本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工中間體及相關(guān)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到多種吲哚并吡咯類化合物的綠色合成方法。

背景技術(shù)：

吲哚并吡咯類化合物廣泛應(yīng)用于化學(xué)、醫(yī)藥領(lǐng)域，其化合物的骨架結(jié)構(gòu)常可見于藥物，天然活性產(chǎn)物等分子結(jié)構(gòu)中，例如，weidongding等人發(fā)現(xiàn)一種新的抗生素，其中吲哚并吡咯結(jié)構(gòu)骨架就是其中不可或缺的一部分(thejournalofantibiotics1994,47,1250-1257)；除此之外，飽和的吲哚并吡咯骨架結(jié)構(gòu)，作為一種重要的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)，也常見于吲哚類生物堿以及天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)中，可見吲哚并吡咯類化合物的骨架具有廣闊的科研價(jià)值及市場(chǎng)前景。

文獻(xiàn)中報(bào)道過的合成吲哚并吡咯類化合物的方法非常罕見，只有一種通過疊氮類化合物氨基化反應(yīng)(journalofthechemicalsociety，1984，1，2903-2909)，但是此方法需要三步操作，存在原子經(jīng)濟(jì)性不高，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)單一，適用性不廣，環(huán)境污染等缺點(diǎn)。因此，如何通過更簡(jiǎn)單的起始原料，較少的反應(yīng)步驟，溫和的反應(yīng)條件，以及使用廉價(jià)無污染的催化劑或氧化劑來制備吲哚并吡咯類化合物的研究工作就十分必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的問題是提供一種高效的多取代吲哚并吡咯類化合物及其合成方法。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種吲哚并吡咯類化合物的合成方法，該方法包括將反應(yīng)式(1)的化合物在催化劑、過氧化物、有機(jī)溶劑條件下反應(yīng)，制得式(2)吲哚并吡咯類化合物，其反應(yīng)通式如下：

其中r¹為氫、甲基、甲氧基、羥基、氰基或鹵素，其結(jié)合位置為4位或5位或6位；r²為氫、甲基、芐基或烯丙基；r³為氫、甲基、芐基或烯丙基；r⁴為甲基、乙基或芐基。

優(yōu)選的，所述r¹為鹵素；r²為氫或芐基；r³為甲基；r⁴為芐基。

優(yōu)選的，所述過氧化物為叔丁基過氧化氫、過氧化氫、過氧碳酸鈉、二叔丁基過氧化物、過氧化氫異丙苯、間氯過氧苯甲酸、過氧化苯甲酸叔丁酯、過硫酸氫鉀復(fù)合鹽、過硫酸鉀或醋酸碘苯中的一種。

優(yōu)選的，所述過氧化物為叔丁基過氧化氫。

優(yōu)選的，所述催化劑為含碘催化劑；更優(yōu)選的，所述含碘催化劑為單質(zhì)碘。

優(yōu)選的，所述催化劑為含碘催化劑加堿，其中，所述堿為磷酸氫二鈉及其水合物、醋酸鈉、碳酸銫、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉中的一種。

優(yōu)選的，所述堿為磷酸氫二鈉水合物。

優(yōu)選的，所述式(1)化合物、過氧化物、含碘催化劑和堿的摩爾比為1:(1～2):(0.1～0.5):(1.5～5)。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯或1,4-二氧六環(huán)中的一種；更優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)；最優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為1,4-二氧六環(huán)。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑的加入量為每0.5mmol式(1)化合物加入1～3ml溶劑。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)溫度為30～90℃，反應(yīng)時(shí)間為1～12小時(shí)；更優(yōu)選的，所述反應(yīng)溫度為80℃；反應(yīng)時(shí)間為1.5小時(shí)。

本發(fā)明還提供了一種吲哚并吡咯類化合物，所述化合物具有式(2)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

其中，r¹為氫、甲基、甲氧基、羥基、氰基或鹵素，其結(jié)合位置為4位或5位或6位；r²為氫、甲基、芐基或烯丙基；r³為氫、甲基、芐基或烯丙基；r⁴為甲基、乙基或芐基。

相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述的分子內(nèi)直接氨基化來合成吲哚并吡咯類化合物的方法具有以下優(yōu)勢(shì)：

本發(fā)明方法的合成路線短、起始原料簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、過氧化物價(jià)廉無污染，底物范圍廣，產(chǎn)物易分離，并且當(dāng)擴(kuò)大到克級(jí)的反應(yīng)的時(shí)候，我們的反應(yīng)也能得到很好的適用性。

附圖說明

構(gòu)成本發(fā)明的一部分的附圖用來提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，本發(fā)明的示意性實(shí)施例及其說明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的不當(dāng)限定。在附圖中：

圖1是實(shí)施例1-6化合物1a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖2是實(shí)施例7化合物2a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖3是實(shí)施例8化合物3a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖4是實(shí)施例9化合物4a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖5是實(shí)施例10化合物5a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖6是實(shí)施例11化合物6a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖7是實(shí)施例12化合物7a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖8是實(shí)施例13化合物8a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖9是實(shí)施例14化合物9a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖10是實(shí)施例15化合物10a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖11是實(shí)施例16化合物11a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖12是實(shí)施例17化合物12a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖13是實(shí)施例18化合物13a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖14是實(shí)施例19化合物14a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖15是實(shí)施例20化合物15a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖；圖16是實(shí)施例21化合物16a的¹h核磁、¹³c核磁譜圖。

具體實(shí)施方式

除有定義外，以下實(shí)施例中所用的技術(shù)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理解的相同含義。以下實(shí)施例中所用的試驗(yàn)試劑，如無特殊說明，均為常規(guī)生化試劑；所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。

下面結(jié)合實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明。

起初篩選反應(yīng)是在色氨酸甲酯鹽酸鹽投的0.5mmol的條件下進(jìn)行的，當(dāng)我們將原料色氨酸甲酯鹽酸鹽投的量擴(kuò)大到g級(jí)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)也取得了很高的產(chǎn)率。即在圓底燒瓶中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(10.0mmol,2.6g)、單質(zhì)碘(3.0mmol,761.4mg)叔丁基過氧化氫(10.0mmol,1.4ml)、1,4-二氧六環(huán)40ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate1.3g，產(chǎn)率61％。

實(shí)施例1：methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,127.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)94.3mg，產(chǎn)率88％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.90(s,1h),11.11(s,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.33(d,j＝7.9hz,1h),7.14–7.08(m,2h),7.02(t,j＝7.4hz,1h),3.79(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,142.9,141.8,121.9,121.2,120.1,119.5,119.2,112.2,109.7,107.4,51.3.

實(shí)施例2：methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,127.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、過氧碳酸鈉(0.5mmol,78.5mg)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)63.1mg，產(chǎn)率59％。

實(shí)施例3：methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,127.4mg)、四丁基碘化銨(0.15mmol,55.4mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)34.3mg，產(chǎn)率32％。

實(shí)施例4：methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,127.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、四氫呋喃2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)43.9mg，產(chǎn)率41％。

實(shí)施例5：methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,127.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、醋酸鈉(1.75mmol,143.6mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl

1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)69.6mg，產(chǎn)率65％。

實(shí)施例6：methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)的合成

在反應(yīng)器中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,127.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在40℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)77.3mg，產(chǎn)率72％。

實(shí)施例7：methyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(2a)的合成

在反應(yīng)器中加入色氨酸乙酯鹽酸鹽(0.5mmol,134.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到ethyl1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(2a)106.5mg，產(chǎn)率93％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):11.86(s,1h),11.10(s,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.34(d,j＝7.9hz,1h),7.13–7.08(m,2h),7.02(t,j＝7.5hz,1h),4.26(q,j＝6.8hz,2h),1.31(t,j＝6.9hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ161.6,142.9,141.8,121.8,121.2,120.4,119.4,119.2,112.2,109.6,107.2,59.7,15.0.

實(shí)施例8：methyl5-hydroxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(3a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)置于50ml圓底燒瓶中，在0℃下加入16ml甲醇，然后將hcl/meoh(1.25m)逐滴加入，直到溶液變澄清，繼續(xù)在該溫度下攪拌反應(yīng)15min，減壓蒸餾旋干并在高真空環(huán)境下干燥1h；然后將其溶于無水甲醇中，在0℃下逐滴加入二甲基亞砜(0.66ml,9mmol)，將其置于室溫下反應(yīng)0.5h后回流3h，冷卻并減壓旋蒸，加入適量甲苯帶走多余的二甲基亞砜(可多次加入旋干直至形成固體產(chǎn)物)；最后得到綠色的固體產(chǎn)物(234mg，產(chǎn)率96％)，即為式(1)化合物5-羥基色氨酸甲酯鹽酸鹽，無需進(jìn)一步純化。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入5-羥基色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,135.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝3：1)得到methyl5-hydroxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(3a)42.0mg，產(chǎn)率37％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.74(s,1h),10.69(s,1h),8.75(s,1h),7.11–7.07(m,2h),7.00(s,1h),6.59(d,j＝7.4hz,1h),3.77(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,151.2,143.8,135.7,122.0,119.7,112.4,110.5,109.8,107.5,105.1,51.2.

實(shí)施例9：methyl5-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(4a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為5-甲氧基色氨酸(218mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到綠色的固體產(chǎn)物(248mg，產(chǎn)率97％)，即為式(1)化合物5-甲氧基色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入5-甲氧基色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,142.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(1a)50.1mg，產(chǎn)率41％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.80(s,1h),10.84(s,1h),7.21–7.19(m,2h),7.09(s,1h),6.72(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),3.78(s,3h),3.77(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,153.8,143.7,136.5,129.8,121.7,120.0,112.6,109.9,107.4,103.3,55.9,51.3.

實(shí)施例10：methyl4-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(5a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為4-甲氧基色氨酸(218mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到綠色的固體產(chǎn)物(248mg，產(chǎn)率97％)，即為式(1)化合物4-甲氧基色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入4-甲氧基色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,142.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methylmethyl4-methoxy-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(5a)71.0mg，產(chǎn)率63％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.90(s,1h),11.14(s,1h),7.06–7.01(m,2h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),6.61(d,j＝7.9hz,1h),3.91(s,3h),3.78(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,153.1,142.8,141.8,123.0,120.0,110.7,108.3,107.7,105.7,101.3,55.7,51.3.

實(shí)施例11：methyl5-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(6a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為5-甲基色氨酸(200mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到白色的固體產(chǎn)物(237mg，產(chǎn)率98％)，即為式(1)化合物5-甲基色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入5-甲基色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,134.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(6a)85.5mg，產(chǎn)率75％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.85(s,1h),10.96(s,1h),7.42(s,1h),7.21(d,j＝8.2hz,1h),7.10(s,1h),6.92(d,j＝8.2hz,1h),3.78(s,3h),2.38(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,143.3,140.0,128.0,123.0,121.3,119.9,119.4,111.9,109.6,107.3,51.3,21.6.

實(shí)施例12：methyl5-cyano-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(7a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為5-氰基色氨酸(213mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到白色的固體產(chǎn)物(244mg，產(chǎn)率97％)，即為式(1)化合物5-氰基色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入5-氰基色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,139.9mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝3：1)得到methyl5-cyano-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(7a)55.5mg，產(chǎn)率46％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.21(s,1h),11.85(s,1h),8.14(s,1h),7.49(s,2h),7.21(s,1h),3.81(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ161.9,143.8,143.3,125.2,123.7,121.6,121.2,113.1,108.9,107.5,101.1,51.5.

實(shí)施例13：methyl5-fluoro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(8a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為5-氟色氨酸(210mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到黃色的固體產(chǎn)物(238mg，產(chǎn)率97％)，即為式(1)化合物5-氟色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入5-氟色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,136.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-fluoro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(8a)70.5mg，產(chǎn)率61％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.95(s,1h),11.18(s,1h),7.43(dd,j＝9.8,2.6hz,1h),7.31–7.27(m,1h),7.13(s,1h),6.92(td,j＝9.2,2.7hz,1h),3.79(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,158.4,156.1,144.0,138.2,121.7,121.6,120.6,112.7,112.6,109.6,109.6,108.9,108.7,107.5,105.2,104.9,51.4.

實(shí)施例14：methyl5-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(9a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為5-氯色氨酸(221mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到白色的固體產(chǎn)物(247mg，產(chǎn)率95％)，即為式(1)化合物5-氯色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入5-氯色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,144.6mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(9a)90.1mg，產(chǎn)率72％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.01(s,1h),11.33(s,1h),7.70(s,1h),7.34(d,j＝8.5hz,1h),7.16(s,1h),7.12(d,j＝8.4hz,1h),3.81(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,143.5,140.2,123.8,122.4,121.4,120.9,118.7,113.4,109.0,107.5,51.4.實(shí)施例15：methyl6-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(10a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為6-氯色氨酸(221mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到白色的固體產(chǎn)物(247mg，產(chǎn)率95％)，即為式(1)化合物6-氯色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入6-氯色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,144.6mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl6-chloro-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(10a)79.8mg，產(chǎn)率64％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.05(s,1h),11.37(s,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.38(s,1h),7.18(s,1h),7.09(d,j＝8.4hz,1h),3.83(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,143.1,142.3,126.0,120.7,120.3,120.0,119.4,111.9,109.1,107.3,51.4.

實(shí)施例16：methyl5-bromo-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(11a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為5-溴色氨酸(255mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到白色的固體產(chǎn)物(291mg，產(chǎn)率97％)，即為式(1)化合物5-溴色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入5-溴色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,166.8mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到methyl5-bromo-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(11a)130.1mg，產(chǎn)率89％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.03(s,1h),11.37(s,1h),7.83(s,1h),7.29(d,j＝8.5hz,1h),7.22(d,j＝8.6hz,1h),7.15(s,1h),3.79(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ161.9,143.3,140.4,124.0,123.0,121.6,120.9,114.0,111.6,108.9,107.5,51.4.

實(shí)施例17：methyl8-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(12a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例8中的5-羥基色氨酸(198mg,0.9mmol)替換為n¹-甲基色氨酸(200mg,0.9mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例8，最后得到白色的固體產(chǎn)物(237mg，產(chǎn)率98％)，即為式(1)化合物n¹-甲基色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入n¹-甲基色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,134.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為純二氯甲烷)得到methyl8-methyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(12a)88.9mg，產(chǎn)率83％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.11(s,1h),7.66(d,j＝7.4hz,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.20–7.17(m,2h),7.10–7.06(m,1h),3.81(s,3h),3.80(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,144.3,142.2,121.9,120.9,120.3,119.7,119.5,110.1,108.4,107.8,51.4,30.3.

實(shí)施例18：methyl8-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(13a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

在25ml圓底燒瓶中加入n-boc色氨酸甲酯(636.7mg,2mmol)和nah(120mg,2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入4ml無水thf并將其置于-50℃攪拌反應(yīng)30min，然后將烯丙基溴(296.3mg,2.4mmol)逐滴加入，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h后，加入3ml水將其猝滅，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干后通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝20：1)得到n¹-烯丙基-n-boc色氨酸甲酯(400mg,56％)。高真空環(huán)境下干燥3h后，將其溶于4.5ml無水甲醇中，并加入hcl/meoh(1.12ml,4m)，然后回流反應(yīng)2h，冷卻并減壓旋蒸，得到白色的固體產(chǎn)物(313.6mg，產(chǎn)率95％)，即為式(1)化合物n¹-烯丙基色氨酸甲酯鹽酸鹽。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入n¹-烯丙基色氨酸甲酯鹽酸鹽(0.5mmol,147.4mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/二氯甲烷＝1：1)得到methyl8-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(13a)100.0mg，產(chǎn)率79％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.09(s,1h),7.67(d,j＝7.6hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.18–7.14(m,2h),7.08(t,j＝7.6hz,1h),5.99–5.92(m,1h),5.12(d,j＝10.3hz,1h),5.02(d,j＝17.1hz,1h),4.94(s,2h),3.80(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,dmso-d6):δ162.0,143.6,141.4,133.6,122.0,121.1,120.4,119.8,119.6,117.2,110.6,108.6,107.7,51.4,45.8.

實(shí)施例19：methyl1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(14a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

在25ml圓底燒瓶中加入色氨酸甲酯鹽酸鹽(509.42mg,2mmol)，cs2co3(977.5mg,3mmol)，[cu(oh)tmeda]2cl2(46.4mg,0.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入3ml無水乙腈，室溫下攪拌反應(yīng)15min后，逐滴加入溴化芐(410.5mg,2.4mmol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜，加入5ml水將其猝滅，并用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干后通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝3：1)得到白色固體產(chǎn)物，即為式(1)化合物n-芐基色氨酸甲酯(250mg，產(chǎn)率41％)。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入n-芐基色氨酸甲酯(0.5mmol,154.2mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到methyl1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(14a)60.5mg，產(chǎn)率40％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70(s,1h),7.59(s,1h),7.38(s,1h),7.25(s,2h),7.13(d,j＝16.2hz,5h),5.66(s,2h),3.77(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.5,144.2,140.8,136.9,129.0,127.8,126.9,122.3,121.8,120.6,120.3,119.6,111.7,110.0,108.9,51.1,49.3.

實(shí)施例20：methyl1-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(15a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例19中的溴化芐(410.5mg,2.4mmol)替換為烯丙基溴(296.3mg,2.4mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例19，最后得到黃色固體產(chǎn)物(207mg，產(chǎn)率40％)，即為式(1)化合物n-烯丙基色氨酸甲酯。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入n-烯丙基色氨酸甲酯(0.5mmol,129.2mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯＝10：1)得到methyl1-allyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(15a)30.0mg，產(chǎn)率24％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(s,1h),7.71–7.69(m,1h),7.34(s,1h),7.30–7.28(m,1h),7.20–7.16(m,2h),6.07–6.00(m,1h),5.20(d,j＝10.3hz,1h),5.14(d,j＝5.2hz,2h),5.06(d,j＝17.1hz,1h),3.84(s,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.5,144.2,140.9,133.5,122.3,121.9,120.6,120.0,119.6,117.1,111.7,109.7,108.8,51.1,48.2.

實(shí)施例21：ethyl1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(16a)的合成

合成式(1)化合物的步驟：

將實(shí)施例19中的色氨酸甲酯鹽酸鹽(509.42mg,2mmol)替換為色氨酸乙酯鹽酸鹽(537.5,2mmol)，其他方法及條件同實(shí)施例19，最后得到淡黃色油狀產(chǎn)物(400mg，產(chǎn)率62％)，即為式(1)化合物n-芐基色氨酸乙酯。

合成式(2)化合物的步驟：

在反應(yīng)器中加入n-芐基色氨酸乙酯(0.5mmol,161.2mg)、單質(zhì)碘(0.15mmol,38.1mg)、叔丁基過氧化氫(0.5mmol,75μl)、磷酸氫二鈉十二水合物(1.75mmol,626.8mg)、1,4-二氧六環(huán)2ml，封口，在80℃下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)。冷卻至室溫，減壓除去溶劑后，通過柱層析分離純化(洗脫劑為石油醚/丙酮＝5：1)得到ethyl1-benzyl-1,8-dihydropyrrolo[2,3-b]indole-2-carboxylate(16a)61.9mg，產(chǎn)率39％。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70–7.68(m,2h),7.40(s,1h),7.23–7.22(m,2h),7.16–7.12(m,3h),7.10–7.07(m,2h),5.65(s,2h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.2,144.2,140.8,137.1,128.9,127.8,126.9,122.2,121.8,120.6,120.5,119.5,111.7,109.9,108.8,59.8,49.3,14.5.

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改等同替換改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。