本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的說是涉及一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)：

阿莫西林系殺菌性廣譜抗生素，舒巴坦鈉系不可逆的廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可有效地抑制耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶。臨床上許多革蘭陽性和革蘭陰性細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，此酶可使阿莫西林失去抗菌活性。由于舒巴坦鈉的存在，可使阿莫西林免遭p-內(nèi)酰胺酶的破壞，從而使已對阿莫西林耐藥并產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細菌，仍然對阿莫西林敏感。本品為殺菌性抗生素，在臨床上能殺滅多種革蘭陽性和革蘭陰性細菌，特別是對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌有療效。

阿莫西林鈉和舒巴坦鈉的聯(lián)合用藥，適用于呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖道感染、嚴(yán)重系統(tǒng)感染、耳鼻喉感染、皮膚及軟組織感染及其他感染等。

本品臨床用量大，療效確切，市場前景好。本品和大多數(shù)頭孢菌素類抗生素一樣，其制劑都是由阿莫西林鈉和舒巴坦鈉無菌原料分裝或凍干制得。大多數(shù)阿莫西林鈉和舒巴坦鈉存在純度低，溶解后可見異物多，水溶液極不穩(wěn)定的問題。

高速逆流色譜(high-speedcountercurrentchromatography)是一種連續(xù)高效的液-液分配色譜分離技術(shù)，由于采用液態(tài)固定相而不需要固體支撐物，因而避免了因不可逆吸附引起的樣品損失、失活變性等，在近20-30年發(fā)展十分迅速。但目前利用高速逆流色譜對阿莫西林鈉和舒巴坦鈉進行純化，生產(chǎn)速度較慢。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝，解決了現(xiàn)有高速逆流色譜對阿莫西林鈉和舒巴坦鈉進行純化生產(chǎn)效率緩慢的問題，簡化了生產(chǎn)工藝，提高了生產(chǎn)效率，減少了多部分裝導(dǎo)致的藥品污染概率。

為解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟，

(1)阿莫西林鈉與舒巴坦鈉提純：利用高速逆流色譜對阿莫西林鈉與舒巴坦鈉進行純化；以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；其中固定相和流動相超聲脫氣后，先用固定相充滿整個柱體，然后開啟高速逆流色譜儀，轉(zhuǎn)速為1500-2500rpm，以1.0-3.0ml/min流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系建立動態(tài)平衡后，再將市售阿莫西林鈉與市售舒巴坦鈉按照重量比2.0-3.5:1為用流動相溶解混合均勻后進行進樣；收集有效成分純度均為為98％以上的流動相的部分，冷凍干燥、粉碎后；

(2)包裝：將阿莫西林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經(jīng)過滅菌處理的注射劑瓶中，經(jīng)充氮，加塞，軋蓋，包裝，檢驗，入庫，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑。

優(yōu)選的，所述的溶劑體系中三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量體積比為1-3∶0.8-2.5∶1.2-2∶1。

優(yōu)選的，所述的進樣流動相的速度為1.5-2.0ml/min；。

優(yōu)選的，所述的步驟(1)中高速逆流色譜儀，轉(zhuǎn)速為2000rpm，以1.75ml/min流速將流動相泵入柱內(nèi)。

優(yōu)選的，所述的步驟(1)中流動相和樣品溶液進柱流速均為1.75ml/min。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用采用高速逆流色譜純化方法，使原料的純度得到很大的提高，產(chǎn)品純度至少達到98％以上，而且純化過程無污染，便于工業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)；而且本發(fā)明具有分離高效、快速、分離量大、樣品無損失、回收率高、分離環(huán)境溫和、節(jié)約溶劑等特點；本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，大大提高了生產(chǎn)效率，節(jié)約了人力時間成本。本發(fā)明將市購的阿莫西林鈉與舒巴坦鈉先進行配比后同時提純，減少了提純步驟，和后期混合，減少了污染率，簡化了工藝流程。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。本發(fā)明的實施方式包括但不限于下列實施例。

[實施例1]

一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟，

(1)阿莫西林鈉與舒巴坦鈉提純：利用高速逆流色譜對阿莫西林鈉與舒巴坦鈉進行純化；以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；所述三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量體積比為1∶0.8∶2∶1；其中固定相和流動相超聲脫氣后，先用固定相充滿整個柱體，然后開啟高速逆流色譜儀，轉(zhuǎn)速為1500rpm，以1.0ml/min流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系建立動態(tài)平衡后，再將市售阿莫西林鈉與市售舒巴坦鈉按照重量比2:1為用流動相溶解混合均勻后進行進樣；收集有效成分純度均為為98％以上的流動相的部分，冷凍干燥、粉碎；

(2)包裝：將阿莫西林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經(jīng)過滅菌處理的注射劑瓶中，經(jīng)充氮，加塞，軋蓋，包裝，檢驗，入庫，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑。

本實施例對生產(chǎn)出的阿莫西林鈉舒巴坦鈉用高效液相色譜儀進行檢測；其中阿莫西林鈉的純度為99.1％，舒巴坦鈉的純度為98.6％。

[實施例2]

一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟，

(1)阿莫西林鈉與舒巴坦鈉提純：利用高速逆流色譜對阿莫西林鈉與舒巴坦鈉進行純化；以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；所述三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量體積比為3∶0.8∶2∶1；其中固定相和流動相超聲脫氣后，先用固定相充滿整個柱體，然后開啟高速逆流色譜儀，轉(zhuǎn)速為2500rpm，以3.0ml/min流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系建立動態(tài)平衡后，再將市售阿莫西林鈉與市售舒巴坦鈉按照重量比3.5:1為用流動相溶解混合均勻后進行進樣；收集有效成分純度均為為98％以上的流動相的部分，冷凍干燥、粉碎；

(2)包裝：將阿莫西林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經(jīng)過滅菌處理的注射劑瓶中，經(jīng)充氮，加塞，軋蓋，包裝，檢驗，入庫，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑。

本實施例對生產(chǎn)出的阿莫西林鈉舒巴坦鈉用高效液相色譜儀進行檢測，其中阿莫西林鈉的純度為98.2％，舒巴坦鈉的純度為98.5％。

[實施例3]

一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟，

(1)阿莫西林鈉與舒巴坦鈉提純：利用高速逆流色譜對阿莫西林鈉與舒巴坦鈉進行純化；以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；所述三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量體積比為2∶1.5∶1.6∶1；其中固定相和流動相超聲脫氣后，先用固定相充滿整個柱體，然后開啟高速逆流色譜儀，轉(zhuǎn)速為2000rpm，以2.0ml/min流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系建立動態(tài)平衡后，再將市售阿莫西林鈉與市售舒巴坦鈉按照重量比3:1為用流動相溶解混合均勻后進行進樣；收集有效成分純度均為為98％以上的流動相的部分，冷凍干燥、粉碎；

(2)包裝：將阿莫西林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經(jīng)過滅菌處理的注射劑瓶中，經(jīng)充氮，加塞，軋蓋，包裝，檢驗，入庫，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑。

本實施例對生產(chǎn)出的阿莫西林鈉舒巴坦鈉用高效液相色譜儀進行檢測；其中阿莫西林鈉的純度為98.5％，舒巴坦鈉的純度為98.1％。

[實施例4]

一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟，

(1)阿莫西林鈉與舒巴坦鈉提純：利用高速逆流色譜對阿莫西林鈉與舒巴坦鈉進行純化；以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；所述三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量體積比為1.1∶1∶1.9∶1；其中固定相和流動相超聲脫氣后，先用固定相充滿整個柱體，然后開啟高速逆流色譜儀，轉(zhuǎn)速為1600rpm，以1.1ml/min流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系建立動態(tài)平衡后，再將市售阿莫西林鈉與市售舒巴坦鈉按照重量比2.2:1為用流動相溶解混合均勻后進行進樣；收集有效成分純度均為為98％以上的流動相的部分，冷凍干燥、粉碎；

(2)包裝：將阿莫西林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經(jīng)過滅菌處理的注射劑瓶中，經(jīng)充氮，加塞，軋蓋，包裝，檢驗，入庫，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑。

本實施例對生產(chǎn)出的阿莫西林鈉舒巴坦鈉用高效液相色譜儀進行檢測；其中阿莫西林鈉的純度為98.3％，舒巴坦鈉的純度為98.7％。

[實施例5]

一種注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟，

(1)阿莫西林鈉與舒巴坦鈉提純：利用高速逆流色譜對阿莫西林鈉與舒巴坦鈉進行純化；以三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯配制構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相；所述三氯甲烷、甲醇、水和乙酸乙酯的用量體積比為2.9∶2.4∶1.3∶1；其中固定相和流動相超聲脫氣后，先用固定相充滿整個柱體，然后開啟高速逆流色譜儀，轉(zhuǎn)速為2400rpm，以2.9ml/min流速將流動相泵入柱內(nèi)，待整個體系建立動態(tài)平衡后，再將市售阿莫西林鈉與市售舒巴坦鈉按照重量比3.4:1為用流動相溶解混合均勻后進行進樣；收集有效成分純度均為為98％以上的流動相的部分，冷凍干燥、粉碎；

(2)包裝：將阿莫西林鈉舒巴坦鈉混粉分裝入經(jīng)過滅菌處理的注射劑瓶中，經(jīng)充氮，加塞，軋蓋，包裝，檢驗，入庫，制得注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉制劑。

本實施例對生產(chǎn)出的阿莫西林鈉舒巴坦鈉用高效液相色譜儀進行檢測；其中阿莫西林鈉的純度為98.8％，舒巴坦鈉的純度為91.2％。

如上所述即為本發(fā)明的實施例。本發(fā)明不局限于上述實施方式，任何人應(yīng)該得知在本發(fā)明的啟示下做出的結(jié)構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。