本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢拉定氧化物D的制備方法。

背景技術(shù)：

頭孢拉定氧化物D的結(jié)構(gòu)式如下：

2016年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于仿制藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的要求，要求仿制藥在溶出度、生物等效性等方面達(dá)到原研藥的水平，因此需對(duì)藥典收錄的頭孢拉定的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有關(guān)于頭孢拉定的有關(guān)物質(zhì)的合成報(bào)道，國(guó)外僅有一篇關(guān)于頭孢拉定氧化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)研究報(bào)道。

Anu Sukhdev等發(fā)表的Oxidative cleavage of β-lactam ring of cephalosporins with chloramine T in alkaline medium:a kinetic,mechanistic,and reactivity study在堿性條件下，使用氯胺T為氧化劑氧化頭孢類藥物，研究氧化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)。此方法所用的頭孢拉定的濃度為1-3*10^-3mol/L，而且氯胺T原料較貴，不易得，并且濃度放大后氧化反應(yīng)不完全，產(chǎn)物純度低。不能滿足目前藥品一致性評(píng)價(jià)的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種頭孢拉定氧化物D的制備方法，制備的頭孢拉定氧化物D純度高，達(dá)到頭孢拉定有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量研究的要求，達(dá)到藥品一致性評(píng)價(jià)的要求。

本發(fā)明所述的頭孢拉定氧化物D的制備方法，將頭孢拉定加入到溶劑中，再加入雙氧水，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，得到粗品，經(jīng)后處理得到頭孢拉定氧化物D。

頭孢拉定氧化物D的結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢拉定與氧化劑的用量比為1g：4-6mL。

溶劑為純化水。反應(yīng)溫度為20-35℃，反應(yīng)時(shí)間為12-24h。

本發(fā)明以純化水為溶劑，雙氧水為氧化劑，原料易得且成本低，避免使用有機(jī)溶劑，環(huán)保，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

后處理為：將粗品加入適量溶劑中，攪拌并升溫，過(guò)濾后得到頭孢拉定氧化物D成品。

后處理中所用的溶劑為乙醇與水按體積比為6-9:1的混合液。

后處理中粗品與溶劑的用量比為1g:10-15mL。

后處理中升溫至溫度為36-50℃。

綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明提供的頭孢拉定氧化物D的制備方法，頭孢拉定氧化物D純度可到96％-99％，達(dá)到頭孢拉定有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量研究的要求，達(dá)到藥品一致性評(píng)價(jià)的要求，收率較高，可達(dá)40％-45％。

(2)本發(fā)明以純化水為溶劑，雙氧水為氧化劑，原料易得且成本低，避免使用有機(jī)溶劑，環(huán)保，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間短，后處理為將粗品加入適量溶劑中，攪拌并升溫，過(guò)濾即得產(chǎn)品，后處理簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明制備得到的頭孢拉定氧化物D的碳譜圖；

圖2是本發(fā)明制備得到的頭孢拉定氧化物D的氫譜圖；

圖3是本發(fā)明制備得到的頭孢拉定氧化物D的色譜圖；

圖4是本發(fā)明制備得到的頭孢拉定氧化物D的質(zhì)譜圖；

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

在250ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定5g，純化水60ml，25℃下加入30％雙氧水25ml，攪拌反應(yīng)15h，過(guò)濾得到白色固體，將固體用純化水洗滌，晾干得到白色固體2.46g。

將所得固體2g加入250ml反應(yīng)瓶中，加入乙醇27ml，純化水3ml，升溫至40℃，攪拌1h，趁熱過(guò)濾得到白色固體1.73g，純度96.8％。

實(shí)施例2

在250ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定5g，純化水60ml，25℃下加入30％雙氧水20ml，攪拌反應(yīng)18h，過(guò)濾得到白色固體，將白色固體用純化水洗滌，晾干得到白色固體2.57g。

將所得固體2g加入250ml反應(yīng)瓶中，加入乙醇26ml，純化水4ml，升溫至45℃，攪拌1h，趁熱過(guò)濾得到白色固體1.79g，純度98.2％。

實(shí)施例3

在250ml反應(yīng)瓶中，加入頭孢拉定5g，純化水60ml，20℃下加入30％雙氧水30ml，攪拌反應(yīng)24h，過(guò)濾得到白色固體，將固體用純化水洗滌，晾干得到白色固體2.63g。

在250ml反應(yīng)瓶中加入2g固體，乙醇26.5ml，純化水3.5ml，升溫至45℃，攪拌1.5h，趁熱過(guò)濾得到白色固體1.80g，純度99.0％。

圖3是制備得到的頭孢拉定氧化物D的色譜圖，分析見(jiàn)表1；

表1