本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)的結(jié)晶形態(tài)及其制備方法。

背景技術(shù)：

艾拉莫德(3-甲酰胺基-7-甲磺酰胺基-6-苯氧基-4h-1-苯并吡喃-4-酮)由日本富山與衛(wèi)材制藥公司聯(lián)合研發(fā)，可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛。

中國專利cn1944420a中報(bào)道了艾拉莫德的5種結(jié)晶形態(tài)，且不同的結(jié)晶形態(tài)表現(xiàn)出了優(yōu)良的理化性質(zhì)。而α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮作為制備艾拉莫德的一個(gè)中間體(艾拉莫德中間體ⅵ)，在合成艾拉莫德的過程中有著相當(dāng)重要的作用。但是，關(guān)于該中間體的結(jié)晶形態(tài)迄今為止還未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種或多種艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)的晶型，用于合成艾拉莫德。

本發(fā)明人在合成艾拉莫德中間體ⅵ的過程中發(fā)現(xiàn)，該中間體存在兩種不同的結(jié)晶形態(tài)，兩種不同結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德中間體ⅵ具有良好的熔點(diǎn)和質(zhì)量，其重量收率為90％～95％，純度為99.0％～99.9％。

本發(fā)明的另一目的在于提供兩種結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德中間體ⅵ的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)結(jié)晶形態(tài)1，所述結(jié)晶形態(tài)1使用cu-ka輻射，以度2θ角表示的x-射線粉末衍射圖譜在以下位置有特征峰：約5.373°、約10.398°、約12.923°、約17.803°、約18.721°、約19.586°、約20.160°、約21.584°、約21.876°、約22.601°、約25.048°、約27.421°。

所述結(jié)晶形態(tài)1的x-射線衍射圖譜還在以下位置有特征峰：約10.757°、約13.964°、約16.141°、約20.859°、約21.147°、約23.352°、約24.330°、約24.541°、約26.001°、約26.584°、約28.104°、約28.335°、約28.964°、約29.746°、約30.897°、約31.839°、約32.257°、約32.612°、約33.248°、約36.839°、約37.824°、約40.606°和約43.992°。

艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)的結(jié)晶形態(tài)2，所述結(jié)晶形態(tài)2使用cu-ka輻射，以度2θ角表示的x-射線衍射圖譜在以下位置有特征峰：約5.408°、約7.432°、約11.006°、約16.201°、約18.808°、約19.675°、約21.621°。

所述結(jié)晶形態(tài)2的x-射線衍射圖譜還在以下位置有特征峰：約9.371°、約10.840°、約12.410°、約17.894°、、約21.876°、約23.573°、約25.487°、約28.432°、約29.303°、約29.651°、約32.672°、約33.243°、約36.831°、約38.546°、約39.957°和約43.974°。

本發(fā)明提供的晶狀艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)兩種結(jié)晶形態(tài)，測試方法如下：

1、x-射線粉末衍射：

儀器：德國d8-advancex射線衍射儀

靶：cu-ka輻射2θ＝3～45°

階躍角：0.02℃

計(jì)算時(shí)間：0.3秒

管壓：40kv

管流：40ma

掃描速度：8℃/min

2、差示掃描量熱法(dsc)：

儀器：netzschdsc204熱分析儀

溫度范圍：40～300℃

升溫速度：10℃/min

艾拉莫德中間體ⅵ的1、2兩種結(jié)晶形態(tài)，其吸熱轉(zhuǎn)變分別在約173.87℃和194.17℃。

3、熔點(diǎn)：

儀器：yrt-3熔點(diǎn)儀

艾拉莫德中間體ⅵ的1、2兩種結(jié)晶形態(tài)的熔點(diǎn)分別為172.6～173.7℃和191.0～192.3℃。

4、紅外：

儀器：thermonicoletis5傅立葉變換紅外(ft-ir)光譜儀

儀器校正：用聚苯乙烯薄膜的紅外光譜吸收峰對(duì)儀器波數(shù)進(jìn)行校正

測定方法：kbr壓片。

本發(fā)明兩種結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德中間體ⅵ的制備方法，具體包括如下步驟：

1)將三氯化鋁投入乙腈中攪拌至溶清；

2)將艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)投入上述反應(yīng)瓶中，攪拌至溶清；

3)將碘化鈉投入反應(yīng)瓶中，攪拌若干時(shí)間；

4)將反應(yīng)液倒入亞硫酸鈉溶液中，攪拌，過濾，結(jié)晶，洗滌，干燥；

5)用甲醇或者乙腈進(jìn)行精制，即得到純品的不同結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德中間體ⅵ。

進(jìn)一步地，其特征在于，艾拉莫德中間體v和乙腈的比例(質(zhì)量比)是1:2～10；艾拉莫德中間體v與三氯化鋁的比例(摩爾比)是1:1.8～4；艾拉莫德中間體v與碘化鈉的比例(摩爾比)是1:1～3；反應(yīng)的溫度為30～60℃；反應(yīng)時(shí)間為4～8h；艾拉莫德中間體v與亞硫酸鈉水溶液的比例(質(zhì)量比)是1:5～15；亞硫酸鈉溶液的濃度(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))為0.5～2％。

優(yōu)選的是，艾拉莫德中間體v和乙腈的比例(質(zhì)量比)是1:3.38；艾拉莫德中間體v與三氯化鋁的比例(摩爾比)是1:2.02；艾拉莫德中間體v與碘化鈉的比例(摩爾比)是1:1.61；反應(yīng)的溫度為50℃；反應(yīng)時(shí)間為5h；艾拉莫德中間體v與亞硫酸鈉溶液的比例(質(zhì)量比)是1：9；亞硫酸鈉溶液的濃度(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))為1％。

進(jìn)一步地，步驟5)中，用甲醇進(jìn)行精制得到純品的艾拉莫德中間體ⅵ結(jié)晶形態(tài)1，熔點(diǎn)為172.6～173.7℃；

用乙腈進(jìn)行精制得到純品的艾拉莫德中間體ⅵ結(jié)晶形態(tài)2，熔點(diǎn)為191.0～192.3℃。

制備艾拉莫德中間體ⅵ的反應(yīng)方程式表示如下：

結(jié)構(gòu)式中me代表甲基。

本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明提供的兩種不同結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德中間體ⅵ具有良好的熔點(diǎn)和質(zhì)量，其重量收率為90～95％，純度為99.0％～99.9％。

附圖說明

圖1是艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)結(jié)晶形態(tài)1的xrd圖；

圖2是艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)結(jié)晶形態(tài)2的xrd圖；

圖3是艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)結(jié)晶形態(tài)1的差示熱分析dsc圖；

圖4是艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)結(jié)晶形態(tài)2的差示熱分析dsc圖；

圖5是艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)結(jié)晶形態(tài)1的ir圖；

圖6是艾拉莫德中間體ⅵ(α-甲酰胺基-2-羥基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)結(jié)晶形態(tài)2的ir圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

實(shí)施例1

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品7.0g，重量收率94.59％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.8％，熔點(diǎn)為172.6～173.7℃。

艾拉莫德中間體ⅵ的形態(tài)1的xrd具體如圖1所示，該圖譜顯示2θ角在以下位置有特征峰：約5.373°、約10.398°、約12.923°、約17.803°、約18.721°、約19.586°、約20.160°、約21.584°、約21.876°、約22.601°、約25.048°、約27.421°。其差示熱分析dsc圖如圖3所示，其吸熱轉(zhuǎn)變分別在約173.87℃。圖5為艾拉莫德中間體ⅵ結(jié)晶形態(tài)1的ir圖，2930cm^-1為c-h伸縮振動(dòng)，1372cm^-1為c-h彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含甲基結(jié)構(gòu)；1587cm^-1、1508cm^-1為苯環(huán)骨架振動(dòng)，898cm^-1、882cm^-1、768cm^-1、752cm^-1、721cm^-1為＝c-h面彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含多種取代苯；1679cm^-1為c＝o伸縮振動(dòng)，3260cm^-1為n-h伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)；1337cm^-1、1166cm^-1為s＝o伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)。

實(shí)施例2

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈，5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.92g，重量收率93.51％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.7％，熔點(diǎn)為191.0～192.3℃。

艾拉莫德中間體ⅵ的形態(tài)2的xrd具體如圖2所示，該圖譜顯示，2θ角在以下位置有特征峰：約5.408°、約7.432°、約11.006°、約16.201°、約18.808°、約19.675°、約21.621°。其差示熱分析dsc圖如圖4所示，其吸熱轉(zhuǎn)變分別在約194.17℃。圖6為艾拉莫德中間體ⅵ結(jié)晶形態(tài)2的ir圖，該圖譜顯示，2938cm^-1為c-h伸縮振動(dòng)，1371cm^-1為c-h彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含甲基結(jié)構(gòu)；1595cm^-1、1586cm^-1、1505cm^-1為苯環(huán)骨架振動(dòng)，909cm^-1、875cm^-1、751cm^-1、715cm^-1、699cm^-1為＝c-h面彎曲振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含多種取代苯；1682cm^-1為c＝o伸縮振動(dòng)，3384cm^-1為n-h伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)；1343cm^-1、1160cm^-1為s＝o伸縮振動(dòng)，證明本品結(jié)構(gòu)中含結(jié)構(gòu)。

實(shí)施例3

在50ml四口反應(yīng)瓶中加入15ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.81g，重量收率92.0％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.0％，熔點(diǎn)為172.2～173.3℃。

實(shí)施例4

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入74ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.8g，重量收率91.89％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.4％，熔點(diǎn)為191.2～192.3℃。

實(shí)施例5

在50ml四口反應(yīng)瓶中加入25ml乙腈、4.7g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.66g，重量收率90％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.1％，熔點(diǎn)為171.8～173.0℃。

實(shí)施例6

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、10.43g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.77g，重量收率91.5％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.0％，熔點(diǎn)為191.4～192.6℃。

實(shí)施例7

在50ml四口反應(yīng)瓶中加入25ml乙腈、6.5g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.8g，重量收率91.9％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.5％，熔點(diǎn)為172.5～173.5℃。

實(shí)施例8

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和2.94g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.9g，重量收率93.2％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.1％，熔點(diǎn)為191.6～193.8℃。

實(shí)施例9

在50ml四口反應(yīng)瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和8.82g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.77g，重量收率91.5％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.3％，熔點(diǎn)為172.4～173.3℃。

實(shí)施例10

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，30℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.7g，重量收率90.5％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.1％，熔點(diǎn)為191.6～192.8℃。

實(shí)施例11

在50ml四口反應(yīng)瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，60℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.8g，重量收率91.9％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.4％，熔點(diǎn)為172.4～173.6℃。

實(shí)施例12

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)4h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.75g，重量收率91.2％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.0％，熔點(diǎn)為191.8～193.4℃。

實(shí)施例13

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)8h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.9g，重量收率93.24％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.3％，熔點(diǎn)為192.5～193.5℃。

實(shí)施例14

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)7h，降溫，加入74g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.9g，重量收率93.24％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.2％，熔點(diǎn)為192.2～193.5℃。

實(shí)施例15

在50ml四口反應(yīng)瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g0.5％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.7g，重量收率90.5％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.2％，熔點(diǎn)為171.9～173.0℃。

實(shí)施例16

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入74g2％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.9g，重量收率93.2％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.6％，熔點(diǎn)為192.6～193.8℃。

實(shí)施例17

在50ml四口反應(yīng)瓶中加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入37g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.97g，重量收率94.2％。用甲醇精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)1，純度為99.1％，熔點(diǎn)為171.6～173.5℃。

實(shí)施例18

在50ml四口反應(yīng)瓶中，加入25ml乙腈、5.27g三氯化鋁、7.4g艾拉莫德中間體v(α-甲酰胺基甲基-2-甲氧基-4-甲磺酰胺基-5-苯氧基苯乙酮)和4.72g碘化鈉，50℃反應(yīng)5h，降溫，加入111g1％亞硫酸鈉溶液，過濾，水洗，抽干，得產(chǎn)品6.8g，重量收率91.9％。用乙腈精制得到純品艾拉莫德中間體ⅵ的結(jié)晶形態(tài)2，純度為99.2％，熔點(diǎn)為192.1～193.3℃。