本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體及其制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基團(tuán)是存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑制劑結(jié)構(gòu)中的重要藥理學(xué)部分，是達(dá)魯那韋的重要合成片段。達(dá)魯那韋是由泰博特克藥品有限公司(tibotecpharmaceuticals)研制，又稱tmc114，商品名prezista，于2006年6月23日由fda批準(zhǔn)上市，該藥可選擇性地抑制被感染細(xì)胞中的hiv編碼gag-polpolyproteins，阻止成熟病毒粒子的形成。
合成以上所述的含有六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基基團(tuán)的蛋白酶抑制劑的重要前體是六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇（式i化合物）：
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)記載了許多合成式i和式ia的方法。這些方法包括從非環(huán)狀前體開始形成二環(huán)雙呋喃結(jié)構(gòu)，如：包括內(nèi)酯中間體的形成和隨后還原和環(huán)化，這些方法在專利wo03022853、us20040162340、wo2004033462、us6867321、wo2005095410以及j.org.chem,2004,69,7822~7829中均有記載。這些方法包括較多數(shù)目的步驟且有時會形成硝基甲基中間體，這需要使用硝基甲烷這種危險品，對安全操作和生產(chǎn)不利。在專利wo2004002975中描述的方法是從2,3-二氫呋喃開始，在呋喃環(huán)的3-位處引入乙醛酸酯基團(tuán)并在隨后還原形成1,2-二羥乙基側(cè)鏈，然后用鹵化劑處理形成3α-鹵代-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，接著被還原，這種方法反應(yīng)步驟冗長，以呋喃為原料在工業(yè)上是不經(jīng)濟(jì)的。wo2007126812中公開了以含有yb，pr，cu，eu和sc等與手性配體作為催化劑進(jìn)行手性合成的方法，該手性金屬催化劑價格昂貴，在生產(chǎn)中會成本過高，不利于大生產(chǎn)的進(jìn)行。在專利wo02060905中將2,3-二氫呋喃與炔基衍生物反應(yīng)形成2-炔氧基呋喃衍生物，然后在光輻照下環(huán)化。在專利wo03024974中呋喃與羰基衍生物在光的作用下反應(yīng)，對于工業(yè)化生產(chǎn)，光的使用是不適合的。在tetrahedronletters40(1999)1083~1086中采用的方法，包括將2,3-二氫呋喃與乙醛酸酯和四氯化鈦進(jìn)行反應(yīng)，從而提供了氧鎓離子中間體，之后與親核試劑反應(yīng)生成3-(β-羰乙氧基-α-羥基甲基)-2-被取代的四氫呋喃衍生物。反應(yīng)中使用了-78℃的低溫，這樣的低溫反應(yīng)在大生產(chǎn)上是不實際的。專利wo2008055970中公開的方法是以2,3-二氫呋喃和乙醛酸酯衍生物為原料在金屬催化劑存在下反應(yīng)，接著還原、關(guān)環(huán)得到式i化合物。該方法反應(yīng)收率較低，這在工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)上是不經(jīng)濟(jì)的，并且在用金屬催化劑時需要采用-78℃的低溫，在工業(yè)化大生產(chǎn)中也是難以實現(xiàn)的。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種可應(yīng)用于制備達(dá)魯那韋的醫(yī)藥中間體及其制備方法，以更好地滿足達(dá)魯那韋的工業(yè)化生產(chǎn)需求。
一種醫(yī)藥中間體的制備方法，包括如下步驟：
（1）在氬氣保護(hù)下向反應(yīng)瓶中加入1.2~2.2eq強(qiáng)堿，冷卻至-78℃，滴加1.05~1.5eq1,4-丁內(nèi)酯的良性溶劑，-78℃保溫2h；
（2）滴加1eq氯乙酸乙酯的良性溶劑，-78℃保溫2h；加入6n鹽酸水溶液洗滌，再用鹽水洗滌；
（3）油相減壓濃縮得到淡黃色油狀物；
（4）將上述油狀物溶于丙酮中，緩慢加入1.1~1.5eq芳香酸或烷基酸；
（5）冰浴下緩慢滴加1.1~2.0eq三乙胺，滴加完畢，升溫至回流；直至有大量白色固體析出，過濾，減壓濃縮濾液，得到黃色固體；
（6）加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液，分液，萃取，洗滌，干燥后得到所述中間體。
所述強(qiáng)堿為異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰。
所述良性溶劑為2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃以及甲基叔丁基醚。
所述芳香酸選自苯甲酸、領(lǐng)苯二甲酸；所述烷基酸選自醋酸、丁酸。
本發(fā)明還公開了利用上述方法制備得到的醫(yī)藥中間體，具有式ii所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：
其中r選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。
本發(fā)明所述的中間體的一種應(yīng)用，是用于制備六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式i化合物)或(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式ia化合物)，其制備方法包括如下合成路線中的步驟c～步驟d或步驟c～步驟e：
其中r選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。
所述步驟c是由式ii化合物在還原劑作用下進(jìn)行還原反應(yīng)；步驟d是由式v化合物在強(qiáng)質(zhì)子酸作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。
本發(fā)明所述中間體的另一種應(yīng)用，是用于制備(3r)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式i’化合物)或(3r,3as,6as)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(式ia化合物)，其制備方法包括如下合成路線中的步驟f～步驟d’或步驟f～步驟e’：
其中r選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、苯基、萘基。
所述步驟f是由式ii化合物在酮基還原酶作用下進(jìn)行還原反應(yīng)；步驟c’是由式vi化合物在還原劑作用下進(jìn)行還原反應(yīng)；步驟d’是由式v’化合物在強(qiáng)質(zhì)子酸作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)。
所述的還原劑選自硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁（dibal-h）、二異丙基胺基鋰（lda）、氰基硼氫化鈉、雷尼鎳或硼氫化鉀。
所述的強(qiáng)質(zhì)子酸選自鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、樟腦磺酸、三氟乙酸、對溴苯磺酸或乙酸。
由式i化合物到式ia化合物的步驟e及由式i’化合物到式ia化合物的步驟e’均可參照中國專利申請cn201110342987.1中所公開的拆分方法進(jìn)行。
本發(fā)明的中間體，可實現(xiàn)低成本高收率制備六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及(3r,3as,6ar)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，且原料價廉易得、操作簡單、成本低、適合規(guī)模化生產(chǎn)，對實現(xiàn)達(dá)魯那韋的工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義和實用價值。
具體實施方式
一種醫(yī)藥中間體的制備方法，首先在氬氣保護(hù)下向反應(yīng)瓶中加入1.2~2.2eq強(qiáng)堿，冷卻至-78℃，滴加1.05~1.5eq1,4-丁內(nèi)酯的良性溶劑，-78℃保溫2h；滴加1eq氯乙酸乙酯的良性溶劑，-78℃保溫2h；加入6n鹽酸水溶液洗滌，再用鹽水洗滌；（3）油相減壓濃縮得到淡黃色油狀物；然后，將上述油狀物溶于丙酮中，緩慢加入1.1~1.5eq芳香酸或烷基酸；冰浴下緩慢滴加1.1~2.0eq三乙胺，滴加完畢，升溫至回流；直至有大量白色固體析出，過濾，減壓濃縮濾液，得到黃色固體；最后，加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液，分液，萃取，洗滌，干燥后即得所述中間體。
上述制備方法中，強(qiáng)堿為異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰；良性溶劑為2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃以及甲基叔丁基醚；芳香酸選自苯甲酸、領(lǐng)苯二甲酸；烷基酸選自醋酸、丁酸。
以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實施例1
a)在氬氣保護(hù)下向反應(yīng)瓶中加入甲基鋰（1.5l，1.5mol），將體系冷卻至-78℃，滴加含1,4-丁內(nèi)酯(94.78g,1.1mol)的2-甲基四氫呋喃溶液300ml，滴畢保溫在-78℃攪拌2小時；滴加含氯乙酸乙酯(122.60g,1.0mol)的2-甲基四氫呋喃溶液200ml，滴畢保溫在-78℃攪拌2小時；加入80ml6n鹽酸水溶液攪拌洗滌，用150ml飽和食鹽水洗滌，油相減壓濃縮得到淡黃色油狀物(式iii化合物)156.88g，摩爾收率96.5%，hplc純度為98.1%。
b)將式iii化合物(15.61g,0.096mol)溶于40ml丙酮中，緩慢加入苯甲酸(13.50g,0.11mol)；冰浴下緩慢滴加三乙胺(15.18g,0.15mol)，滴加完畢，升溫至回流，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，有大量白色固體析出，過濾，減壓濃縮濾液，得到黃色固體，加入20ml乙酸乙酯和15ml飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌溶解，靜置分液，水相用乙酸乙酯萃取(15ml×2)，合并有機(jī)相，用15ml飽和鹽水洗滌，油相減壓濃縮，得到類白色固體(式iia化合物)21.16g，摩爾收率88.8%，hplc純度為98.8%。
實施例2
將按照實施例1中的方法制備的式iii化合物(32.4g,0.20mol)溶于100ml丙酮中，緩慢加入醋酸(13.2g,0.22mol)；冰浴下緩慢滴加三乙胺(30.36g,0.3mol)，滴加完畢，升溫至回流反應(yīng)結(jié)束后降至室溫，有大量白色固體析出，過濾，減壓濃縮濾液，得到黃色固體，加入50ml乙酸乙酯和40ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌溶解，靜置分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有機(jī)相，用40ml飽和食鹽水洗滌減壓濃縮濾液得到淡黃色油狀物(式iib化合物)33.36g，摩爾收率89.6%，hplc純度為98.6%。
實施例3
將按照實施例1中的方法制備的式iii化合物(32.4g,0.2mol)溶于100ml丙酮中，緩慢加入丁酸(19.2g,0.22mol)；冰浴下緩慢滴加三乙胺(30.36g,0.3mol)，滴加完畢，升溫至回流，反應(yīng)結(jié)束后降至室溫有大量白色固體析出，過濾，減壓濃縮濾液，得到黃色固體，加入80ml乙酸乙酯和50ml飽和碳酸氫鈉溶液攪拌溶解，靜置分液，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，合并有機(jī)相，用50ml飽和食鹽水洗滌減壓濃縮濾液得到淡黃色油狀物(式iic化合物)38.82g，摩爾收率90.6%，hplc純度為99.80%。