甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法與流程

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本發(fā)明屬于衛(wèi)生用藥制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法。

背景技術(shù)：

甲基嘧啶磷是低毒(ld50為2050mg/kg)、高效(糧食倉(cāng)貯的使用劑量為8ppm)、低殘留殺蟲(chóng)劑，是聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(fao)極力推薦的糧食倉(cāng)貯農(nóng)藥品種，并在發(fā)達(dá)國(guó)家作為家庭衛(wèi)生用藥使用。

雖然甲基嘧啶磷屬于低毒殺蟲(chóng)劑可以廣泛使用，但2007年fao對(duì)甲基嘧啶磷原藥中致癌致畸的有害雜質(zhì)o，o-二甲基硫代磷酰氯(甲基氯化物)，o，o，s-三甲基二硫代磷酸酯、o，o，s-三甲基硫代磷酸酯、o，o，o-三甲基硫代磷酸酯及異甲基嘧啶磷的含量有嚴(yán)格要求(控制在0.5％以下)，其他未列入的對(duì)人、畜有劇毒雜質(zhì)每個(gè)必須小于0.1％。雖然甲基嘧啶磷原藥的主含量大于98％，但如果上述任何一個(gè)有害雜質(zhì)高于限量指標(biāo)，也無(wú)法獲得在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的農(nóng)藥登記和銷(xiāo)售。由于雜質(zhì)限量指標(biāo)過(guò)于苛刻，我國(guó)農(nóng)化企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品目前尚不能達(dá)到歐美國(guó)家采購(gòu)要求。

甲基嘧啶磷的最佳工業(yè)化方法均采用甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶縮合，反應(yīng)液水洗后再真空蒸餾脫除溶劑得到產(chǎn)品。由于甲基嘧啶磷具有沸點(diǎn)高、水溶性差、熱穩(wěn)定性差(易分解為有害雜質(zhì)異甲基嘧啶磷)等性質(zhì)，主要原料中帶入和縮合反應(yīng)新生成的水溶性差的雜質(zhì)均會(huì)留在產(chǎn)品中，導(dǎo)致原藥中有害雜質(zhì)超過(guò)限量標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)分析，上述有害雜質(zhì)中o，o，s-三甲基二硫代磷酸酯、o，o，s-三甲基硫代磷酸酯、o，o，o-三甲基硫代磷酸酯均來(lái)自于關(guān)鍵中間體甲基氯化物，可以使用高品質(zhì)的甲基氯化物(要求各雜質(zhì)含量低于0.1％)來(lái)避免該類(lèi)雜質(zhì)超標(biāo)；反應(yīng)不徹底殘留的甲基氯化物也可以通過(guò)改變?cè)系耐读媳葘?shí)現(xiàn)嚴(yán)格控制；但是在反應(yīng)過(guò)程中生成的異甲基嘧啶磷和甲基硫特普等雜質(zhì)如何控制在較低的濃度，一直沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)介紹。

zl200910043946.5公開(kāi)了甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶為原料，氫氧化鈉為縛酸劑，甲苯和水為溶劑，并通過(guò)加入水解抑制劑和催化劑，有效抑制了o，o-二甲基硫代磷酰氯的水解，實(shí)現(xiàn)了高純、無(wú)臭甲基嘧啶磷的制備。該專(zhuān)利雖然通過(guò)加入水解抑制劑和催化劑可以大幅降低有害雜質(zhì)的產(chǎn)生，但由于使用水和氫氧化鈉，無(wú)法避免對(duì)人、畜劇毒并致畸的甲基硫特普(o，o，o，o-四甲基二硫代焦磷酸酯)等生成，產(chǎn)品中甲基硫特普含量0.11％～0.37％，并且o，o，o-三甲基硫代磷酸酯均大于1％，這二個(gè)雜質(zhì)指標(biāo)無(wú)法達(dá)到fao標(biāo)準(zhǔn)。

聶萍等(精細(xì)化工中間體，2010，第1期)采用甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶為原料，氫氧化鈉為縛酸劑，甲苯為溶劑，加入硫酸鈉作為水解抑制劑，反應(yīng)溫度25～35℃，得到含量99％的甲基嘧啶磷，收率94％，未對(duì)相關(guān)有害雜質(zhì)進(jìn)行控制。由于該反應(yīng)產(chǎn)生等摩爾水，加入水解抑制劑只能減少但并不能避免甲基硫特普形成。

路陽(yáng)等(四川化工，2005，第6期)采用甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶為原料，磷酸鉀為縛酸劑，乙酸乙酯為溶劑，反應(yīng)溫度40～50℃，得到含量95％的甲基嘧啶磷，收率94％，未對(duì)相關(guān)有害雜質(zhì)進(jìn)行控制。

周玉昆等(農(nóng)藥，2002，第1期)采用甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶為原料，碳酸鉀為縛酸劑，乙酸乙酯為溶劑，反應(yīng)溫度45～50℃，得到含量85-90％的甲基嘧啶磷，收率94％，未對(duì)相關(guān)有害雜質(zhì)進(jìn)行控制。

沈德隆等(廣東化工，2001，第3期)采用甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶為原料，氫氧化鈉為縛酸劑，室溫反應(yīng)得到甲基嘧啶磷，收率93％，未對(duì)相關(guān)有害雜質(zhì)進(jìn)行控制。

聶萍等(湖北化工，1998，增刊)采用甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶為原料，氫氧化鉀為縛酸劑，甲苯為溶劑，反應(yīng)溫度70～75℃，得到含量95％的甲基嘧啶磷，收率96％，未對(duì)相關(guān)有害雜質(zhì)進(jìn)行控制。

目前99％甲基氯化物工業(yè)品中o，o，s-三甲基二硫代磷酸酯、o，o，s-三甲基硫代磷酸酯、o，o，o-三甲基硫代磷酸酯等均能低于0.1％，因此由原料帶入的該類(lèi)有害雜質(zhì)基本可以得到控制。雖然甲基嘧啶磷合成比較簡(jiǎn)單，但要實(shí)現(xiàn)甲基嘧啶磷產(chǎn)品品質(zhì)達(dá)到fao的要求并與國(guó)際接軌，必須在反應(yīng)過(guò)程中盡量避免產(chǎn)生甲基硫特普和異甲基嘧啶磷等有害雜質(zhì)或?qū)⑵淇刂圃谝?guī)定的限量水平下。因此有必要開(kāi)發(fā)一種能有效控制有害雜質(zhì)的甲基嘧啶磷的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，其中有害雜質(zhì)甲基硫特普(＜0.06％)和異甲基嘧啶磷(＜0.2％)的量遠(yuǎn)低于fao限量濃度標(biāo)準(zhǔn)。

本發(fā)明的發(fā)明思路是基于分析甲基硫特普和異甲基嘧啶磷等有害雜質(zhì)產(chǎn)生的原因，并采取相應(yīng)手段抑制其產(chǎn)生：

1.甲基氯化物在水參與下生成雜質(zhì)甲基硫特普(如式(1)所示)：使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀等與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶成鹽過(guò)程中均無(wú)法避免會(huì)生成水，而且使用水作為上述無(wú)機(jī)堿的溶劑更有利雜質(zhì)甲基硫特普的生成。

特別是體系中存在無(wú)機(jī)強(qiáng)堿和反應(yīng)溫度較高時(shí)，會(huì)加快上式反應(yīng)發(fā)生，加入中性的水解抑制劑無(wú)法避免該反應(yīng)發(fā)生。本發(fā)明通過(guò)先將2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶與氫氧化鈉或氫氧化鉀制備相對(duì)應(yīng)的2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶鈉鹽或鉀鹽，經(jīng)干燥后再在甲苯等有機(jī)溶劑中與甲基氯化物反應(yīng)(如式(2)所示)，由于反應(yīng)體系中無(wú)水或水量極少，因此可以避免產(chǎn)生甲基硫特普或其含量控制在極低水平。

2.甲基嘧啶磷受熱或酸性條件下(甲基氯化物為強(qiáng)酸性物質(zhì))易重排產(chǎn)生雜質(zhì)異甲基嘧啶磷(如式(3)所示)，因而采取較低的反應(yīng)溫度和避免甲基氯化物在系統(tǒng)中過(guò)量可以有效避免雜質(zhì)異甲基嘧啶磷的生成。

申請(qǐng)人在前期研究中發(fā)現(xiàn)，雖然使用2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶鈉鹽或鉀鹽代替氫氧化鈉或氫氧化鉀縛酸劑可以避免甲基硫特普產(chǎn)生，但由于鈉鹽或鉀鹽的堿性較氫氧化鈉和氫氧化鉀低，其與甲基氯化物的反應(yīng)速度也相對(duì)較慢，特別是反應(yīng)后期滴加入系統(tǒng)的甲基氯化物局部聚集，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生較多的異甲基嘧啶磷。因此在較低的反應(yīng)溫度下為保證反應(yīng)速度，需在反應(yīng)體系中加入有利于非均相縮合反應(yīng)的催化劑。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，包括以下步驟：

將2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶金屬鹽和催化劑加入有機(jī)溶劑中，再滴加甲基氯化物進(jìn)行縮合反應(yīng)，所得反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到甲基嘧啶磷，完成對(duì)有害雜質(zhì)的控制。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述甲基氯化物為o，o-二甲基硫代磷酰氯，滴加溫度15～25℃，滴加時(shí)間為2～3h，滴加完繼續(xù)縮合反應(yīng)1h。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述催化劑為n，n-二甲基-4-氨基吡啶，其用量為甲基氯化物質(zhì)量的0.1％～0.4％。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑包括甲苯或甲基異丁基酮，所述有機(jī)溶劑的體積為甲基氯化物體積的3～5倍。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶金屬鹽的摩爾比為1∶1.03～1.1。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶金屬鹽為2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶鈉鹽或2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶鉀鹽。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶金屬鹽由以下方法制得：將2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶與氫氧化鈉或氫氧化鉀在甲苯中反應(yīng)，過(guò)濾，干燥，得到2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶金屬鹽。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1∶1.0～1.1。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述后處理包括：將反應(yīng)液水洗后真空脫溶，得到甲基嘧啶磷。

上述的甲基嘧啶磷合成中有害雜質(zhì)的控制方法，優(yōu)選的，所述真空脫溶的真空度為-0.098mpa。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

1、本發(fā)明由于采用甲基氯化物與2-n，n-二乙基氨基-6-甲基-4-羥基嘧啶鈉鹽或鉀鹽在非水有機(jī)溶劑中制備合成甲基嘧啶磷，因此產(chǎn)品中甲基硫特普含量很低。

2、本發(fā)明由于加入n，n-二甲基-4-氨基吡啶(dmap)催化劑，加快了主反應(yīng)速度，降低了反應(yīng)溫度和避免了甲基氯化物滴加過(guò)程中局部聚集導(dǎo)致的產(chǎn)品異構(gòu)，因此產(chǎn)品中異甲基嘧啶磷含量小于0.2％。

3、本發(fā)明合成的甲基嘧啶磷產(chǎn)品純度大于98％，其中有害雜質(zhì)甲基硫特普含量小于0.06％，異甲基嘧啶磷小于0.2％，o，o，s-三甲基二硫代磷酸酯、o，o，s-三甲基硫代磷酸酯、o，o，o-三甲基硫代磷酸酯等均小于0.1％，這說(shuō)明所有有害雜質(zhì)均遠(yuǎn)低于fao限量濃度標(biāo)準(zhǔn)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體優(yōu)選的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述，但并不因此而限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1：