的四氫呋喃溶液(110Kg2-氨基吡啶溶于150kgTHF中)，1h滴加完畢，室溫反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)節(jié)后出，過(guò)濾，濾液減壓回收THF，殘留物加入300kg甲醇，500kg稀鹽酸，加熱回流1h，反應(yīng)結(jié)束好，減壓回收大部分甲醇，零度滴加1mol/L的氫氧化鈉溶液，至pH＝9左右，500kg乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓回收200kg乙酸乙酯，冷卻結(jié)晶，得淡黃色固體粉末141kg,收率93％。

第二步：5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺?；鵠-2-噻吩甲酸甲酯的制備(II)

2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺95kg,溶于150kg乙酸乙酯中，加入60kg三乙胺，冷卻至0度，滴加5-氯-3-氯磺?；绶?2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液(150kg 5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯溶于150kg乙酸乙酯中)，2h滴加完畢，升溫至室溫反應(yīng)4-6h，反應(yīng)結(jié)束后，加入300kg冰水水洗，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓回收100kg左右乙酸乙酯，冷卻結(jié)晶，得淡黃色固體粉末181kg,收率90％。

第三步：氯諾昔康的制備(III)

5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯48.5kg、27％甲醇鈉(80kg)和無(wú)水甲醇60kg,攪拌回流反應(yīng)2h，冷卻，加水(120l)稀釋，用10％鹽酸調(diào)至中性，蒸除溶劑。剩余物冷卻后用10％碳酸氫鈉調(diào)制pH8-9。過(guò)濾，濾餅經(jīng)水洗、干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色固體42kg,收率87％。