本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年6月16日，申請(qǐng)?zhí)枮?01310348813.5，發(fā)明名稱(chēng)為“硼酸酯化合物及其醫(yī)藥組合物”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。優(yōu)先權(quán)本申請(qǐng)案主張2008年6月17日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第61/132,244號(hào)及2009年3月31日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第61/211,499號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全文均以引用的方式并入本文中。本發(fā)明涉及適用作蛋白酶體抑制劑的硼酸酯(boronateester)化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，及使用組合物治療各種疾病的方法。
背景技術(shù)：
：：硼酸(boronicacid)及硼酸酯(boronateester)化合物呈現(xiàn)醫(yī)藥學(xué)上適用的多種生物學(xué)活性。神威(shenvi)等人的美國(guó)專(zhuān)利第4,499,082號(hào)(1985)揭示肽硼酸為某些蛋白水解酶的抑制劑?？颂丶{(kettner)及神威的美國(guó)專(zhuān)利第5,187,157號(hào)(1993)、美國(guó)專(zhuān)利第5,242,904號(hào)(1993)及美國(guó)專(zhuān)利第5,250,720號(hào)(1993)描述一類(lèi)抑制類(lèi)似胰蛋白酶的蛋白酶的肽硼酸?？死?kleeman)等人的美國(guó)專(zhuān)利第5,169,841號(hào)(1992)揭示抑制腎素的作用的n-末端經(jīng)修飾的肽硼酸。金德(kinder)等人的美國(guó)專(zhuān)利第5,106,948號(hào)(1992)揭示某些硼酸化合物抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。曼迪(magde)等人的wo04/022070揭示抑制凝血酶的肽硼酸化合物。布歇爾(boucher)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)案第2006/0084592號(hào)揭示肽硼酸化合物的各種堿加成鹽。巴徹維金(bachovchin)等人的wo07/005991揭示抑制成纖維細(xì)胞活化蛋白的肽硼酸化合物。硼酸及硼酸酯化合物特別具有作為蛋白酶體的抑制劑的希望，所述蛋白酶體為負(fù)責(zé)大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換的多催化性蛋白酶。阿達(dá)母斯(adams)等人的美國(guó)專(zhuān)利第5,780,454號(hào)(1998)描述適用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯及硼酸化合物。所述參照案還描述硼酸酯及硼酸化合物用于降低肌肉蛋白降解速率、降低細(xì)胞中的nf-κb的活性、降低細(xì)胞中的p53蛋白的降解速率、抑制細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白降解、抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及抑制nf-κb依賴(lài)性細(xì)胞粘附的用途。傅瑞(furet)等人的wo02/096933、查特杰(chatterjee)等人的wo05/016859及貝爾納迪尼(bernadini)等人的wo05/021558及wo06/08660揭示據(jù)報(bào)導(dǎo)具有蛋白酶體抑制活性的其它硼酸酯及硼酸化合物。西查諾瓦(ciechanover),細(xì)胞(cell),79:13-21(1994)揭示蛋白酶體為泛素-蛋白酶體路徑的蛋白水解組分，在所述路徑中蛋白質(zhì)通過(guò)與多個(gè)泛素分子結(jié)合而被靶向降解。西查諾瓦還揭示泛素-蛋白酶體路徑在多種重要生理學(xué)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。里韋特(rivett)等人,生物化學(xué)雜志(biochem.j.)291:1(1993)揭示蛋白酶體呈現(xiàn)胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶及肽基谷氨酰基肽酶活性。構(gòu)成26s蛋白酶體的催化核心者為20s蛋白酶體。麥考馬克(mccormack)等人，生物化學(xué)(biochemistry)37:7792(1998)教示20s蛋白酶體裂解多種肽底物，包括suc-leu-leu-val-tyr-amc、z-leu-leu-arg-amc及z-leu-leu-glu-2na，其中suc為n-琥珀?；琣mc為7-氨基-4-甲基香豆素且2na為2-萘胺。蛋白酶體抑制代表癌癥治療的重要新策略。金(king)等人，科學(xué)(science)274:1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶體路徑在調(diào)控細(xì)胞周期、贅生性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中的基本作用。著者教示多種關(guān)鍵調(diào)控蛋白(包括細(xì)胞周期蛋白及細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶p21及p27kip1)在細(xì)胞周期期間通過(guò)泛素-蛋白酶體路徑暫時(shí)降解。這些蛋白質(zhì)的有序降解為細(xì)胞在整個(gè)細(xì)胞周期中行進(jìn)且經(jīng)歷有絲分裂所必需。此外，泛素-蛋白酶體路徑為轉(zhuǎn)錄調(diào)控所必需。帕洛姆貝拉(palombella)等人，細(xì)胞(cell),78:773(1994)教示轉(zhuǎn)錄因子nf-κb的活化是通過(guò)抑制蛋白iκb的經(jīng)蛋白酶體介導(dǎo)的降解來(lái)調(diào)控。而nf-κb又在涉及免疫及發(fā)炎反應(yīng)的基因的調(diào)控中起著重要作用。里德(read)等人，免疫(immunity)2:493-506(1995)教示泛素-蛋白酶體路徑為細(xì)胞粘附分子(例如e-選擇素、icam-1及vcam-1)的表達(dá)所必需。賽特(zetter),癌生物學(xué)研究文輯(seminarsincancerbiology)4:219-229(1993)教示細(xì)胞粘附分子通過(guò)引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞粘附至維管結(jié)構(gòu)及自所述維管結(jié)構(gòu)外滲至體內(nèi)的遠(yuǎn)端組織部位而與體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成有關(guān)。另外，伯格(beg)及巴爾的摩(baltimore),科學(xué)(science)274:782(1996)教示nf-κb為抗細(xì)胞凋亡控制因子且nf-κb活化的抑制使得細(xì)胞對(duì)環(huán)境應(yīng)力及細(xì)胞毒性劑更敏感。蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(bortezomib)；n-2-吡嗪羰基-l-苯基丙氨酸-l-亮氨酸硼酸)為獲得管制機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)的第一種蛋白酶體抑制劑。米茲特斯(mitsiades)等人，藥靶研究最新進(jìn)展(currentdrugtargets),7:1341(2006)評(píng)述促使硼替佐米被核準(zhǔn)用于治療已接受至少一種先前療法的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究。費(fèi)希爾(fisher)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志(j.clin.oncol.),30:4867(2006)描述證實(shí)硼替佐米在患有復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的患者中的活性的國(guó)際多中心ii期研究。艾希(ishii)等人，醫(yī)藥化學(xué)中抗癌藥劑(anti-canceragentsinmedicinalchemistry),7:359(2007)及羅卡羅(roccaro)等人，藥物生物技術(shù)研究進(jìn)展(curr.pharm.biotech.),7:1341(2006)論述可有助于硼替佐米的抗瘤活性的多種分子機(jī)制。沃格斯(voges)等人，生物化學(xué)年鑒(annu.rev.biochem.),68:1015(1999)所報(bào)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)分析揭示20s蛋白酶體包含28個(gè)亞單位，其中催化亞單位β1、β2及β5分別引起肽基谷氨?；拿?、胰蛋白酶肽酶及胰凝乳蛋白酶肽酶活性。里韋特(rivett)等人，蛋白質(zhì)肽科學(xué)研究進(jìn)展(curr.proteinpept.sci.),5:153(2004)揭示當(dāng)?shù)鞍酌阁w暴露于某些細(xì)胞因子(包括ifn-γ及tnf-α)時(shí)，β1、β2及β5亞單位經(jīng)替代性催化亞單位β1i、β2i及β5i置換以形成稱(chēng)為免疫蛋白酶體的蛋白酶體的變體形式。奧洛斯基(orlowski),血液學(xué)(hematology)(am.soc.hematol.educ.program)220(2005)揭示免疫蛋白酶體還組成性表達(dá)于源自造血前體的一些細(xì)胞中。著者提示對(duì)于免疫蛋白酶體具有特異性的抑制劑可供用于靶向治療源自血液的癌癥，由此潛在地使正常組織(例如胃腸及神經(jīng)組織)免受副作用。令人遺憾地，硼酸化合物相對(duì)地難以以分析純形式獲得。舉例來(lái)說(shuō)，斯奈德(snyder)等人，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(j.am.chem.soc.)80:3611(1958)教示芳基硼酸化合物在脫水條件下易形成環(huán)狀三聚酸酐。另外，烷基硼酸及其環(huán)硼氧烷(boroxine)通常具有空氣敏感性?？瀑惪?korcek)等人，化學(xué)會(huì)志：柏爾金匯刊(j.chem.soc.,perkintrans.)2242(1972)教示丁基硼酸易被空氣氧化生成1-丁醇及硼酸(boricacid)。這些難題限制硼酸化合物的醫(yī)藥效用，使包含硼酸化合物的藥劑的表征復(fù)雜化且限制其使用壽命。普拉蒙頓(plamondon)等人，wo02/059131揭示由硼酸化合物及糖制備的穩(wěn)定、醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物。仍需要硼酸化合物的其它穩(wěn)定調(diào)配物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供新穎硼酸酯化合物及包含所述化合物的穩(wěn)定的醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物。這些化合物及組合物適用于體外及體內(nèi)抑制蛋白酶體活性，并且尤其適用于治療各種細(xì)胞增生疾病。本發(fā)明涉及如下技術(shù)方案：1.一種式(i)化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)ra2獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；每一個(gè)r4獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r4與所述氮原子結(jié)合在一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的4元至8元雜環(huán)基環(huán)，除所述氮原子之外，所述雜環(huán)基環(huán)還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自n、o及s的環(huán)雜原子；每一個(gè)r5獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5a獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5b獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。2.根據(jù)項(xiàng)1所述的化合物，其特征在于式(ii)：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：rb1及rb2的每一者獨(dú)立地為氫、-co2h、-oh或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫、-co2h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或rb2及rb4各自獨(dú)立地為氫，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的稠合4元至8元非芳香族環(huán)，其中所述環(huán)可任選地與具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4元至8元非芳香族環(huán)或5元至6元芳香族環(huán)稠合；或rb2及rb4不存在，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的稠合5元至6元芳香族環(huán)，其中所述環(huán)可任選地與具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4元至8元非芳香族環(huán)或5元至6元芳香族環(huán)稠合；且n為0或1。3.根據(jù)項(xiàng)2所述的化合物，其中rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族或-(ch2)p-co2h；且p為0、1或2。4.根據(jù)項(xiàng)3所述的化合物，其中p為rc-c(o)-、rc-o-c(o)-、rc-n(r4c)-c(o)-、rc-s(o)2-或rc-n(r4c)-s(o)2-；rc選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-rd、-t1-rd及-t1-r2c組成的群組；t1為經(jīng)0-2個(gè)經(jīng)獨(dú)立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈任選地雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-；rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；r2c為鹵基、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2；每一個(gè)r3a獨(dú)立地選自由-f、-oh、-o(c1-4烷基)、-cn、-n(r4)2、-c(o)(c1-4烷基)、-co2h、-co2(c1-4烷基)、-c(o)nh2及-c(o)-nh(c1-4烷基)組成的群組；每一個(gè)r3b獨(dú)立地為經(jīng)r3a或r7取代或未經(jīng)取代的c1-3脂肪族；或同一碳原子上的兩個(gè)取代基r3b與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成3元至6元脂環(huán)族環(huán)；每一個(gè)r7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族基；且r4c為氫、c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。5.根據(jù)項(xiàng)3所述的化合物，其中a為0；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；且m為0。6.根據(jù)項(xiàng)3所述的化合物，其中p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-且rc為-rd。7.根據(jù)項(xiàng)6所述的化合物，其中rd為選自由以下各基團(tuán)組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。8.根據(jù)項(xiàng)7所述的化合物，其中rd在可取代碳原子上經(jīng)0-1個(gè)rd及0-2個(gè)r8d取代；每一個(gè)rd獨(dú)立地為c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或鹵基；且每一個(gè)r8d獨(dú)立地為c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族或鹵基。9.根據(jù)項(xiàng)4所述的化合物，其中a為0；ra為c1-6脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-；rc為-rd；且m為0或1。10.根據(jù)項(xiàng)9所述的化合物，其中ra為c1-6脂肪族。11.根據(jù)項(xiàng)10所述的化合物，其中ra1為-ch2-rb；rb為苯基；且rd為2-吡嗪基。12.根據(jù)項(xiàng)10所述的化合物，其中ra1為-ch(r5a)-or5b；r5a為c1-6脂肪族；r5b為氫；且rd為6-苯基-2-吡啶基-。13.根據(jù)項(xiàng)10所述的化合物，其中ra1為氫，且rd為2,5-二氯苯基。14.根據(jù)項(xiàng)3所述的化合物，其中z1與z2一起形成自檸檬酸所衍生的部分。15.根據(jù)項(xiàng)14所述的化合物，其呈實(shí)質(zhì)結(jié)晶形式。16.根據(jù)項(xiàng)14所述的化合物，其特征在于式(iii)、(iiia)、(iv)、(iva)：或其混合物。17.根據(jù)項(xiàng)16所述的化合物，其中ra為c1-6脂肪族。18.根據(jù)項(xiàng)16所述的化合物，其中a為0；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5)-or5b；p為rc-c(o)-；且rc為-rd。19.根據(jù)項(xiàng)18所述的化合物，其中rd為選自由以下各基團(tuán)組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。20.根據(jù)項(xiàng)18所述的化合物，其中ra為異丁基。21.根據(jù)項(xiàng)20所述的化合物，其中ra1為-ch2-rb；rb為苯基；且rd為2-吡嗪基。22.根據(jù)項(xiàng)20所述的化合物，其中ra1為氫，且rd為2,5-二氯苯基。23.根據(jù)項(xiàng)20所述的化合物，其中ra1為-ch(r5a)-or5b；r5a為c1-6脂肪族；r5b為氫；且rd為6-苯基-2-吡啶基。24.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(i)化合物：或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑；其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)ra2獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；每一個(gè)r4獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r4與所述氮原子結(jié)合在一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的4元至8元雜環(huán)基環(huán)，除所述氮原子之外，所述雜環(huán)基環(huán)還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自n、o及s的環(huán)雜原子；每一個(gè)r5獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5a獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5b獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。25.根據(jù)項(xiàng)24所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物任選地進(jìn)一步包含助流劑，且任選地進(jìn)一步包含緩沖劑。26.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述醫(yī)藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式、約86.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤(rùn)滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑。27.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述醫(yī)藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式、約97％至約99.8％的填充劑及任選使用的至多約1.5％的潤(rùn)滑劑。28.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述醫(yī)藥組合物包含約0.25％至約2％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式及約98％至約99.75％的填充劑。29.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物為口服醫(yī)藥劑型。30.根據(jù)項(xiàng)29所述的醫(yī)藥組合物，其中所述口服醫(yī)藥劑型為膠囊。31.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述式(i)化合物或其結(jié)晶形式是以約0.2％至約3％的量存在。32.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述式(i)化合物或其結(jié)晶形式是以約0.25％至約2％的量存在。33.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述填充劑是以約97％至約99.8％的量存在。34.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述填充劑是以約98％至約99.75％的量存在。35.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述填充劑是以約86.5％至約99.8％的量存在。36.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑選自由粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。37.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。38.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，是以至多約1.5％的量存在。39.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，是以約1％的量存在。40.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，是選自由硬脂酸鎂、山萮酸甘油酯、氫化植物油、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富馬酸鈉及其混合物組成的群組。41.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。42.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，是以至多約5％的量存在。43.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，是以約1％的量存在。44.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，為滑石。45.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，是以至多約5％的量存在。46.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中以占總重量的重量百分比計(jì)，所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，是以約2％的量存在。47.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，為檸檬酸鈉。48.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中：所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂。49.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂。50.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中：所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂；所述助流劑當(dāng)存在時(shí)為滑石；且所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)為檸檬酸鈉。51.根據(jù)項(xiàng)25所述的醫(yī)藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂；所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，為滑石；且所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，為檸檬酸鈉。52.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(i-1)化合物：或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑。53.根據(jù)項(xiàng)52所述的醫(yī)藥組合物，其中：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂。54.根據(jù)項(xiàng)52所述的醫(yī)藥組合物，其中所述結(jié)晶形式為形式2。55.根據(jù)項(xiàng)52所述的醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物任選地進(jìn)一步包含助流劑，且任選地進(jìn)一步包含緩沖劑。56.根據(jù)項(xiàng)55所述的醫(yī)藥組合物，其中：所述填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；所述潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)，為硬脂酸鎂；所述助流劑當(dāng)存在時(shí)，為滑石；且所述緩沖劑當(dāng)存在時(shí)，為檸檬酸鈉。57.一種單位劑量醫(yī)藥組合物，其包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式，其中所述式(i-1)化合物是以約0.1mg至約3.0mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。58.一種單位劑量醫(yī)藥組合物，以重量比計(jì)，其按約0.1mg至約3.0mg的式(viii-1)化合物測(cè)量，包含約0.143mg至約4.3mg的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式。59.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(i)化合物：或其結(jié)晶形式、膨脹劑及緩沖劑；其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)ra2獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；每一個(gè)r4獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r4與所述氮原子結(jié)合在一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的4元至8元雜環(huán)基環(huán)，除所述氮原子之外，所述雜環(huán)基環(huán)還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自n、o及s的環(huán)雜原子；每一個(gè)r5獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5a獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5b獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。60.根據(jù)項(xiàng)59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑是以約1％w/v至約5％w/v的量存在。61.根據(jù)項(xiàng)59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑是以約3％w/v的量存在。62.根據(jù)項(xiàng)59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑為甘氨酸。63.根據(jù)項(xiàng)59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。64.根據(jù)項(xiàng)59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。65.根據(jù)項(xiàng)59所述的醫(yī)藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。66.一種醫(yī)藥組合物，其包含式(i)化合物且呈凍干粉末形式：其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)ra2獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；每一個(gè)r4獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r4與所述氮原子結(jié)合在一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的4元至8元雜環(huán)基環(huán)，除所述氮原子之外，所述雜環(huán)基環(huán)還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自n、o及s的環(huán)雜原子；每一個(gè)r5獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5a獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5b獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1及z2一起形成自β-羥基羧酸衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。67.根據(jù)項(xiàng)66所述的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含膨脹劑及緩沖劑。68.根據(jù)項(xiàng)67所述的醫(yī)藥組合物，其中所述膨脹劑為甘氨酸。69.根據(jù)項(xiàng)67所述的醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。70.根據(jù)項(xiàng)67所述的醫(yī)藥組合物，其中所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。71.根據(jù)項(xiàng)67所述的醫(yī)藥組合物，其中所述式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)代表：所述膨脹劑為甘氨酸；且所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。72.一種單位劑量醫(yī)藥組合物，其包含式(i-1)化合物且呈凍干粉末形式：其中：所述式(i-1)化合物是以約1mg至約5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。73.根據(jù)項(xiàng)72所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述式(i-1)化合物是以約3.5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。74.根據(jù)項(xiàng)72所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。75.根據(jù)項(xiàng)74所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中甘氨酸存在的量為約0.01g至約0.50g。76.根據(jù)項(xiàng)74所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述檸檬酸鈉及檸檬酸是以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在。77.一種單位劑量醫(yī)藥組合物，其包含式(i-15)化合物且呈凍干粉末形式：其中：所述式(i-15)化合物是以約1mg至約5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在。78.根據(jù)項(xiàng)77所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述式(i-15)化合物是以約3.5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在。79.根據(jù)項(xiàng)78所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。80.根據(jù)項(xiàng)78所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中甘氨酸存在的量為約0.01g至約0.50g。81.根據(jù)項(xiàng)78所述的單位劑量醫(yī)藥組合物，其中所述檸檬酸鈉及檸檬酸是以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在。82.一種將化合物(i-1)的醫(yī)藥組合物制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(f-1)合并以下各物以形成混合物：i.水；ii.所述化合物(i-1)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(f-2)凍干所述混合物。83.一種將化合物(i-15)的醫(yī)藥組合物制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(g-1)合并以下各物以形成混合物：i.包含水及叔丁醇的水性溶劑混合物；ii.所述化合物(viii-15)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(g-2)凍干所述混合物。84.根據(jù)項(xiàng)83所述的方法，其中所述水性溶劑混合物中的所述叔丁醇是以約3％v/v至約6％v/v叔丁醇的量存在。85.一種將化合物(i-1)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水將根據(jù)項(xiàng)72所述的化合物(i-1)的凍干粉末復(fù)原的步驟。86.一種將化合物(i-15)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水將根據(jù)項(xiàng)77所述的化合物(i-15)的凍干粉末復(fù)原的步驟。87.一種液體醫(yī)藥組合物，其包含式(i)化合物：緩沖劑及任選使用的張力調(diào)節(jié)劑；其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)ra2獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；每一個(gè)r4獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r4與所述氮原子結(jié)合在一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的4元至8元雜環(huán)基環(huán)，除所述氮原子之外，所述雜環(huán)基環(huán)還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自n、o及s的環(huán)雜原子；每一個(gè)r5獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5a獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5b獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸所衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。88.根據(jù)項(xiàng)87所述的液體醫(yī)藥組合物，其中所述張力調(diào)節(jié)劑當(dāng)存在時(shí)，為氯化鈉。89.根據(jù)項(xiàng)87所述的液體醫(yī)藥組合物，其中所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。90.根據(jù)項(xiàng)87所述的液體醫(yī)藥組合物，其中：所述α-羥基羧酸或所述β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；所述緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸；且所述張力調(diào)節(jié)劑當(dāng)存在時(shí)，為氯化鈉。91.一種單位劑量液體醫(yī)藥組合物，其包含式(i-1)化合物：其中：所述式(i-1)化合物是以約0.5mg/ml至約3mg/ml式(viii-1)化合物的濃度存在。92.根據(jù)項(xiàng)91所述的單位劑量液體醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含檸檬酸鈉、檸檬酸及氯化鈉。93.一種治療有效量的根據(jù)項(xiàng)24、52、57、58、59、72、77及87中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物的用途，其用以制備用于治療癌癥的藥物。在一方面中，本發(fā)明提供通式(i)化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)ra2獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；每一個(gè)r4獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r4與所述氮原子結(jié)合在一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的4元至8元雜環(huán)基環(huán)，除所述氮原子之外，所述雜環(huán)基環(huán)還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自由n、o及s組成的群組的環(huán)雜原子；每一個(gè)r5獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5a獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r5b獨(dú)立地為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；每一個(gè)r6獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基；y為氫、-cn或-no2；m為0、1或2；且z1與z2一起形成自α-羥基羧酸衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子；或z1與z2一起形成自β-羥基羧酸衍生的部分，其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式及本文中描述的適合于制備口服醫(yī)藥劑型的其它賦形劑的醫(yī)藥組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式及本文中描述的適合于制備凍干粉末醫(yī)藥劑型的其它賦形劑的醫(yī)藥組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式及本文中描述的適合于制備液體醫(yī)藥劑型的其它賦形劑的醫(yī)藥組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑的醫(yī)藥組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑、任選使用的潤(rùn)滑劑、任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑的醫(yī)藥組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、膨脹劑及緩沖劑的醫(yī)藥組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明醫(yī)藥組合物的方法。在另一方面中，本發(fā)明提供使用本發(fā)明醫(yī)藥組合物治療患有蛋白酶體介導(dǎo)的病癥或處于顯現(xiàn)或經(jīng)歷蛋白酶體介導(dǎo)的病癥的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)中的患者的方法。在另一方面中，本發(fā)明提供使用本發(fā)明醫(yī)藥組合物治療癌癥的方法。定義除非另外明確地陳述，否則術(shù)語(yǔ)“蛋白酶體”欲指組成性蛋白酶體與免疫蛋白酶體。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“脂肪族”或“脂肪族基”意指經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀c1-12烴，其完全飽和或含有一個(gè)或一個(gè)以上不飽和單元，但不為芳香族。舉例來(lái)說(shuō)，適合的脂肪族基包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基及其混合基團(tuán)，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。在各種實(shí)施例中，脂肪族基具有1至12個(gè)、1至8個(gè)、1至6個(gè)、1至4個(gè)或1至3個(gè)碳。單獨(dú)或作為更大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”、“烯基”及“炔基”是指具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基。出于本發(fā)明的目的，當(dāng)使脂肪族基與分子的其余部分連接的碳原子為飽和碳原子時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“烷基”。然而，烷基可包括其它碳原子處的不飽和。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基及己基。出于本發(fā)明的目的，當(dāng)使脂肪族基與分子的其余部分連接的碳原子成為碳-碳雙鍵的一部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“烯基”。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。出于本發(fā)明的目的，當(dāng)使脂肪族基與分子的其余部分連接的碳原子成為碳-碳三鍵的一部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)“炔基”。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。單獨(dú)或作為更大部分的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族”是指具有3至約14個(gè)成員的飽和或部分不飽和環(huán)狀脂肪族環(huán)系統(tǒng)，其中脂肪族環(huán)系統(tǒng)任選經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，脂環(huán)族為具有3-8個(gè)或3-6個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)烴。非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基及環(huán)辛二烯基。在某些實(shí)施例中，脂環(huán)族為具有6-12個(gè)、6-10個(gè)或6-8個(gè)環(huán)碳原子的橋接或稠合雙環(huán)烴，其中雙環(huán)系統(tǒng)中的任何個(gè)別環(huán)具有3-8個(gè)成員。在某些實(shí)施例中，脂環(huán)族環(huán)上的兩個(gè)相鄰取代基與插入環(huán)原子結(jié)合在一起形成任選經(jīng)取代的稠合5元至6元芳香族環(huán)或3元至8元非芳香族環(huán)，其具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子。因此，術(shù)語(yǔ)“脂環(huán)族”包括與一個(gè)或一個(gè)以上芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)稠合的脂肪族環(huán)。非限制性實(shí)例包括二氫茚基、5,6,7,8-四氫喹喔啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中連接基團(tuán)或連接點(diǎn)位于脂肪族環(huán)上。單獨(dú)或作為更大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”及“芳-”是指c6至c14芳香族烴，其包含一個(gè)至三個(gè)各自任選經(jīng)取代的環(huán)。優(yōu)選地，芳基為c6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基及蒽基。在某些實(shí)施例中，芳基環(huán)上的兩個(gè)相鄰取代基與插入環(huán)原子結(jié)合在一起形成任選經(jīng)取代的稠合5元至6元芳香族環(huán)或4元至8元非芳香族環(huán)，其具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子。因此，如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括其中芳基環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上雜芳基、脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或連接點(diǎn)位于芳香族環(huán)上。所述稠環(huán)系統(tǒng)的非限制性實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、二氫茚基、菲啶基、四氫萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基及苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”與術(shù)語(yǔ)“芳基部分”及“芳基環(huán)”可互換使用?！胺纪榛被颉胺蓟榛卑c烷基共價(jià)連接的芳基，其任一者獨(dú)立地任選經(jīng)取代。優(yōu)選地，芳烷基為c6-10芳基(c1-6)烷基、c6-10芳基(c1-4)烷基或c6-10芳基(c1-3)烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基及萘基甲基。單獨(dú)或作為更大部分(例如雜芳烷基或“雜芳烷氧基”)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”及“雜芳-”是指具有5至14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選為5、6、9或10個(gè)環(huán)原子；具有6、10或14個(gè)以環(huán)狀陣列形式共用的π電子；且除碳原子外還具有一個(gè)至四個(gè)雜原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，及堿性氮的任何季銨化形式。因此，術(shù)語(yǔ)“氮”當(dāng)針對(duì)雜芳基的環(huán)原子使用時(shí)，包括經(jīng)氧化的氮(如在吡啶n-氧化物中)。如以下進(jìn)一步定義，5元雜芳基的某些氮原子還為可取代的。雜芳基包括(但不限于)自以下基團(tuán)衍生的基團(tuán)：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲嗪、萘啶、蝶啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、三唑并吡啶、吡咯并嘧啶、嘌呤及三唑并嘧啶。如本文中所用，短語(yǔ)“自…衍生的基團(tuán)”意指通過(guò)自母體雜芳香族環(huán)系統(tǒng)去除氫基所產(chǎn)生的單價(jià)基團(tuán)。所述基團(tuán)(即雜芳基的與分子的其余部分的連接點(diǎn))可在母體雜芳基環(huán)系統(tǒng)的任何環(huán)上的任何可取代位置處產(chǎn)生。在某些實(shí)施例中，雜芳基上的兩個(gè)相鄰取代基與插入環(huán)原子結(jié)合在一起形成任選經(jīng)取代的稠合5元至6元芳香族環(huán)或4元至8元非芳香族環(huán)，其具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子。因此，如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”及“雜芳-”還包括其中雜芳香族環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或連接點(diǎn)位于雜芳香族環(huán)上。非限制性實(shí)例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”可與術(shù)語(yǔ)“雜芳基環(huán)”互換使用，所述任何術(shù)語(yǔ)包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基及雜芳基部分獨(dú)立地任選經(jīng)取代。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“芳香族環(huán)”及“芳香族環(huán)系統(tǒng)”是指任選經(jīng)取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)，其具有0-6個(gè)、優(yōu)選0-4個(gè)環(huán)雜原子且具有6、10或14個(gè)以環(huán)狀陣列形式共用的π電子。因此，術(shù)語(yǔ)“芳香族環(huán)”及“芳香族環(huán)系統(tǒng)”涵蓋芳基與雜芳基二者。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團(tuán)”可互換使用且是指穩(wěn)定的3元至7員單環(huán)或稠合7元至10員或橋接6元至10員雙環(huán)雜環(huán)部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子外還具有一個(gè)或一個(gè)以上、優(yōu)選一個(gè)至四個(gè)如以上所定義的雜原子。術(shù)語(yǔ)“氮”當(dāng)針對(duì)雜環(huán)的環(huán)原子使用時(shí)，包括經(jīng)取代的氮。舉例來(lái)說(shuō)，在具有1-3個(gè)選自由氧、硫或氮組成的群組的雜原子的雜環(huán)基環(huán)中，氮可為n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或+nr(如在n-取代的吡咯烷基中)。雜環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接，且環(huán)原子中的任一者可任選經(jīng)取代。所述飽和或部分不飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基及奎寧環(huán)基。在某些實(shí)施例中，雜環(huán)上的兩個(gè)相鄰取代基與插入環(huán)原子結(jié)合在一起形成任選經(jīng)取代的稠合5元至6元芳香族環(huán)或3元至8元非芳香族環(huán)，其具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子。因此，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基環(huán)”、“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)部分”在本文中可互換使用，且包括其中雜環(huán)基環(huán)與一個(gè)或一個(gè)以上芳基、雜芳基或脂環(huán)族環(huán)稠合的基團(tuán)，例如吲哚啉基、3h-吲哚基、苯并二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團(tuán)或連接點(diǎn)位于雜環(huán)基環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基及雜環(huán)基部分獨(dú)立地任選經(jīng)取代。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“部分不飽和”是指在環(huán)原子之間包括至少一個(gè)雙鍵或三鍵的環(huán)部分。術(shù)語(yǔ)“部分不飽和”意欲涵蓋具有多個(gè)不飽和位點(diǎn)的環(huán)，但不意欲包括如本文中所定義的芳基或雜芳基部分。術(shù)語(yǔ)“鹵脂肪族”、“鹵烷基”、“鹵烯基”及“鹵烷氧基”是指視情況而定經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上鹵素原子取代的脂肪族、烷基、烯基或烷氧基。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵基”意指f、cl、br或i。術(shù)語(yǔ)“氟脂肪族”是指其中鹵素為氟的鹵脂肪族，包括全氟化脂肪族基。氟脂肪族基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。術(shù)語(yǔ)“連接基團(tuán)”或“連接基”意指使化合物的兩個(gè)部分相連的有機(jī)部分。連接基通常包含例如氧或硫的原子；例如-nh-、-ch2-、-c(o)-、-c(o)nh-的單元或例如亞烷基鏈的原子鏈。連接基的分子質(zhì)量通常在約14至200范圍內(nèi)、優(yōu)選在14至96范圍內(nèi)，且長(zhǎng)度至多約六個(gè)原子。在某些實(shí)施例中，連接基為c1-6亞烷基鏈。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”是指二價(jià)烷基?！皝喭榛湣睘榫蹃喖谆?，即-(ch2)y-，其中y為正整數(shù)，優(yōu)選為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3的正整數(shù)。經(jīng)取代的亞烷基鏈為其中一個(gè)或一個(gè)以上亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括如下對(duì)于經(jīng)取代的脂肪族基所述的那些取代基。亞烷基鏈還可在一個(gè)或一個(gè)以上位置經(jīng)脂肪族基或經(jīng)取代的脂肪族基取代。官能團(tuán)還可任選地插入亞烷基鏈中。當(dāng)內(nèi)部亞甲基單元經(jīng)官能團(tuán)置換時(shí)，所述官能團(tuán)“插入”亞烷基鏈中。適合“插入性官能團(tuán)”的實(shí)例包括-c(r*)＝c(r*)-、-c≡c-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r+)-、-n(r*)-、-n(r+)co-、-n(r+)c(o)n(r+)-、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)-、-n(r+)-c(＝nr+)-、-n(r+)co2-、-n(r+)so2-、-n(r+)so2n(r+)-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-oc(o)n(r+)-、-c(o)-、-co2-、-c(o)n(r+)-、-c(o)-c(o)-、-c(＝nr+)-n(r+)-、-c(nr+)＝n-、-c(＝nr+)-o-、-c(or*)＝n-、-c(r°)＝n-o-或-n(r+)-n(r+)-。每一個(gè)r+獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r+與氮原子結(jié)合在一起形成5-8元芳香族或非芳香族環(huán)，除所述氮原子之外，其還具有0-2個(gè)選自由n、o及s組成的群組的環(huán)雜原子。每一個(gè)r*獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。每一個(gè)r°獨(dú)立地為任選經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基。經(jīng)-o-“插入”的c3-6亞烷基鏈的實(shí)例包括-ch2och2-、-ch2o(ch2)2-、-ch2o(ch2)3-、-ch2o(ch2)4-、-(ch2)2och2-、-(ch2)2o(ch2)2-、-(ch2)2o(ch2)3-、-(ch2)3o(ch2)-、-(ch2)3o(ch2)2-及-(ch2)4o(ch2)-。經(jīng)官能團(tuán)“插入”的亞烷基鏈的其它實(shí)例包括-ch2z*ch2-、-ch2z*(ch2)2-、-ch2z*(ch2)3-、-ch2z*(ch2)4-、-(ch2)2z*ch2-、-(ch2)2z*(ch2)2-、-(ch2)2z*(ch2)3-、-(ch2)3z*(ch2)-、-(ch2)3z*(ch2)2-及-(ch2)4z*(ch2)-，其中z*為以上列舉的“插入性”官能團(tuán)中的一者。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將了解，當(dāng)具有插入的亞烷基鏈連接至官能團(tuán)時(shí)，某些組合對(duì)于醫(yī)藥用途而言不夠穩(wěn)定。僅穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物為維持其完整性足夠長(zhǎng)時(shí)間以適用于治療或預(yù)防性投與患者的化合物。優(yōu)選地，當(dāng)在低于-70℃、低于-50℃、低于-20℃、低于0℃或低于20℃的溫度下、在水分不存在或其它化學(xué)反應(yīng)條件下保持至少一周時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)實(shí)質(zhì)上不改變。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代”意指指定部分中的氫基經(jīng)特定取代基的基團(tuán)置換，其限制條件為取代產(chǎn)生穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物。術(shù)語(yǔ)“可取代”當(dāng)針對(duì)指定原子使用時(shí)，意指與所述原子連接的為氫基，其可經(jīng)適合取代基的基團(tuán)置換。如本文中所用，短語(yǔ)“一個(gè)或一個(gè)以上取代基”是指基于可利用的鍵結(jié)位點(diǎn)的數(shù)目而等于一個(gè)至可能最大數(shù)目個(gè)取代基的一定數(shù)目個(gè)取代基，其限制條件為滿(mǎn)足上述穩(wěn)定性及化學(xué)可行性條件。除非另有指示，否則任選經(jīng)取代的基團(tuán)可在所述基團(tuán)的每一個(gè)可取代位置處具有取代基，且取代基可相同或不同。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”或“獨(dú)立地選擇”意指可對(duì)于單一化合物中的給定變量的多個(gè)情形選擇相同或不同值。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類(lèi)似基團(tuán)中的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及其類(lèi)似基團(tuán)中的雜芳基部分)可含有一個(gè)或一個(gè)以上取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適合取代基的實(shí)例包括-鹵基、-no2、-cn、-r*、-c(r*)＝c(r*)2、-c≡c-r*、-or*、-sr°、-s(o)r°、-so2r°、-so3r*、-so2n(r+)2、-n(r+)2、-nr+c(o)r*、-nr+c(o)n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-r°、-nr+co2r°、-nr+so2r°、-nr+so2n(r+)2、-o-c(o)r*、-o-co2r*、-oc(o)n(r+)2、-c(o)r*、-co2r*、-c(o)-c(o)r*、-c(o)n(r+)2、-c(o)n(r+)-or*、-c(o)n(r+)c(＝nr+)-n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)-c(o)r*、-c(＝nr+)-n(r+)2、-c(＝nr+)-or*、-n(r+)-n(r+)2、-c(＝nr+)-n(r+)-or*、-c(r°)＝n-or*、-p(o)(r*)2、-p(o)(or*)2、-o-p(o)-or*及-p(o)(nr+)-n(r+)2，其中r°、r+及r*如以上所定義，或兩個(gè)相鄰取代基與其插入原子結(jié)合在一起形成5-6員不飽和或部分不飽和環(huán)，其具有0-3個(gè)選自由n、o及s組成的群組的環(huán)原子。脂肪族基或非芳香族雜環(huán)可經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上取代基取代。脂肪族基或非芳香族雜環(huán)的飽和碳上的適合取代基的實(shí)例包括(但不限于)以上對(duì)于芳基或雜芳基的不飽和碳所列舉的那些取代基及下列取代基：＝o、＝s、＝c(r*)2、＝n-n(r*)2、＝n-or*、＝n-nhc(o)r*、＝n-nhco2r°、＝n-nhso2r°或＝n-r*，其中每一個(gè)r*及r°如以上所定義。雜芳基或非芳香族雜環(huán)的可取代氮原子上的適合取代基包括-r*、-n(r*)2、-c(o)r*、-co2r*、-c(o)-c(o)r*-c(o)ch2c(o)r*、-so2r*、-so2n(r*)2、-c(＝s)n(r*)2、-c(＝nh)-n(r*)2及-nr*so2r*；其中每一個(gè)r*如以上所定義。雜芳基或非芳香族雜環(huán)的環(huán)氮原子還可經(jīng)氧化以形成相應(yīng)n-羥基或n-氧化物化合物。具有氧化環(huán)氮原子的所述雜芳基的非限制性實(shí)例為n-氧離子基吡啶基。術(shù)語(yǔ)“約”在本文中用于意指近似、大約、大致或大概。當(dāng)術(shù)語(yǔ)“約”結(jié)合數(shù)值范圍使用時(shí)，其通過(guò)延伸界限高于及低于所列數(shù)值來(lái)改變那一范圍。一般，術(shù)語(yǔ)“約”在本文中用于改變數(shù)值使其高于及低于所述值的偏差為10％。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“包含”意指“包括(但不限于)”。對(duì)于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是，本發(fā)明的某些化合物可以互變異構(gòu)形式存在，化合物的所有所述互變異構(gòu)形式在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外陳述，否則本文中所述的結(jié)構(gòu)還意欲包括所有幾何(或構(gòu)象)異構(gòu)體，即(z)與(e)雙鍵異構(gòu)體及(z)與(e)構(gòu)象異構(gòu)體；以及所述結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式，即針對(duì)每一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心的r及s構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體混合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)混合物中富集一種立體異構(gòu)體(相對(duì)于另一種立體異構(gòu)體)時(shí)，所述混合物可含有(例如)至少50％、75％、90％、99％或99.5％的對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。除非另外陳述，否則本文中所述的結(jié)構(gòu)還意欲包括不同之處僅在于存在一個(gè)或一個(gè)以上同位素富集原子的化合物。舉例來(lái)說(shuō)，具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)但只是以氘或氚置換氫原子或以13c-富集碳或14c-富集碳置換碳原子的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“接種”用以指添加結(jié)晶物質(zhì)以引發(fā)結(jié)晶或再結(jié)晶。當(dāng)化合物自溶液或漿液中結(jié)晶時(shí)，其可以不同空間晶格排列方式結(jié)晶，此性質(zhì)稱(chēng)為“多態(tài)現(xiàn)象”。每一種晶形為“多晶型物”。雖然給定物質(zhì)的多晶型物具有相同化學(xué)組成，但其在一種或一種以上物理性質(zhì)(例如溶解性及解離作用、真密度、熔點(diǎn)、晶體形狀、壓實(shí)行為、流動(dòng)性質(zhì)及/或固態(tài)穩(wěn)定性)方面可彼此不同。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物或溶劑化”意指化合物與一個(gè)或一個(gè)以上溶劑分子的物理性締合。此物理性締合包括氫鍵結(jié)。在某些情況中，例如當(dāng)一個(gè)或一個(gè)以上溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑化物將能夠分離?！叭軇┗锘蛉軇┗焙w溶液相與可分離的溶劑化物二者。代表性溶劑化物包括(例如)水合物、乙醇化物或甲醇化物。一種溶劑化物的物理性質(zhì)通常不同于其它溶劑化物，且不同于非溶劑化形式的化合物。因?yàn)樵谌軇┗镏g，化學(xué)組成還不同，所以這些形式稱(chēng)為“假多晶型物”。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“水合物”為其中溶劑分子為以確定的化學(xué)計(jì)量數(shù)存在的h2o的溶劑化物，且可(例如)包括半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“脫水物”為不含有并入其晶格中的h2o的本發(fā)明的化合物。如本文中所用，“結(jié)晶體”是指具有高度規(guī)則化學(xué)結(jié)構(gòu)的固體。具體來(lái)說(shuō)，結(jié)晶化合物可以化合物的一種或一種以上單一結(jié)晶形式產(chǎn)生。出于本申請(qǐng)案的目的，術(shù)語(yǔ)“單一結(jié)晶形式”或“結(jié)晶形式”可互換使用且區(qū)分具有不同特性(例如不同xrpd圖案、不同dsc掃描結(jié)果)的晶體。因此，化合物的每一種獨(dú)特多晶型物及假多晶型物在本文中視為獨(dú)特單一結(jié)晶形式?！皩?shí)質(zhì)結(jié)晶體”是指可以至少特定重量百分比結(jié)晶的化合物。特定重量百分比為10％、20％、30％40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％或10％與100％之間的任何百分比。在某些實(shí)施例中，實(shí)質(zhì)結(jié)晶體是指至少70％結(jié)晶的化合物。在其它實(shí)施例中，實(shí)質(zhì)結(jié)晶體是指至少90％結(jié)晶的化合物。“實(shí)質(zhì)純”是指可具有至少特定重量百分比的化合物的化合物。特定重量百分比為約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％或約99.5％。除非另外明確地陳述，否則本文中所述的結(jié)構(gòu)意欲包括其所有水合物、脫水物、溶劑化物及多晶型物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“化合物(i-1)”與“4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸”可互換使用，且包括所有結(jié)晶形式。兩術(shù)語(yǔ)均指以下實(shí)例中的實(shí)例1及實(shí)例1a中所制備的化合物，包括形式1與形式2二者。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“化合物(i-1)形式2”與“4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2”可互換使用。兩術(shù)語(yǔ)均指以下實(shí)例中的實(shí)例1形式2及實(shí)例1a中所制備的結(jié)晶形式2。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“式(viii-1)的化合物”與“(r)-1-((2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基硼酸”可互換使用。式(viii-1)的化合物揭示于美國(guó)專(zhuān)利第7,442,830號(hào)及wo09/020448中。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“式(i-15)的化合物”、“化合物(i-15)”與“(i-15)”可互換使用且用以指化合物(viii-15)的檸檬酸酯，和以下實(shí)例中的實(shí)例15中所產(chǎn)生的化合物。如本文中所用，針對(duì)硼酸(例如式(viii)化合物)所用的術(shù)語(yǔ)“酸酐”是指通過(guò)硼酸化合物的兩個(gè)或兩個(gè)以上分子合并而損失一個(gè)或一個(gè)以上水分子所形成的化合物。當(dāng)與水混合時(shí)，硼酸酐化合物經(jīng)水合而釋放游離硼酸化合物。在各種實(shí)施例中，硼酸酐可包含兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或四個(gè)以上硼酸單元，且可具有環(huán)狀或線(xiàn)性構(gòu)型。本發(fā)明的肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐的非限制性實(shí)例說(shuō)明如下：在式(1)及(2)中，變量nn為0至約10的整數(shù)，優(yōu)選為0、1、2、3或4。在某些實(shí)施例中，硼酸酐化合物包含式(2)的環(huán)三聚體(“環(huán)硼氧烷”)，其中nn為1。變量w具有式(3)：其中p、ra2、a、ra1及ra如本文中所定義。如本文中所用，單一口服醫(yī)藥劑型的總重量通過(guò)將口服醫(yī)藥劑型的組分重量全部相加來(lái)測(cè)定，且不包括在形成口服醫(yī)藥劑型之后可任選地對(duì)其涂覆的任何包衣的重量。單一口服醫(yī)藥劑型的總重量用作計(jì)算構(gòu)成口服醫(yī)藥劑型的每一種組分的重量百分比的基礎(chǔ)。如本文中所用，針對(duì)賦形劑(例如填充劑)所用的“低水分”是指賦形劑具有約0.5％至約4％的水含量。術(shù)語(yǔ)“低水分”可與術(shù)語(yǔ)“低水”互換使用。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“凍干粉末”、“餅”或“凍干餅”是指通過(guò)凍干含水混合物所獲得的任何固體物質(zhì)。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“張力調(diào)節(jié)劑”是指有助于液體或溶液的滲透壓的試劑。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“硼酸酯(boronateester)”與“硼酸酯(boronicester)”可互換使用且是指含有-b(z1)(z2)部分的化合物，其中z1與z2一起形成其中在各種情況下與硼連接的原子為氧原子的部分。在某些實(shí)施例中，硼酸酯部分為5元環(huán)。在某些其它實(shí)施例中，硼酸酯部分為6元環(huán)。在某些其它實(shí)施例中，硼酸酯部分為5元環(huán)與6元環(huán)的混合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“α-羥基羧酸”是指含有直接與相對(duì)于羧酸基位于α位置的碳原子連接的羥基的化合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“α-羥基羧酸”不意欲限于僅具有一個(gè)羥基及一個(gè)羧酸基的化合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“β-羥基羧酸”是指含有直接與相對(duì)于羧酸基位于β位置的碳原子連接的羥基的化合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“β-羥基羧酸”不意欲限于僅具有一個(gè)羥基及一個(gè)羧酸基的化合物。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“自α-羥基羧酸衍生的部分”是指通過(guò)自α-羥基羧酸內(nèi)的羧酸去除氫原子且通過(guò)自直接與相對(duì)于羧酸基位于α位置的碳原子連接的羥基去除氫原子所形成的部分。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“自β-羥基羧酸衍生的部分”是指通過(guò)自β-羥基羧酸內(nèi)的羧酸去除氫原子且通過(guò)自直接與相對(duì)于羧酸基位于β位置的碳原子連接的羥基去除氫原子所形成的部分。附圖說(shuō)明圖1為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式1的粉末x射線(xiàn)衍射圖；圖2為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式1的差示掃描量熱法(dsc)/熱解重量分析(tga)曲線(xiàn)圖；圖3為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的粉末x射線(xiàn)衍射圖；圖4為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的差示掃描量熱法(dsc)/熱解重量分析(tga)曲線(xiàn)圖；圖5為2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-7)的粉末x射線(xiàn)衍射圖；圖6為2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-1,3,2-苯并二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-13)的粉末x射線(xiàn)衍射圖；圖7為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的粉末x射線(xiàn)衍射圖；及圖8為4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的差示掃描量熱法(dsc)曲線(xiàn)圖。具體實(shí)施方式在某些實(shí)施例中，α-羥基酸通過(guò)式(v)表征：其中rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫、-co2h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。在某些實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族或-(ch2)p-co2h，且p為0、1或2。在某些實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫或c1-6脂肪族。在某些所述實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地選自由氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基及環(huán)己基組成的群組。在某些其它實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫或-(ch2)p-co2h。在某些所述實(shí)施例中，p為1。在某些其它實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為-(ch2)p-co2h。在某些所述實(shí)施例中，p為1。在某些實(shí)施例中，α-羥基羧酸選自由以下各種酸組成的群組：乙醇酸、蘋(píng)果酸、六氫扁桃酸、檸檬酸、2-羥基異丁酸、扁桃酸、乳酸、2-羥基-3,3-二甲基丁酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基異己酸及二苯基乙醇酸。在某些其它實(shí)施例中，α-羥基羧酸是選自由以下各種酸組成的群組：乙醇酸、蘋(píng)果酸、六氫扁桃酸、檸檬酸、2-羥基異丁酸、扁桃酸、乳酸、2-羥基-3,3-二甲基丁酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基異己酸、酒石酸及二苯基乙醇酸。在某些實(shí)施例中，α-羥基羧酸為檸檬酸。α-羥基羧酸的某些其它非限制性實(shí)例包括葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳糖酸及半乳糖二酸。在某些實(shí)施例中，β-羥基酸通過(guò)式(vi)表征：其中rb1及rb2的每一者獨(dú)立地為氫、-co2h、-oh或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫、-co2h或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或rb2及rb4各自獨(dú)立地為氫，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4元至8元非芳香族環(huán)，其中所述環(huán)可任選地與具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4元至8元非芳香族環(huán)或5元至6元芳香族環(huán)稠合；或rb2及rb4不存在，且rb1及rb3與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的5元至6元芳香族環(huán)，其中所述環(huán)可任選地與具有0-3個(gè)選自由o、n及s組成的群組的環(huán)雜原子的未經(jīng)取代或經(jīng)取代的4元至8元非芳香族環(huán)或5元至6元芳香族環(huán)稠合。在某些實(shí)施例中，rb1及rb2的每一者獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)p-oh或-(ch2)p-co2h，且p為0、1或2。在某些所述實(shí)施例中，rb1及rb2的每一者為氫。在某些其它所述實(shí)施例中，rb1為-oh且rb2為氫。在某些實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫、c1-6脂肪族或-(ch2)p-co2h，且p為0、1或2。在某些實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為氫或c1-6脂肪族。在某些所述實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地選自由氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基及環(huán)己基組成的群組。在某些其它實(shí)施例中，rb3及rb4的每一者獨(dú)立地為-(ch2)p-co2h，且p為0或1。變量p為0、1或2。在某些實(shí)施例中，p為0或1。在某些實(shí)施例中，p為0。在其它某些實(shí)施例中，p為1。在某些實(shí)施例中，rb2及rb4不存在且rb1及rb3與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯環(huán)。在某些實(shí)施例中，β-羥基羧酸選自由蘋(píng)果酸、檸檬酸、3-羥基丁酸、β-羥基異戊酸及水楊酸組成的群組。在某些其它實(shí)施例中，β-羥基羧酸選自由蘋(píng)果酸、檸檬酸、3-羥基丁酸、β-羥基異戊酸、酒石酸及水楊酸組成的群組。在某些實(shí)施例中，β-羥基羧酸為檸檬酸。β-羥基羧酸的某些其它非限制性實(shí)例包括葡糖庚酸、葡萄糖酸、乳糖酸及半乳糖二酸。β-羥基羧酸的某些其它非限制性實(shí)例包括亞甲基雙羥萘酸(embonicacid)、1-羥基-2-萘甲酸及3-羥基-2-萘甲酸。在某些實(shí)施例中，α-羥基酸或β-羥基酸選自由以下各種酸組成的群組：乙醇酸、蘋(píng)果酸、六氫扁桃酸、2-羥基異丁酸、檸檬酸、扁桃酸、乳酸、3-羥基丁酸、β-羥基異戊酸、2-羥基-3,3-二甲基丁酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基異己酸、酒石酸、水楊酸及二苯基乙醇酸。在某些實(shí)施例中，通式(i)化合物通過(guò)式(ii)表征：其中：變量p、a、ra、ra1、ra2及n具有下述值且變量rb1、rb2、rb3及rb4具有上述值。在某些實(shí)施例中，rb1、rb2、rb3及rb4中的任一者可含有可與硼原子形成另一鍵的官能團(tuán)。在某些實(shí)施例中，官能團(tuán)為羧酸。在其它某些實(shí)施例中，官能團(tuán)為羥基。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些實(shí)施例中，通式(i)化合物通過(guò)式(iii)或(iv)或其混合物表征：其中變量p、a、ra、ra1及ra2具有下述值。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些其它實(shí)施例中，可在式(iii)或(iv)中的羧酸與硼原子之間形成另一鍵。不受任何化學(xué)鍵結(jié)理論限制，在所述實(shí)施例中，通式(i)化合物可通過(guò)式(iiia)或(iva)或其混合物表示：其中變量p、a、ra、ra1及ra2具有下述值。應(yīng)了解，不受任何化學(xué)鍵結(jié)理論限制，存在可用于描述式(iiia)及(iva)中的羧酸與硼原子的此進(jìn)一步鍵結(jié)的其它表示法。以下值針對(duì)式(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(iva)中的任一者中的變量來(lái)描述。變量p為氫或氨基封端部分。氨基封端部分的非限制性實(shí)例可見(jiàn)于p.g.m.伍茲(p.g.m.wuts)及t.w.格林(t.w.greene),格林：有機(jī)合成中的保護(hù)基(greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis)(第4版)，約翰威立父子出版公司(johnwiley&sons),新澤西(nj)(2007)中，且包括(例如)?；?、磺?；⒀趸；鞍被；Ｔ谀承?shí)施例中，p為rc-c(o)-、rc-o-c(o)-、rc-n(r4c)-c(o)-、rc-s(o)2-或rc-n(r4c)-s(o)2-，其中rc選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-rd、-t1-rd及-t1-r2c組成的群組，且變量t1、rd、r2c及r4c具有下述值。變量r4c為氫、c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4烷基)，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在某些實(shí)施例中，r4c為氫或c1-4烷基。在某些實(shí)施例中，r4c為氫。變量t1為經(jīng)0-2個(gè)經(jīng)獨(dú)立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選地雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-。每一個(gè)r3a獨(dú)立地選自由-f、-oh、-o(c1-4烷基)、-cn、-n(r4)2、-c(o)(c1-4烷基)、-co2h、-co2(c1-4烷基)、-c(o)nh2及-c(o)-nh(c1-4烷基)組成的群組。每一個(gè)r3b獨(dú)立地為任選地經(jīng)r3a或r7取代的c1-3脂肪族；或同一碳原子上的兩個(gè)取代基r3b與其所連接的碳原子結(jié)合在一起形成3元至6元脂環(huán)族環(huán)。每一個(gè)r7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族基。在某些實(shí)施例中，t1為c1-4亞烷基鏈。變量r2c為鹵基、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2，其中：每一個(gè)r4獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個(gè)r4與氮原子結(jié)合在一起形成任選經(jīng)取代的4元至8元雜環(huán)基環(huán)，除所述氮原子之外，其還具有0-2個(gè)獨(dú)立地選自由n、o及s組成的群組的環(huán)雜原子；每一個(gè)r5獨(dú)立地為氫或任選經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；且每一個(gè)r6獨(dú)立地為任選經(jīng)取代的脂肪族、芳基或雜芳基。變量rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)，其任一者任選地與經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)稠合。在某些實(shí)施例中，rd在可取代的環(huán)碳原子上經(jīng)0-2個(gè)rd及0-2個(gè)r8d取代，且rd中的每一個(gè)可取代的環(huán)氮原子未經(jīng)取代或經(jīng)以下各基取代：-c(o)r5、-c(o)n(r4)2、-co2r6、-so2r6、-so2n(r4)2、c1-4脂肪族、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6-10芳基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。變量r4、r5及r6具有上述值。每一個(gè)rd獨(dú)立地選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、鹵基、-r1d、-r2d、-t2-r1d及-t2-r2d組成的群組，其中變量t2、r1d、r2d及r8d具有下述值。在某些實(shí)施例中，每一個(gè)rd獨(dú)立地選自由c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族及鹵基組成的群組。t2為經(jīng)0-2個(gè)經(jīng)獨(dú)立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選地雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-。變量r3a、r3b及r5具有上述值。每一個(gè)r1d獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)。每一個(gè)r2d獨(dú)立地為-no2、-cn、-c(r5)＝c(r5)2、-c≡c-r5、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-r6、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5、-c(o)n(r4)2、-c(o)n(r4)-or5、-c(o)n(r4)c(＝nr4)-n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-n(r4)-c(o)r5或-c(＝nr4)-n(r4)2。變量r4、r5及r6具有上述值。每一個(gè)r8d獨(dú)立地選自由c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族、鹵基、-oh、-o(c1-4脂肪族)、-nh2、-nh(c1-4脂肪族)及-n(c1-4脂肪族)2組成的群組。在某些實(shí)施例中，每一個(gè)r8d獨(dú)立地為c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族或鹵基。在某些實(shí)施例中，rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施例中，rd為選自由以下各基組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)：呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、嘌呤基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。在某些實(shí)施例中，rd為選自由以下各基組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基及二氫苯并噁嗪基。在某些實(shí)施例中，rd中的可取代環(huán)碳原子在可取代碳原子上經(jīng)0-1個(gè)rd及0-2個(gè)r8d取代；其中：每一個(gè)rd獨(dú)立地為c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或鹵基；且每一個(gè)r8d獨(dú)立地為c1-4脂肪族、c1-4氟脂肪族或鹵基。在某些實(shí)施例中，rd中的可取代環(huán)碳原子經(jīng)0-1個(gè)rd及0-2個(gè)r8d取代，其中：t1為未經(jīng)取代或經(jīng)r3a或r3b取代的c1-3亞烷基鏈；每一個(gè)r1d獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)；且每一個(gè)r2d獨(dú)立地為-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2。變量r4、r5及r6具有上述值。在某些實(shí)施例中，變量rd具有式-q-re，其中q為-o-、-nh-或-ch2-，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或脂環(huán)族環(huán)。在某些實(shí)施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。在某些實(shí)施例中，p具有式rc-c(o)-，其中rc為c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在某些所述實(shí)施例中，p選自由乙?；?、三氟乙?；氨揭阴；M成的群組。在某些其它實(shí)施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或喹喔啉基。在某些其它實(shí)施例中，p具有式rd-c(o)，其中rd為經(jīng)0-1個(gè)rd及0-2個(gè)r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氫苯并噁嗪基。在某些實(shí)施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為2-吡嗪基。在其它某些實(shí)施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為2,5-二氯苯基。在其它某些實(shí)施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為6-苯基-2-吡啶基。在某些其它實(shí)施例中，p具有式rc-so2-，其中rc為-rd或-t1-rd，其中t1為c1-4亞烷基且rd為經(jīng)0-1個(gè)rd及0-2個(gè)r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氫苯并噁嗪基。變量ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5，其中變量r4、r5及r6具有上述值且變量r5a、r5b、rb、y及m具有下述值。在某些實(shí)施例中，ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb。在某些其它實(shí)施例中，ra為c1-6脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb。在某些其它實(shí)施例中，ra為c1-6脂肪族。在其它實(shí)施例中，ra為異丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、芐基、4-氟芐基、4-羥基芐基、4-(芐氧基)芐基、芐基萘基甲基或苯乙基。在某些實(shí)施例中，ra為異丁基。變量ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5，其中變量r4、r5及r6具有上述值且變量r5a、r5b、rb、y及m具有下述值。在某些實(shí)施例中，ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b。在某些其它實(shí)施例中，ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b。在某些其它實(shí)施例中，ra1為異丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、芐基、4-氟芐基、4-羥基芐基、4-(芐氧基)芐基、芐基萘基甲基或苯乙基。在某些實(shí)施例中，ra1為-ch2-rb。在某些其它實(shí)施例中，ra1為-ch(r5a)-or5b。在其它某些實(shí)施例中，ra1為氫。變量ra2為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5a)-or5b或-(ch2)m-ch(r5)-sr5，其中變量r4、r5及r6具有上述值且變量rb、r5a、r5b、y及m具有下述值。在某些實(shí)施例中，ra2為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b。在某些其它實(shí)施例中，ra2為異丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、芐基、4-氟芐基、4-羥基芐基、4-(芐氧基)芐基、芐基萘基甲基或苯乙基。每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施例中，每一個(gè)rb獨(dú)立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基、喹啉基、喹喔啉基或異喹啉基環(huán)。在某些實(shí)施例中，rb為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯環(huán)。變量y為氫、-cn或-no2。在某些實(shí)施例中，y為-no2。變量r5a為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。在某些實(shí)施例中，r5a為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基。在某些其它實(shí)施例中，r5a為氫或c1-6脂肪族。在所述實(shí)施例中，r5a選自由氫、甲基、乙基、異丙基及異丁基組成的群組。在某些所述實(shí)施例中，r5a為甲基。變量r5b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。在某些實(shí)施例中，r5b為氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基。在某些其它實(shí)施例中，r5b為氫或c1-6脂肪族。在所述實(shí)施例中，r5b選自由氫、甲基、乙基、異丙基及異丁基組成的群組。在某些所述實(shí)施例中，r5b為氫。變量m為0、1或2。在某些實(shí)施例中，m為0或1。在某些實(shí)施例中，m為0。在其它某些實(shí)施例中，m為1。變量a為0、1或2。在某些實(shí)施例中，a為0或1。在某些實(shí)施例中，a為0。變量n為0或1。在某些實(shí)施例中，n為0。在其它某些實(shí)施例中，n為1。在某些實(shí)施例中，a為0；ra為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實(shí)施例中，a為0；ra為c1-6脂肪族或-(ch2)m-ch2-rb；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-或rc-s(o)2-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實(shí)施例中，a為0；ra為c1-6脂肪族；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實(shí)施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、c1-6氟脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實(shí)施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且m為0或1。在某些其它實(shí)施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且m為0或1。在某些實(shí)施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為-ch2-rb，且rb為苯基；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且rd為2-吡嗪基。在其它某些實(shí)施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為氫；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且rd為2,5-二氯苯基。在其它某些實(shí)施例中，a為0；ra為異丁基；ra1為-ch(r5a)-or5b；r5a為c1-6脂肪族；r5b為氫；p為rc-c(o)-；rc為-rd；且rd為6-苯基-2-吡啶基-。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物或其結(jié)晶形式通過(guò)式(i-1)表征：在某些其它實(shí)施例中，式(i)化合物或其結(jié)晶形式通過(guò)式(i-15)表征：在某些其它實(shí)施例中，式(i)化合物或其結(jié)晶形式通過(guò)式(i-18)表征：一般合成方法學(xué)式(i)化合物可通過(guò)使相應(yīng)硼酸酯化來(lái)制備。所述硼酸化合物可通過(guò)所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的方法制備。參見(jiàn)例如阿達(dá)母斯(adams)等人，美國(guó)專(zhuān)利第5,780,454號(hào)；匹克吉爾(pickersgill)等人，國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)案wo2005/097809。示范性合成路徑闡明于以下流程1中。流程1：化合物i與n-保護(hù)的氨基酸ii偶合，接著n-末端脫保護(hù)，得到化合物iii或其鹽。適合保護(hù)基(pg)的實(shí)例包括(但不限于)酰基保護(hù)基，例如甲?；?、乙?；?ac)、琥珀酰基(suc)及甲氧基琥珀?；?；及氨基甲酸酯保護(hù)基，例如叔丁氧基羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)及芴基甲氧基羰基(fmoc)。任選地，pg為氫且不需要脫保護(hù)。肽偶合反應(yīng)可如下進(jìn)行：將化合物ii的羧酸部分預(yù)先轉(zhuǎn)化為活化酯或酰基鹵(例如o-(n-羥基琥珀酰亞胺)酯)，接著以化合物i處理?；蛘撸赏ㄟ^(guò)羧酸與肽偶合試劑接觸來(lái)當(dāng)場(chǎng)制備活化酯。適合肽偶合試劑的實(shí)例包括(但不限于)碳化二亞胺試劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺(dcc)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(edc)；鏻試劑，例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(bop)；及脲鹽試劑，例如四氟硼酸o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(tbtu)。隨后使化合物iii與氨基封端部分偶合以得到化合物iv。如上對(duì)于化合物i與ii的偶合所述的肽偶合條件還適合于化合物iii與氨基封端部分的偶合。使硼酸部分脫保護(hù)，隨后得到化合物v。脫保護(hù)步驟優(yōu)選通過(guò)在包含硼酸酯化合物iv、有機(jī)硼酸受體、低碳烷醇、c5-8烴溶劑及無(wú)機(jī)酸水溶液的雙相混合物中的轉(zhuǎn)酯化實(shí)現(xiàn)。可用于硼酸部分的脫保護(hù)的其它試劑包括(但不限于)bcl3、氫化鋁鋰及naio4。流程2:或者，如流程2中所示，可使偶合反應(yīng)順序顛倒。因此，首先使o-保護(hù)的氨基酸vi與氨基封端部分偶合，接著酯水解以形成化合物vii。任選地，pg'為h且不需要酯水解，直接產(chǎn)生化合物vii。隨后如上對(duì)于流程1所述實(shí)現(xiàn)與化合物i的偶合及硼酸脫保護(hù)以得到化合物v。如流程3中所示，使化合物v與合適α-羥基羧酸或β-羥基羧酸反應(yīng)以得到式(i)化合物。流程3：v轉(zhuǎn)化為式(i)化合物可在約40℃與約80℃之間的溫度下、使用約一摩爾當(dāng)量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸、于溶劑(例如乙酸乙酯)中、在酯化條件下實(shí)現(xiàn)。v轉(zhuǎn)化為式(i)化合物還可如上所述使用摩爾過(guò)量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸實(shí)現(xiàn)。用于此轉(zhuǎn)化的其它適合溶劑的實(shí)例包括(但不限于)甲基異丁基酮、丙酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚、乙酸異丙酯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、庚烷、甲基-環(huán)己烷、叔丁基甲基醚及其混合物。溶劑的選擇部分地取決于所用α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的溶解性。選用于v轉(zhuǎn)化為式(i)化合物的溫度部分地取決于所用溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)。v轉(zhuǎn)化為式(i)化合物可通過(guò)有機(jī)胺堿催化，例如(但不限于)三乙胺、三亞乙基二胺、吡啶、三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、二-叔丁基吡啶、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、四甲基胍、二氮二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)、1,4-二氮二環(huán)[2.2.2]辛烷、1,5-二氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、n,n'二異丙基乙胺或其混合物。將式v化合物及α-羥基羧酸或β-羥基羧酸在所選溶劑中一起加熱一段時(shí)間。此時(shí)段之后，允許反應(yīng)混合物冷卻一段時(shí)間且通過(guò)過(guò)濾收集在冷卻后沉淀的式(i)化合物?？刹豢刂评鋮s或可通過(guò)使用冷卻裝置控制冷卻。可在此冷卻期間攪拌反應(yīng)混合物。或者，還可通過(guò)冷卻、接著蒸發(fā)溶劑而自反應(yīng)混合物中分離式(i)化合物。反應(yīng)混合物可用式(i)化合物晶體接種以便實(shí)現(xiàn)沉淀?？稍诶鋮s期間添加共溶劑，例如(但不限于)庚烷、甲基環(huán)己烷、甲苯、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或其混合物。在添加共溶劑之后，可進(jìn)一步冷卻反應(yīng)混合物，引起式(i)化合物沉淀。或者，一旦添加共溶劑，可隨后再次加熱反應(yīng)混合物以產(chǎn)生均質(zhì)溶液，隨后將其冷卻，引起式(i)化合物沉淀。反應(yīng)混合物可用式(i)化合物晶體接種以便實(shí)現(xiàn)沉淀。在其它實(shí)施例中，式(i)化合物以實(shí)質(zhì)純形式分離。在所述實(shí)施例中，純度為約80％、約85％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％或約99.5％。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物以結(jié)晶形式分離。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物以實(shí)質(zhì)結(jié)晶形式分離。在某些其它實(shí)施例中，式(i)化合物以非晶形式分離。式(i)化合物還可通過(guò)化合物v與α-羥基羧酸或β-羥基羧酸共凍干產(chǎn)生。這通過(guò)使包含式v化合物及摩爾過(guò)量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的水溶液經(jīng)受凍干程序來(lái)實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施例中，水溶液另外包含水可混溶的共溶劑。適合共溶劑的實(shí)例包括(但不限于)叔丁醇、甲醇、乙醇及其混合物。共凍干產(chǎn)生含有式(i)化合物及過(guò)量α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的組合物。用途、調(diào)配物及投藥本發(fā)明提供作為蛋白酶體的有效抑制劑的化合物?？稍隗w外或體內(nèi)測(cè)定化合物抑制蛋白酶體介導(dǎo)的肽水解或蛋白質(zhì)降解的能力。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供抑制細(xì)胞中的蛋白酶體的一種或一種以上肽酶活性的方法，其包含使其中蛋白酶體需要抑制的細(xì)胞與本文中所述的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、硼酸酯或硼酸酐接觸。本發(fā)明還提供抑制細(xì)胞增生的方法，其包含使其中需要所述抑制的細(xì)胞與本文中所述的化合物接觸。短語(yǔ)“抑制細(xì)胞增生”用以表示與未與抑制劑接觸的細(xì)胞相比，本發(fā)明的化合物在所接觸的細(xì)胞中抑制細(xì)胞數(shù)目或細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。可通過(guò)使用細(xì)胞計(jì)數(shù)器對(duì)細(xì)胞計(jì)數(shù)或通過(guò)細(xì)胞存活率(cellviability)測(cè)定(例如mtt或wst測(cè)定)評(píng)定細(xì)胞增生。在細(xì)胞處于實(shí)體生長(zhǎng)(例如實(shí)體腫瘤或器官)的情況下，可通過(guò)(例如)測(cè)徑規(guī)測(cè)量生長(zhǎng)且將所接觸的細(xì)胞與未接觸的細(xì)胞的生長(zhǎng)尺寸比較來(lái)執(zhí)行細(xì)胞增生的所述評(píng)定。優(yōu)選地，與未接觸的細(xì)胞的生長(zhǎng)相比，與抑制劑接觸的細(xì)胞的生長(zhǎng)延緩至少約50％。在各種實(shí)施例中，與未接觸的細(xì)胞相比，所接觸的細(xì)胞的細(xì)胞增生被抑制至少約75％、至少約90％或至少約95％。在某些實(shí)施例中，短語(yǔ)“抑制細(xì)胞增生”包括與未接觸的細(xì)胞相比，接觸細(xì)胞的數(shù)目減少。因此，抑制所接觸的細(xì)胞的細(xì)胞增生的蛋白酶體抑制劑可誘導(dǎo)所接觸的細(xì)胞經(jīng)歷生長(zhǎng)延緩、經(jīng)歷生長(zhǎng)停滯、經(jīng)歷漸進(jìn)式細(xì)胞死亡(即細(xì)胞凋亡)或經(jīng)歷壞死性細(xì)胞死亡。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，組合物還包含游離α-羥基羧酸或其鹽或β-羥基羧酸或其鹽。在所述實(shí)施例中，α-羥基羧酸或其鹽或β-羥基羧酸或其鹽與式(i)化合物的含量摩爾比在約2:1至約200:1范圍內(nèi)。在各種實(shí)施例中，α羥基羧酸或其鹽或β-羥基羧酸或其鹽與式(i)化合物的含量摩爾比在約2:1至約200:1、約15:1至約80:1或約20:1至約40:1范圍內(nèi)。如果這些組合物中使用本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，那么鹽優(yōu)選地自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿衍生。對(duì)于適合鹽的評(píng)述，參見(jiàn)(例如)伯格(berge)等人，藥物科學(xué)雜志(j.pharm.sci.)66:1-19(1977)及雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者a.熱內(nèi)羅(a.gennaro),利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2000。適合的酸加成鹽的非限制性實(shí)例包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。適合的堿加成鹽包括(但不限于)銨鹽；堿金屬鹽，例如鋰、鈉及鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣及鎂鹽；其它多價(jià)金屬鹽，例如鋅鹽；與有機(jī)堿(例如二環(huán)己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、叔丁胺、亞乙基二胺、乙醇胺及膽堿)所形成的鹽；及與氨基酸(例如精氨酸、賴(lài)氨酸)所形成的鹽，等等。術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑”在本文中用以指與接受者個(gè)體(優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類(lèi))相容且適合于將活性劑傳遞至靶點(diǎn)而不終止藥劑活性的物質(zhì)。(如果出現(xiàn))與載劑相關(guān)的毒性或不良反應(yīng)優(yōu)選地與針對(duì)活性劑的預(yù)定用途的合理風(fēng)險(xiǎn)/利益比相稱(chēng)。術(shù)語(yǔ)“載劑”、“賦形劑”或“媒劑”在本文中可互換使用，且包括如適合于所要特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑及其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、ph調(diào)節(jié)劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑及其類(lèi)似物。雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者a.熱內(nèi)羅(a.gennaro),利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2000揭示用于調(diào)配醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物的各種載劑及其已知制備技術(shù)。斯曲克雷(strickley),藥物研究(pharmaceuticalresearch),21(2)201-230(2004)評(píng)述用于商業(yè)產(chǎn)品中以溶解化合物以便經(jīng)口或非經(jīng)腸投與的醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。除非任何常規(guī)載劑介質(zhì)與本發(fā)明的化合物不相容，例如產(chǎn)生任何不當(dāng)生物效應(yīng)或另外以有害方式與醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物的任何其它組分相互作用，否則其用途涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)?？沙洚?dāng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的物質(zhì)的某些實(shí)例包括(但不限于)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷酯、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(例如磷酸鹽、碳酸鹽、氫氧化鎂及氫氧化鋁)、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、無(wú)熱原質(zhì)水、鹽或電解質(zhì)(例如硫酸魚(yú)精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、膠狀二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖及甘露糖醇)、淀粉(例如玉米淀粉及馬鈴薯淀粉)、纖維素及其衍生物(例如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(例如可可脂及栓劑蠟)、油(例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、褐藻酸、等滲生理鹽水、林格氏溶液(ringer'ssolution)、醇(例如乙醇、異丙醇、十六醇及甘油)、環(huán)糊精(例如羥基丙基β-環(huán)糊精及磺酸丁基醚β-環(huán)糊精)、潤(rùn)滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、石油烴(例如礦物油及石臘油)。根據(jù)調(diào)配者的判斷，著色劑、脫模劑、涂布劑、甜味劑、調(diào)味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑也可存在于組合物中。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過(guò)此項(xiàng)技術(shù)中熟知的方法制造，尤其例如常規(guī)制粒法、混合法、溶解法、囊封法、凍干法或乳化法。組合物可以各種形式產(chǎn)生，包括顆粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冷凍干燥、旋轉(zhuǎn)干燥或噴霧干燥粉末、非晶形粉末)、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射液、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明組合物經(jīng)調(diào)配供醫(yī)藥投與哺乳動(dòng)物、優(yōu)選為人類(lèi)。本發(fā)明的所述醫(yī)藥組合物可經(jīng)口、非經(jīng)腸、通過(guò)吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、鼻、頰內(nèi)、經(jīng)陰道或經(jīng)由植入式儲(chǔ)集囊投與。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)“非經(jīng)腸”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)及顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，組合物經(jīng)口、靜脈內(nèi)或皮下投與。本發(fā)明調(diào)配物可設(shè)計(jì)成短效型、快速釋放型或長(zhǎng)效型。另外，化合物可以局部而非全身性方式投與，例如在腫瘤部位(例如通過(guò)注射)投與?？诜后w劑型包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型還可含有此項(xiàng)技術(shù)中常用的惰性稀釋劑(例如水或其它溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、環(huán)糊精、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑及芳香劑?？勺⑸渲苿?例如水性或油性無(wú)菌可注射懸浮液)可根據(jù)已知技術(shù)使用適合的分散劑或濕潤(rùn)劑及懸浮劑調(diào)配。無(wú)菌可注射制劑還可為非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液?？墒褂玫目山邮艿拿絼┘叭軇┯兴?、林格氏溶液(u.s.p.)及等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌、不揮發(fā)性油常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，可注射劑制備中使用脂肪酸(例如油酸)。可注射調(diào)配物可(例如)通過(guò)細(xì)菌滯留式過(guò)濾器過(guò)濾或通過(guò)將滅菌劑以使用前可溶解或分散于無(wú)菌水或其它無(wú)菌可注射介質(zhì)中的無(wú)菌固體組合物形式并入來(lái)滅菌。經(jīng)調(diào)配用于非經(jīng)腸投與的組合物可通過(guò)彈丸注射或通過(guò)定時(shí)推注來(lái)注射，或可通過(guò)連續(xù)輸液來(lái)投與?？诜腆w劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性、醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、纖維素、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合劑，例如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉及碳酸鈉；e)溶解延遲劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤(rùn)土；及i)潤(rùn)滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、山萮酸甘油酯及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑，例如磷酸鹽或碳酸鹽。類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物還可在使用例如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇及其類(lèi)似物的賦形劑的軟填充型及硬填充型明膠膠囊中用作填充劑。片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可制備有包衣及外殼，例如腸溶包衣及醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包衣。其可任選地含有乳濁劑且還可具有使得其僅在或優(yōu)先在腸道的某一部分中、任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)及蠟。類(lèi)似類(lèi)型的固體組合物還可在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類(lèi)似物的賦形劑的軟填充型及硬填充型明膠膠囊中用作填充劑?；钚曰衔镞€可呈具有一種或一種以上如上所述的賦形劑的微囊封形式。片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可制備有包衣及外殼，例如腸溶包衣、釋放控制型包衣及醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包衣。在所述固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在正常實(shí)踐中，所述劑型還可包含除惰性稀釋劑以外的其它物質(zhì)，例如壓片潤(rùn)滑劑及其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、片劑及丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。其可任選地含有乳濁劑且還可具有使得其僅在或優(yōu)先在腸道的某一部分中、任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)及蠟。在某些實(shí)施例中，賦形劑或載劑可包括(但不限于)硬脂酰富馬酸鈉、羧基甲基纖維素、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、滑石及硅化微晶纖維素。本發(fā)明化合物的局部或經(jīng)皮投與的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。將活性組分在無(wú)菌條件下與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑及需要時(shí)的任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼用調(diào)配物、滴耳劑及滴眼劑也涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其具有提供將化合物受控傳遞至身體的額外優(yōu)勢(shì)。所述劑型可通過(guò)將化合物溶解或分配于適當(dāng)介質(zhì)中制造。吸收增強(qiáng)劑還可用以增加化合物穿過(guò)皮膚的流量。通過(guò)提供速率控制膜或通過(guò)將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來(lái)控制速率。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物及本文中描述的額外賦形劑的醫(yī)藥組合物。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含式(ii)化合物及本文中描述的額外賦形劑的醫(yī)藥組合物。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含式(iii)或(iv)化合物及本文中描述的額外賦形劑的醫(yī)藥組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含化合物(viii-1)的檸檬酸酯及本文中描述的額外賦形劑的醫(yī)藥組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含化合物(viii-15)的檸檬酸酯及本文中描述的額外賦形劑的醫(yī)藥組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含化合物(viii-18)的檸檬酸酯及本文中描述的額外賦形劑的醫(yī)藥組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式的醫(yī)藥組合物。在其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含式(i-15)化合物或其結(jié)晶形式的醫(yī)藥組合物。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供包含式(i-18)化合物或其結(jié)晶形式的醫(yī)藥組合物。醫(yī)藥組合物及制備所述醫(yī)藥組合物的方法的以下描述適用于如本文中描述的式(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(iva)及這些式的各種實(shí)施例的化合物。醫(yī)藥組合物及制備所述醫(yī)藥組合物的方法的以下描述還適用于化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物，其中式(i)化合物為實(shí)質(zhì)結(jié)晶體。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物中的式(i)化合物為至少約95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％的結(jié)晶形式。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物中的式(i)化合物為結(jié)晶形式。在某些實(shí)施例中，通過(guò)使用具有低水或低水分含量的賦形劑且使用干調(diào)配方法或無(wú)水調(diào)配方法制造，本發(fā)明的醫(yī)藥調(diào)配物提供活性化合物的穩(wěn)定固體口服劑型。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物為選自由膠囊、片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑組成的群組的口服醫(yī)藥劑型。在另一個(gè)實(shí)施例中，口服醫(yī)藥劑型為膠囊，其中膠囊為選自由明膠、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、魚(yú)膠及支鏈淀粉組成的群組的聚合物基膠囊。在另一個(gè)實(shí)施例中，聚合物基膠囊選自由明膠及羥丙基甲基纖維素組成的群組。在另一個(gè)實(shí)施例中，聚合物基膠囊為硬明膠膠囊。在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式；約97％至約99.8％的填充劑；及任選使用的至多約1.5％的潤(rùn)滑劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含約0.25％至約2％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式；及約98％至約99.75％的填充劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物進(jìn)一步包含任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，醫(yī)藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式、約86.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤(rùn)滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，醫(yī)藥組合物包含約0.2％至約12％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式、約76.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤(rùn)滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑。在某些實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，式(i)化合物或其結(jié)晶形式以約0.2％至約3％的量存在于醫(yī)藥組合物中。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，式(i)化合物或其結(jié)晶形式以約0.25％至約2％的量存在于醫(yī)藥組合物中。適合填充劑包括(但不限于)粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、高密度微晶纖維素、低水分微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥基乙酸淀粉鈉及其混合物。在某些其它實(shí)施例中，填充劑選自由粉末纖維素、微晶纖維素、硅化微晶纖維素、低水分微晶纖維素及其混合物組成的群組。在某些其它實(shí)施例中，填充劑為低水分微晶纖維素。在某些其它實(shí)施例中，填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。在其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，填充劑以約97％至約99.8％的量存在。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，填充劑以約98％至約99.75％的量存在。在某些其它實(shí)施例中，當(dāng)存在潤(rùn)滑劑時(shí)，填充劑減少的量為存在的潤(rùn)滑劑的相應(yīng)百分比的量。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，填充劑以約86.5％至約99.8％的量存在。在某些實(shí)施例中，填充劑包含第一填充劑及第二填充劑。只要填充劑的總量不大于約99.8％，那么以占總重量的重量百分比計(jì)，第一填充劑以0％至約99.8％的量存在，且以占總重量的重量百分比計(jì)，第二填充劑以0％至約99.8％的量存在。在某些實(shí)施例中，只要以占總重量的重量百分比計(jì)，填充劑的總量不大于約99.8％，那么以占總重量的重量百分比計(jì)，第一填充劑以約40％至約60％的量存在，且以占總重量的重量百分比計(jì)，第二填充劑以約40％至約60％的量存在。在某些實(shí)施例中，第一填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。在某些實(shí)施例中，第二填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。適合潤(rùn)滑劑包括(但不限于)硬脂酸鎂、山萮酸甘油酯、氫化植物油、滑石、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰富馬酸鈉及其混合物。在某些實(shí)施例中，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。在其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，潤(rùn)滑劑以至多約1.5％的量存在。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，潤(rùn)滑劑以約1％的量存在。適合助流劑包括(但不限于)二氧化硅、滑石及其混合物。在某些實(shí)施例中，助流劑為滑石。在其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，助流劑以至多約5％的量存在。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，助流劑以約1％的量存在。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，助流劑以約2％的量存在。適合緩沖劑包括(但不限于)檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物。在某些實(shí)施例中，緩沖劑為檸檬酸鈉。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，緩沖劑以至多約5％的量存在。在某些其它實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，緩沖劑以約2％的量存在。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)為硬脂酸鎂。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑；其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)為硬脂酸鎂。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含約0.25％至約2％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式；及約98％至約99.75％的填充劑；其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；且填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑、任選使用的潤(rùn)滑劑、任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)為硬脂酸鎂；助流劑當(dāng)存在時(shí)為滑石；且緩沖劑當(dāng)存在時(shí)為檸檬酸鈉。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑、任選使用的潤(rùn)滑劑、任選使用的助流劑及任選使用的緩沖劑，其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)為硬脂酸鎂；助流劑當(dāng)存在時(shí)為滑石；且緩沖劑當(dāng)存在時(shí)為檸檬酸鈉。在某些實(shí)施例中，以占總重量的重量百分比計(jì)，醫(yī)藥組合物包含約0.2％至約3％的式(i)化合物或其結(jié)晶形式、約86.5％至約99.8％的填充劑、任選使用的至多約1.5％的潤(rùn)滑劑、任選使用的至多約5％的助流劑及任選使用的至多約5％的緩沖劑，其中：式(i)化合物為(i-1)、(i-15)或(i-18)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)為硬脂酸鎂；助流劑當(dāng)存在時(shí)為滑石；且緩沖劑當(dāng)存在時(shí)為檸檬酸鈉。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑；其中式(i)化合物為式(i-1)。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式、填充劑及任選使用的潤(rùn)滑劑；其中式(i)化合物為式(i-1)；填充劑選自由低水分微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉及其混合物組成的群組；且潤(rùn)滑劑當(dāng)存在時(shí)為硬脂酸鎂。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物或其結(jié)晶形式；其中式(i)化合物為(i-1)；且結(jié)晶形式為形式2。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2及低水分微晶纖維素。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2及硅化微晶纖維素。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素及硬脂酸鎂。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、微晶纖維素及硬脂酸鎂。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素及滑石。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2及預(yù)膠化淀粉。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、預(yù)膠化淀粉、滑石及硬脂酸鎂。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石及硬脂酸鎂。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂及檸檬酸鈉。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂及預(yù)膠化淀粉。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物形式2、低水分微晶纖維素、滑石、硬脂酸鎂及羥基乙酸淀粉鈉。當(dāng)式(i)化合物經(jīng)受水解條件時(shí)，分子的酯部分水解，以1:1分子比率得到式(viii)化合物。使用涉及試樣制備的水解條件的分析方法，通過(guò)與已知純度的參照標(biāo)準(zhǔn)比較，測(cè)量存在于試樣中的式(viii)化合物的量(參見(jiàn)例如以下分析測(cè)試方法1)。使用不使試樣經(jīng)受水解條件的分析方法，通過(guò)與已知純度的參照標(biāo)準(zhǔn)比較來(lái)測(cè)量存在于式(i)化合物試樣中的式(viii)化合物的量(參見(jiàn)例如以下分析測(cè)試方法2)。因此，以分析測(cè)試方法1測(cè)量的式(viii)化合物的量減去以分析測(cè)試方法2測(cè)量的式(viii)化合物的量得到經(jīng)由式(i)化合物水解所衍生的試樣中的式(viii)化合物的量?；谑?i)化合物轉(zhuǎn)化為式(viii)化合物的1:1分子比率進(jìn)行分子量換算，得到存在于試樣中的式(i)化合物的量。應(yīng)了解，如上文直接描述及以下實(shí)驗(yàn)部分中所述的所述分析方法以類(lèi)似方式適用于如本文中所述的式(i)、(ii)、(iii)、(iiia)、(iv)或(iva)及這些式的各種實(shí)施例的化合物中的任一者。如上文直接描述及以下實(shí)驗(yàn)部分中所述的所述分析方法以類(lèi)似方式適用于化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)。在某些實(shí)施例中，通過(guò)測(cè)量在使試樣經(jīng)受使式(i)化合物水解為式(viii)化合物的條件之后存在的式(viii)化合物的量來(lái)測(cè)定存在于醫(yī)藥組合物中的式(viii)化合物的量。在某些實(shí)施例中，存在于醫(yī)藥組合物中的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式的量以式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量表示。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式的單位劑量醫(yī)藥組合物。在某些其它實(shí)施例中，單位劑量醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.1mg至約3.0mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實(shí)施例中，單位劑量醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.15mg至約2.2mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實(shí)施例中，單位劑量醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.18mg至約0.22mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實(shí)施例中，單位劑量醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式，其中式(i-1)化合物以約0.46mg至約0.54mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些其它實(shí)施例中，單位劑量醫(yī)藥組合物包含式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式，其中式(i-1)化合物以約1.80mg至約2.20mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在。在某些實(shí)施例中，以式(i-1)化合物及式(viii-1)化合物的相對(duì)分子量計(jì)，存在于醫(yī)藥組合物中的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式的量以式(viii-1)化合物的等同量表示。在某些實(shí)施例中，基于重量比，按約0.1mg至約3.0mg的式(viii-1)化合物測(cè)量，單位劑量醫(yī)藥組合物包含約0.143mg至約4.3mg的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式。在某些其它實(shí)施例中，基于重量比，按約0.15mg至約2.2mg的式(viii-1)化合物測(cè)量，單位劑量醫(yī)藥組合物包含約0.214mg至約3.15mg的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式。在某些其它實(shí)施例中，基于重量比，按約0.18mg至約0.22mg的式(viii-1)化合物測(cè)量，單位劑量醫(yī)藥組合物包含約0.258mg至約0.315mg的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式。在某些其它實(shí)施例中，基于重量比，按約0.46mg至約0.54mg的式(viii-1)化合物測(cè)量，單位劑量醫(yī)藥組合物包含約0.659mg至約0.773mg的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式。在某些其它實(shí)施例中，基于重量比，按約1.80mg至約2.20mg的式(viii-1)化合物測(cè)量，單位劑量醫(yī)藥組合物包含約2.58mg至約3.15mg的式(i-1)化合物或其結(jié)晶形式。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供制備式(i)化合物或其結(jié)晶形式的口服醫(yī)藥劑型的方法，其中口服醫(yī)藥劑型為膠囊，所述方法包含以下步驟：(a-1)將經(jīng)篩分的填充劑及經(jīng)篩分的式(i)化合物或其結(jié)晶形式一起混合于袋中；(a-2)使步驟(a-1)所得混合物通過(guò)篩網(wǎng)，隨后摻合；(a-3)經(jīng)由同一篩網(wǎng)篩分額外填充劑，使其通過(guò)同一袋，且在同一摻合裝置中摻合；(a-4)重復(fù)步驟(a-3)直至兩次；(a-5)獲得步驟(a-4)所得混合物，且使用膠囊填充系統(tǒng)將其囊封；及(a-6)按重量揀選步驟(a-5)所得膠囊。在某些實(shí)施例中，步驟(a-3)可重復(fù)三次或三次以上。當(dāng)潤(rùn)滑劑存在于醫(yī)藥組合物中時(shí)，本發(fā)明提供制備式(i)化合物或其結(jié)晶形式的口服醫(yī)藥劑型的方法，其中口服醫(yī)藥劑型為膠囊，所述方法包含以下步驟：(b-1)將經(jīng)篩分的填充劑及經(jīng)篩分的式(i)化合物或其結(jié)晶形式一起混合于袋中；(b-2)使步驟(b-1)所得混合物通過(guò)篩網(wǎng)，隨后摻合；(b-3)經(jīng)由同一篩網(wǎng)篩分額外填充劑，使其通過(guò)同一袋，且在同一摻合裝置中摻合；(b-4)重復(fù)步驟(b-3)直至兩次；(b-5)將來(lái)自步驟(b-4)的混合物與經(jīng)篩分的潤(rùn)滑劑摻合在一起；(b-6)獲得步驟(b-5)所得混合物，且使用膠囊填充系統(tǒng)將其囊封；及(b-7)按重量揀選步驟(b-6)所得膠囊。在某些實(shí)施例中，步驟(b-3)可重復(fù)三次或三次以上。當(dāng)額外組分(例如緩沖劑、第二填充劑或助流劑)存在于醫(yī)藥組合物中時(shí)，其可在步驟(b-1)或(b-3)的任一者中添加。醫(yī)藥組合物中的每一種組分的全部量可在一個(gè)步驟中添加或可分為重量可相等或可不相等的若干量且在個(gè)別發(fā)生的步驟(b-1)或(b-3)中添加。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供制備式(i)化合物或其結(jié)晶形式的口服醫(yī)藥劑型的方法，其中口服醫(yī)藥劑型為膠囊，所述方法包含步驟：(c-1)使填充劑通過(guò)篩網(wǎng)，隨后置于高剪切混合裝置中；(c-2)使式(i)化合物或其結(jié)晶形式通過(guò)篩網(wǎng)，隨后置于同一高剪切混合裝置中；(c-3)使填充劑通過(guò)篩網(wǎng)，隨后置于同一高剪切混合裝置中；(c-4)使用同一高剪切混合裝置混合少于10分鐘；(c-5)獲得步驟(c-4)所得混合物，且使用膠囊填充系統(tǒng)將其囊封；及(c-6)按重量揀選步驟(c-5)所得膠囊。在某些實(shí)施例中，當(dāng)使用高剪切混合裝置時(shí)，可通過(guò)重復(fù)步驟(c-1)或步驟(c-3)添加存在于醫(yī)藥組合物中的額外組分。在某些實(shí)施例中，上述固體口服劑型制備方法中所用的式(i)化合物選自由(i-1)、(i-15)及(i-18)組成的群組。在某些實(shí)施例中，上述固體口服劑型制備方法中所用的式(i)化合物為(i-1)。上述方法步驟可使用常規(guī)裝置及設(shè)備進(jìn)行。關(guān)于評(píng)述，例如參見(jiàn)雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第21版，利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2005。上述摻合步驟可在任何常規(guī)摻合裝置中進(jìn)行。在某些實(shí)施例中，每一個(gè)別摻合步驟的摻合時(shí)間在約1分鐘與約45分鐘之間。在某些其它實(shí)施例中，每一個(gè)別摻合步驟的摻合時(shí)間在約1分鐘與約20分鐘之間。在某些其它實(shí)施例中，每一個(gè)別摻合步驟的摻合時(shí)間在約2分鐘與約15分鐘之間。上述混合步驟可在任何常規(guī)聚乙烯袋中進(jìn)行。在某些實(shí)施例中，混合步驟進(jìn)行時(shí)間在約30秒與5分鐘之間。在某些實(shí)施例中，上述混合步驟可在不銹鋼容器中進(jìn)行。使用高剪切混合裝置的混合步驟可在任何常規(guī)高剪切混合裝置中進(jìn)行。所述高剪切混合裝置的一個(gè)實(shí)例以實(shí)驗(yàn)室高剪切制粒機(jī)(labhighsheargranulator)(密匙國(guó)際公司(keyinternational,inc.),新澤西州英格里士市(englishtown,nj))售賣(mài)。在某些實(shí)施例中，執(zhí)行混合少于約10分鐘。在某些其它實(shí)施例中，執(zhí)行混合少于約5分鐘。上述膠囊填充步驟可在任何常規(guī)填充系統(tǒng)或裝置中進(jìn)行。在某些實(shí)施例中，膠囊填充系統(tǒng)為半自動(dòng)填充系統(tǒng)，且可處理小批量。所述膠囊填充系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例以in-cap(埃索帕克有限責(zé)任公司(isopaklimited),英國(guó)林肯郡斯坦福(lincolnshire,stamford,unitedkingdom))售賣(mài)。在某些實(shí)施例中，膠囊填充系統(tǒng)為人工填充系統(tǒng)。所述膠囊填充裝置的一個(gè)實(shí)例以profill100(托派克公司(torpac,inc.),美國(guó)新澤西州費(fèi)爾菲爾德(fairfield,nj,usa))售賣(mài)。在某些實(shí)施例中，膠囊為以(卡普蘇格爾公司(capsugel),新澤西州皮派克(peapack,nj))售賣(mài)的硬明膠膠囊。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員能選擇合適膠囊大小及顏色。在某些實(shí)施例中，膠囊具有85mg、120mg或150mg的填充重量。上述重量揀選步驟可使用任何常規(guī)重量揀選裝置或機(jī)器進(jìn)行。重量揀選裝置或機(jī)器的實(shí)例以sadespbenchtoptablet及capsuleweightsorter(accompactingllc公司,美國(guó)新澤西州北不倫瑞克(northbrunswick,nj,usa))售賣(mài)。在某些實(shí)施例中，膠囊封裝于瓶、箔囊或發(fā)泡包裝中。在某些其它實(shí)施例中，膠囊封裝于熱誘導(dǎo)密封式高密度聚乙烯(hdpe)瓶中。在另一個(gè)實(shí)施例中，膠囊封裝于氣密密封式箔囊中。在另一個(gè)實(shí)施例中，膠囊封裝于箔-箔發(fā)泡包裝中。在某些其它實(shí)施例中，膠囊與干燥劑一起封裝。口服醫(yī)藥劑型的物理及化學(xué)穩(wěn)定性可以常規(guī)方式測(cè)試，例如在不同溫度下儲(chǔ)存不同持續(xù)時(shí)間之后測(cè)量溶解程度、崩解時(shí)間、測(cè)定式(i)化合物降解產(chǎn)物。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供非經(jīng)腸使用的醫(yī)藥組合物。在某些其它實(shí)施例中，本發(fā)明提供非經(jīng)腸使用或口服使用的液體醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物以類(lèi)似于普拉蒙頓(plamondon)等人的wo02/059131中所述的方式調(diào)配為凍干粉末，所述參照案全文以引用的方式并入本文中。在所述實(shí)施例中，將包含α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的水性混合物凍干以形成式(i)化合物。在某些實(shí)施例中，凍干粉末還包含游離α-羥基羧酸或β羥基羧酸。優(yōu)選地，游離α-羥基羧酸或β羥基羧酸化合物與式(i)化合物以約0.5:1至約100:1、更優(yōu)選約5:1至約100:1范圍內(nèi)的摩爾比存在于混合物中。在其中α-羥基羧酸或β羥基羧酸化合物為檸檬酸的各種實(shí)施例中，凍干粉末包含約10:1至約100:1、約20:1至約100:1或約40:1至約100:1范圍內(nèi)的摩爾比的游離檸檬酸與相應(yīng)硼酸酯。在某些實(shí)施例中，凍干粉末包含檸檬酸及式(i)化合物，大體上不含其它組分。然而，組合物可進(jìn)一步包含一種或一種以上其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載劑、稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、膨脹劑、穩(wěn)定劑、增溶劑及此項(xiàng)技術(shù)中熟知的其它物質(zhì)。含有這些物質(zhì)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的調(diào)配物的制備描述于(例如)雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，編者a.熱內(nèi)羅(a.gennaro),利平科特·威廉斯&威爾金斯(lippincottwilliams&wilkins),2000或最新版，及斯曲克雷(strickley),藥物研究(pharmaceuticalresearch),21(2)201-230(2004)中。溶解于水性介質(zhì)中后，式(i)硼酸酯化合物與相應(yīng)游離硼酸化合物之間即建立平衡。在某些實(shí)施例中，在添加水性介質(zhì)之后例如1-15分鐘內(nèi)迅速達(dá)到平衡。平衡時(shí)存在的硼酸酯、硼酸及任何中間物質(zhì)的相對(duì)濃度依賴(lài)于以下參數(shù)：例如溶液ph值、溫度、α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的性質(zhì)，及存在于凍干粉末中的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸與式(i)硼酸酯化合物的比率。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑。在某些實(shí)施例中，預(yù)形成式(i)化合物。在某些其它實(shí)施例中，式(i)化合物由式(viii)的相應(yīng)硼酸當(dāng)場(chǎng)形成。在某些其它實(shí)施例中，預(yù)形成化合物(i-1)。在某些其它實(shí)施例中，化合物(i-15)由化合物(viii-15)當(dāng)場(chǎng)形成。適合膨脹劑包括甘氨酸。在某些實(shí)施例中，存在的膨脹劑的量為約1％重量/體積(w/v)至約5％w/v。在某些其它實(shí)施例中，存在的膨脹劑的量為約3％w/v。適合緩沖劑包括檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物。在某些實(shí)施例中，緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，緩沖劑以約45mm至約65mm的濃度存在。在某些其它實(shí)施例中，緩沖劑以約50mm至約60mm的濃度存在。在某些實(shí)施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約50:1至約10:1。在某些其它實(shí)施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約30:1至約10:1。在某些其它實(shí)施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約20:1。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物的ph值在約ph4.7與ph6.1之間。醫(yī)藥組合物的ph值可使用任何適合無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸調(diào)整。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)表示；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含式(i)化合物、膨脹劑及緩沖劑；其中：式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)表示；膨脹劑為甘氨酸；且緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含化合物(i-1)。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含化合物(i-1)、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含化合物(i-15)。在某些其它實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物在凍干粉末形式中包含化合物(i-15)、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供在凍干粉末中包含式(i-1)化合物、膨脹劑及緩沖劑的單位劑量醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，單位劑量醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含式(i-1)化合物、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，式(i-1)化合物以約1mg至約10mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，式(i-1)化合物以約1mg至約5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，式(i-1)化合物以約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg或約5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，式(i-1)化合物以約3.5mg式(viii-1)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中的甘氨酸的量為約0.01g至約0.50g。在某些實(shí)施例中，存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中的甘氨酸的量為約0.03g至約0.250g。在某些實(shí)施例中，存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中的甘氨酸的量為約0.06g至約0.125g。在某些實(shí)施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.025g至約0.125g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供在凍干粉末中包含式(i-15)化合物、膨脹劑及緩沖劑的單位劑量醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，單位劑量醫(yī)藥組合物在凍干粉末中包含式(i-15)化合物、甘氨酸、檸檬酸鈉及檸檬酸。在某些實(shí)施例中，式(i-15)化合物以約1mg至約10mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，式(i-15)化合物以約1mg至約5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，式(i-15)化合物以約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg或約5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，式(i-15)化合物以約3.5mg式(viii-15)化合物的同等摩爾重量的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中的甘氨酸的量為約0.01g至約0.50g。在某些實(shí)施例中，存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中的甘氨酸的量為約0.03g至約0.250g。在某些實(shí)施例中，存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中的甘氨酸的量為約0.06g至約0.125g。在某些實(shí)施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.025g至約0.125g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量醫(yī)藥組合物中。在另一方面中，本發(fā)明提供將式(i)化合物制備為凍干粉末的方法；所述方法包含以下步驟：(d-1)合并以下各物以形成混合物：i.水性溶劑混合物；ii.式(i)化合物；iii.膨脹劑；及iv.緩沖劑；及(d-2)凍干混合物。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物由式(viii)的相應(yīng)化合物當(dāng)場(chǎng)形成。因此，本發(fā)明還提供將式(i)化合物制備為凍干粉末的方法；所述方法包含以下步驟：(e-1)合并以下各物以形成混合物：i.水性溶劑混合物；ii.式(viii)化合物；iii.膨脹劑；及iv.α-羥基羧酸或其鹽，或β-羥基羧酸或其鹽，或其組合；及(e-2)凍干混合物。在某些實(shí)施例中，水性溶劑混合物除包含水外還包含一種或一種以上共溶劑。在某些實(shí)施例中，共溶劑可與水混溶。在某些其它實(shí)施例中，共溶劑為醇，包括(但不限于)乙醇、叔丁醇及其混合物。在某些其它實(shí)施例中，共溶劑為叔丁醇。在某些實(shí)施例中，水性溶劑混合物包含約1％v/v至約40％v/v醇。在某些其它實(shí)施例中，水性溶劑混合物包含約3％v/v至約10％v/v醇。在某些其它實(shí)施例中，水性溶劑混合物包含約3％v/v至約6％v/v醇。在某些其它實(shí)施例中，溶劑混合物包含約3％v/v至約6％叔丁醇。在某些其它實(shí)施例中，溶劑混合物包含約5％v/v叔丁醇。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-1)制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(f-1)合并以下各物以形成混合物：i.水；ii.化合物(i-1)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(f-2)凍干混合物。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-15)制備為凍干粉末的方法，所述方法包含以下步驟：(g-1)合并以下各物以形成混合物：i.包含水及叔丁醇的水性溶劑混合物；ii.化合物(viii-15)；iii.甘氨酸；iv.檸檬酸鈉；及v.檸檬酸；及(g-2)凍干混合物。在某些其它實(shí)施例中，對(duì)于以上直接描述的方法，存在于水性溶劑混合物中的叔丁醇的量為約3％v/v至約6％v/v。凍干或冷凍干燥可使用任何常規(guī)凍干器或冷凍干燥器執(zhí)行。在某些實(shí)施例中，凍干包含以下步驟：(i)裝載如以上制備的液體混合物，及冷凍；(ii)徐冷；(iii)第二次冷凍循環(huán)；(iv)在真空下干燥；及(v)第二次干燥。每一個(gè)步驟的溫度及時(shí)間取決于所用凍干器或冷凍干燥器。在某些實(shí)施例中，所得凍干粉末具有少于約2％的殘余水分含量。在某些其它實(shí)施例中，所得凍干粉末具有少于約1％的殘余水分含量。在另一方面中，本發(fā)明提供將式(i)化合物的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以適合于醫(yī)藥投與的水性溶劑使式(i)化合物的凍干粉末復(fù)原的步驟。適合復(fù)原溶劑包括(但不限于)水、生理鹽水、磷酸鹽緩沖生理鹽水(pbs)及其混合物。在某些實(shí)施例中，復(fù)原溶劑為水、注射用水、生理鹽水及其混合物。在某些其它實(shí)施例中，復(fù)原溶劑為注射用水。復(fù)原之后，液體醫(yī)藥劑型可含有如本文中描述的濃度的式(i)化合物。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-1)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以適合于醫(yī)藥投與的水性溶劑使如本文中描述的化合物(i-1)的凍干粉末復(fù)原的步驟。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-1)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水或生理鹽水使如本文中描述的化合物(i-1)的凍干粉末復(fù)原的步驟。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-1)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水使如本文中描述的化合物(i-1)的凍干粉末復(fù)原的步驟。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-15)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以適合于醫(yī)藥投與的水性溶劑使如本文中描述的化合物(i-15)的凍干粉末復(fù)原的步驟。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-15)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水或生理鹽水使如本文中描述的化合物(i-15)的凍干粉末復(fù)原的步驟。在某些實(shí)施例中，提供將化合物(i-15)的醫(yī)藥組合物制備為液體醫(yī)藥劑型的方法，所述方法包含以注射用水使如本文中描述的化合物(i-15)的凍干粉末復(fù)原的步驟。在復(fù)原溶劑中復(fù)原后，式(i)化合物與式(viii)的相應(yīng)硼酸之間即建立平衡。通常，添加復(fù)原溶劑之后約10-15分鐘內(nèi)迅速達(dá)到平衡。平衡時(shí)存在的硼酸酯及硼酸的相對(duì)濃度依賴(lài)于溶液的ph值、溫度及α-羥基或β羥基酸化合物與硼酸化合物的比率。在另一方面中，本發(fā)明提供包含式(i)化合物及本文中描述的額外賦形劑的液體醫(yī)藥組合物。在某些實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物適用于非經(jīng)腸使用。在其它某些實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物適用于口服使用。在所述實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約50:1至約10:1。在某些其它實(shí)施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約30:1至約10:1。在某些其它實(shí)施例中，緩沖劑與式(i)化合物的比為約20:1。在某些實(shí)施例中，緩沖劑以約45mm至約65mm的濃度存在。在某些其它實(shí)施例中，緩沖劑以約50mm至約60mm的濃度存在。適合緩沖劑包括檸檬酸鈉、檸檬酸及其混合物。在某些實(shí)施例中，緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸。適合張力調(diào)節(jié)劑包括(但不限于)氨基酸，例如精氨酸、組氨酸及甘氨酸；鹽，例如氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉；丙二醇；及其混合物。在某些實(shí)施例中，張力調(diào)節(jié)劑為丙二醇。在某些其它實(shí)施例中，張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。在溶解于水性溶劑混合物中后，式(i)化合物與相應(yīng)式(viii)的相應(yīng)硼酸之間即建立平衡。因此，式(i)化合物或式(viii)化合物均可用于制備液體醫(yī)藥組合物。通常，在添加水性溶劑混合物之后約10-15分鐘內(nèi)迅速達(dá)到平衡。平衡時(shí)存在的硼酸酯及硼酸的相對(duì)濃度依賴(lài)于溶液的ph值、溫度及α-羥基或β羥基酸化合物與硼酸化合物的比率。在某些實(shí)施例中，過(guò)量α-羥基或β羥基酸可充當(dāng)穩(wěn)定劑，其推動(dòng)平衡移向硼酸酯。在某些實(shí)施例中，張力調(diào)節(jié)劑也可充當(dāng)穩(wěn)定劑。在某些實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物任選地進(jìn)一步包含防腐劑。在某些實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調(diào)節(jié)劑；其中：α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸；a為0；ra為異丁基；ra1為氫、c1-6脂肪族、-(ch2)m-ch2-rb或-(ch2)m-ch(r5a)-or5b；p為rc-c(o)-；rc為-rd；m為0或1；緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸；且張力調(diào)節(jié)劑當(dāng)存在時(shí)為氯化鈉。在某些實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調(diào)節(jié)劑；其中：式(i)化合物由化合物(i-1)、(i-15)或(i-18)表示；緩沖劑為檸檬酸鈉及檸檬酸；且張力調(diào)節(jié)劑當(dāng)存在時(shí)為氯化鈉。在其中α-羥基羧酸或β-羥基酸為檸檬酸的某些實(shí)施例中，式(i)化合物的液體醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、水、檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些其它實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、水、檸檬酸及丙二醇。在某些其它實(shí)施例中，液體醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物(其中式(i)化合物為化合物(i-1))、水、檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉。在其中α-羥基羧酸或β-羥基酸為檸檬酸的所述實(shí)施例中，式(i)化合物的液體醫(yī)藥劑型具有約ph3與約ph7之間的ph值。在某些所述實(shí)施例中，ph值在約ph4.9與約ph6.7之間。在其它某些所述實(shí)施例中，ph值在約ph5.5與約ph6.5之間。在其中α-羥基羧酸或β-羥基羧酸為檸檬酸的某些實(shí)施例中，式(i)化合物的液體醫(yī)藥組合物是由儲(chǔ)備媒劑溶液及式(viii)化合物當(dāng)場(chǎng)制備。在某些實(shí)施例中，儲(chǔ)備媒劑溶液包含水、檸檬酸、檸檬酸鈉及丙二醇。在所述實(shí)施例中，所得溶液可進(jìn)一步以?xún)?chǔ)備媒劑溶液或以氯化鈉溶液稀釋以產(chǎn)生所要濃度的式(i)化合物的液體醫(yī)藥組合物。在另一方面中，本發(fā)明提供單位劑量液體醫(yī)藥組合物，其包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調(diào)節(jié)劑。在某些實(shí)施例中，單位劑量液體醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、緩沖劑及任選使用的張力調(diào)節(jié)劑，其中式(i)化合物為化合物(i-1)。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物以約0.5mg/ml至約3mg/ml式(viii)化合物的濃度存在于單位劑量液體醫(yī)藥組合物中。在某些其它實(shí)施例中，式(i)化合物以約1mg/ml式(viii)化合物的濃度存在于單位劑量液體醫(yī)藥組合物中。在其中式(i)化合物為化合物(i-1)的某些其它實(shí)施例中，單位劑量液體醫(yī)藥組合物中的化合物(i-1)以約0.5mg/ml至約3mg/ml式(viii-1)化合物的濃度存在。在其中式(i)化合物為化合物(i-1)的某些其它實(shí)施例中，單位劑量液體醫(yī)藥組合物中的化合物(i-1)以約1mg/ml式(viii-1)化合物的濃度存在。在其中式(i)化合物為化合物(i-15)的某些其它實(shí)施例中，單位劑量液體醫(yī)藥組合物中的化合物(i-15)以約1mg/ml式(viii-15)化合物的濃度存在。在某些實(shí)施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.005g至約0.250g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量液體醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，檸檬酸鈉及檸檬酸以等同約0.025g至約0.125g檸檬酸根離子的量存在于單位劑量液體醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，氯化鈉以約0.0045g至約0.09g的量存在于單位劑量液體醫(yī)藥組合物中。在某些實(shí)施例中，氯化鈉以約0.01g至約0.04g的量存在于單位劑量液體醫(yī)藥組合物中。在單位劑量液體醫(yī)藥組合物的某些實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物冷凍儲(chǔ)存直至使用。在另一方面中，本發(fā)明提供將式(i)化合物制備為單位劑量液體醫(yī)藥組合物的方法，所述方法包含以下步驟：(h-1)將緩沖劑溶解于水性溶劑中；(h-2)將式(i)化合物或其結(jié)晶形式溶解于步驟(h-1)所得混合物中；(h-3)將張力調(diào)節(jié)劑溶解于步驟(h-2)所得混合物中；(h-4)再添加水性溶劑至所需批料體積；及(h-5)以一定量的步驟(h-4)所得混合物填充小瓶。在某些實(shí)施例中，在步驟(h-5)之后將小瓶蓋上。在某些其它實(shí)施例中，在步驟(h-5)之前將氮?dú)夤呐荽┻^(guò)混合物。在某些其它實(shí)施例中，在步驟(h-5)之后，在加蓋之前，可以氮?dú)飧采w小瓶中的液體。在某些實(shí)施例中，式(i)化合物由式(viii)化合物當(dāng)場(chǎng)形成。在所述實(shí)施例中，在步驟(h-2)中，將式(viii)化合物或其結(jié)晶形式添加至混合物中。在某些實(shí)施例中，在步驟(h-2)中添加α-羥基酸或β-羥基酸。在某些其它實(shí)施例中，α-羥基酸或β-羥基酸在步驟(h-1)中作為緩沖劑存在。本發(fā)明醫(yī)藥組合物優(yōu)選經(jīng)調(diào)配以便投與患有蛋白酶體介導(dǎo)的病癥或處于顯現(xiàn)或經(jīng)歷蛋白酶體介導(dǎo)的病癥的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)中的患者。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“患者”意指動(dòng)物、優(yōu)選為哺乳動(dòng)物、更優(yōu)選為人類(lèi)。本發(fā)明的優(yōu)選醫(yī)藥組合物為調(diào)配成經(jīng)口、靜脈內(nèi)或皮下投與的那些醫(yī)藥組合物。然而，含有治療有效量的本發(fā)明化合物的上述任何劑型完全在常規(guī)實(shí)驗(yàn)的范圍內(nèi)且因此完全在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可進(jìn)一步包含其它治療劑。在某些實(shí)施例中，所述其它治療劑為通常投與患有所治療的疾病或病狀的患者的治療劑。“治療有效量”意指足以使蛋白酶體活性或蛋白酶體介導(dǎo)的病癥的嚴(yán)重程度產(chǎn)生可檢測(cè)的降低的量。所需要的蛋白酶體抑制劑的量將取決于抑制劑對(duì)于給定細(xì)胞類(lèi)型的有效性及治療病癥所需的持續(xù)時(shí)間。還應(yīng)了解任何特定患者的特定劑量及治療方案將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、投與時(shí)間、排泄速率、藥物組合、治療醫(yī)師的判斷及所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。存在于本發(fā)明組合物中的額外治療劑的量通常將不超過(guò)包含那種治療劑作為唯一活性劑的組合物中正常情況下將投與的量。優(yōu)選地，額外治療劑的量的范圍為正常情況下存在于包含那種藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中的量的約50％至約100％內(nèi)。在另一方面中，本發(fā)明提供治療患有蛋白酶體介導(dǎo)的病癥或處于顯現(xiàn)或經(jīng)歷蛋白酶體介導(dǎo)的病癥的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)中的患者的方法。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”包括蛋白酶體表達(dá)或活性的增加所引起或以蛋白酶體表達(dá)或活性的增加為特征或需要蛋白酶體活性的任何病癥、疾病或病狀。術(shù)語(yǔ)“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”還包括其中抑制蛋白酶體活性有利的任何病癥、疾病或病狀。舉例來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物及醫(yī)藥組合物適用于治療經(jīng)由蛋白酶體活性所調(diào)控的蛋白質(zhì)(例如nfκb、p27kip、p21waf/cip1、p53)所介導(dǎo)的病癥。相關(guān)病癥包括炎癥性病癥(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸道疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病(例如異位性皮炎、牛皮癬))、血管增生病癥(例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄)、增生性眼病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病)、良性增生性病癥(例如血管瘤)、自身免疫疾病(例如多發(fā)性硬化癥、組織及器官排斥反應(yīng))以及與感染相關(guān)的炎癥(例如免疫反應(yīng))、神經(jīng)退化性病癥(例如阿茲海默氏癥(alzheimer'sdisease)、帕金森氏癥(parkinson'sdisease)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、神經(jīng)病變性疼痛、三聯(lián)體重復(fù)病癥、星形細(xì)胞瘤及因酒精性肝病所致的神經(jīng)退化)、缺血性損傷(例如中風(fēng))及惡病質(zhì)(例如伴隨各種生理性及病理性病況(例如神經(jīng)損傷、禁食、發(fā)燒、酸毒癥、hiv感染、癌癥折磨及某些內(nèi)分泌病)的肌肉蛋白分解加速)。本發(fā)明的化合物及醫(yī)藥組合物尤其適用于治療癌癥。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指以不受控制或調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞增生、細(xì)胞分化減少、侵入周?chē)M織的不當(dāng)能力及/或在異位位點(diǎn)處建立新生體的能力為特征的細(xì)胞性病癥。術(shù)語(yǔ)“癌癥”包括(但不限于)實(shí)體腫瘤及血源性腫瘤。術(shù)語(yǔ)“癌癥”涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液及血管的疾病。術(shù)語(yǔ)“癌癥”進(jìn)一步涵蓋原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性癌癥。可用所揭示的蛋白酶體抑制劑或醫(yī)藥組合物治療的實(shí)體腫瘤的非限制性實(shí)例包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳癌，包括轉(zhuǎn)移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴(lài)性及雄激素非依賴(lài)性前列腺癌；腎癌，包括(例如)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；肝細(xì)胞癌；肺癌，包括(例如)非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、細(xì)支氣管肺泡癌(bac)及肺腺癌；卵巢癌，包括(例如)進(jìn)行性上皮或原發(fā)性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括(例如)頭及頸的鱗狀細(xì)胞癌；黑色素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腦腫瘤，包括(例如)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成人多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及成人間變性星形細(xì)胞瘤；骨癌；及軟組織肉瘤?？捎盟沂镜牡鞍酌阁w抑制劑或醫(yī)藥組合物治療的惡性血液病的非限制性實(shí)例包括急性骨髓性白血病(aml)；慢性骨髓性白血病(cml)，包括加速cml及cml急變期(cml-bp)；急性淋巴母細(xì)胞白血病(all)；慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)；霍奇金氏病(hodgkin'sdisease；hd)；非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)，包括濾泡性淋巴瘤及套細(xì)胞淋巴瘤；b細(xì)胞淋巴瘤；t細(xì)胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(mm)；沃爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生異常綜合癥(mds)，包括難治性貧血(ra)、伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的難治性貧血(rars)、伴原始細(xì)胞增多的難治性貧血(raeb)及轉(zhuǎn)變中的raeb(raeb-t)；及骨髓增生性綜合癥。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明化合物或醫(yī)藥組合物用以治療患有癌癥或處于顯現(xiàn)或經(jīng)歷癌癥的復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)中的患者，所述癌癥選自由多發(fā)性骨髓瘤及套細(xì)胞淋巴瘤組成的群組。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑或醫(yī)藥組合物結(jié)合其它治療劑投與。所述其它治療劑也可抑制蛋白酶體，或可通過(guò)不同機(jī)制操作。在某些實(shí)施例中，其它治療劑為通常投與患有所治療的疾病或病狀的患者的治療劑。本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑可與其它治療劑以單一劑型或以分開(kāi)劑型投與。當(dāng)以分開(kāi)劑型投與時(shí)，其它治療劑可在投與本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑之前、同時(shí)或之后投與。在某些實(shí)施例中，式(i)的蛋白酶體抑制劑或式(i)化合物的醫(yī)藥組合物結(jié)合抗癌劑投與。如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“抗癌劑”是指出于治療癌癥的目的投與患有癌癥的個(gè)體的任何藥劑。dna破壞性化學(xué)治療劑的非限制性實(shí)例包括拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、喜樹(shù)堿(camptothecin)及其類(lèi)似物或代謝物及阿霉素(doxorubicin))；拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)及柔紅霉素(daunorubicin))；烷基化劑(例如美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、塞替派(thiotepa)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin)、達(dá)卡巴嗪(decarbazine)、甲氨喋呤(methotrexate)、絲裂霉素c(mitomycinc)及環(huán)磷酰胺)；dna插入劑(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin))；dna插入劑及自由基產(chǎn)生劑(例如博來(lái)霉素(bleomycin))；及核苷模擬劑(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁(pentostatin)及羥基脲)。干擾細(xì)胞復(fù)制的化學(xué)治療劑包括：紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)及相關(guān)類(lèi)似物；長(zhǎng)春新堿(vincristine)、長(zhǎng)春花堿(vinblastin)及相關(guān)類(lèi)似物；沙力度胺(thalidomide)、來(lái)那度胺(lenalidomide)及相關(guān)類(lèi)似物(例如cc-5013及cc-4047)；蛋白酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinibmesylate)及吉非替尼(gefitinib))；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)；nf-κb抑制劑，包括iκb激酶抑制劑；與癌癥中過(guò)度表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)合且由此下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)及貝伐株單抗(bevacizumab))；及已知在癌癥中上調(diào)、過(guò)度表達(dá)或活化的蛋白質(zhì)或酶的其它抑制劑，所述蛋白質(zhì)或酶的抑制使細(xì)胞復(fù)制下調(diào)。為了更完全理解本發(fā)明，闡明以下制備及測(cè)試實(shí)例。這些實(shí)例說(shuō)明制造或測(cè)試特定化合物的方法，且不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)例縮寫(xiě)dcm二氯甲烷dipean,n'-二異丙基乙基胺dmfn,n'-二甲基甲酰胺edcin-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽etoac乙酸乙酯h小時(shí)hplc高效液相色譜mibk甲基異丁基酮pes聚醚砜tbtu四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃hobt1-羥基苯并三唑lcms液相色譜質(zhì)譜min分鐘一般方法1hnmr：在環(huán)境溫度下、經(jīng)由以400mhz操作的joelecx-400nmr光譜儀獲得光譜。將所得fid轉(zhuǎn)移至pc且使用acornnmr公司的nutsnmr處理軟件處理?；瘜W(xué)位移是參照dmso溶劑(2.50ppm)。通過(guò)將約0.75ml的dmso-d6添加至nmr管中來(lái)制備溶劑空白。獲得溶劑空白的1h光譜之后，添加試樣且使其完全溶解。質(zhì)譜術(shù)：經(jīng)由thermo-finniganlcqdeca-xp離子阱質(zhì)譜儀進(jìn)行質(zhì)譜分析研究。在5kv的高電壓、35arb的鞘氣流速、275℃的毛細(xì)管溫度、9v的毛細(xì)管電壓及35v的管透鏡補(bǔ)償電壓下、以正模式與反模式二者使用電噴霧離子源。將分析物溶解于乙腈中以產(chǎn)生0.5mg/ml溶液。lc-質(zhì)譜流動(dòng)分析是使用agilent1100hplc系統(tǒng)。泵流速為1.0毫升/分鐘。將10μl每種試樣溶液從自動(dòng)取樣器注入到t形接頭中。從t形接頭將約2％溶液輸入到質(zhì)譜儀中。x射線(xiàn)粉末衍射(xrpd)：經(jīng)由以下任一者獲得x射線(xiàn)粉末衍射圖案：i)brukeraxsd8advance衍射儀。使用0.05°2θ的步長(zhǎng)及2秒的步進(jìn)時(shí)間、以連續(xù)掃描模式收集2.9°至29.6°2θ角范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)。在周?chē)鷹l件下操作試樣且使用未經(jīng)研磨的原樣粉末制備為平板樣本；或ii)panalyticalx'pertpro衍射儀。使用利用optix長(zhǎng)細(xì)焦點(diǎn)源所產(chǎn)生的cu輻射來(lái)分析每一個(gè)樣本。使用橢圓形傾斜式多層鏡來(lái)使所述源的cukαx射線(xiàn)聚焦穿過(guò)樣本且至檢測(cè)器上。將樣本夾在3-微米厚膜之間，分析透射幾何形狀，且旋轉(zhuǎn)以?xún)?yōu)化定向統(tǒng)計(jì)。使用光束截捕器來(lái)使空氣散射所產(chǎn)生的背景最小化。不使用氦及抗擴(kuò)散延伸。索勒縫隙(sollerslit)用于入射及衍射束以使軸向發(fā)散最小化。使用軸向發(fā)散最小化的掃描位置來(lái)收集衍射圖案。使用定位于距樣本240mm的掃描位置敏感性檢測(cè)器(x'celerator)來(lái)收集衍射圖案。分析之前，分析硅樣本(nist標(biāo)準(zhǔn)參考物質(zhì)640c)以檢驗(yàn)硅111峰的位置。差示掃描量熱法(dsc)：經(jīng)由以下任一者收集差示掃描量熱法(dsc)數(shù)據(jù)：i)配備有50位置自動(dòng)取樣器的tainstrumentsq100差示掃描量熱計(jì)。能量及溫度校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)為銦。在25℃與300℃之間，將試樣以每分鐘10℃的速率加熱。掃描期間，在試樣上維持以每分鐘50ml流動(dòng)的凈化氮?dú)狻７治?mg與3mg之間的試樣。將所有試樣碾壓于以密閉方式密封的鋁盤(pán)中，其具有針孔以減緩溶劑蒸氣所積累的壓力；或ii)tainstruments差示掃描量熱計(jì)2920。將試樣置于鋁dsc盤(pán)中且精確地記錄重量。將敞口盤(pán)以蓋子覆蓋且隨后碾壓。使試樣室在25℃下平衡，且在氮?dú)鈨艋?、?0℃/分鐘的速率加熱。銦金屬用作校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。熱解重量分析(tga)：經(jīng)由以鎳/亞鋁美爾(nickel/alumel)校準(zhǔn)且以每分鐘10℃的掃描速率操作的tainstrumentsq500熱解重量分析儀收集熱解重量分析(tga)數(shù)據(jù)。測(cè)量期間，在試樣上維持以每分鐘60ml流動(dòng)的凈化氮?dú)?。通常?mg至15mg的試樣裝載至預(yù)稱(chēng)皮重的鉑坩堝上。實(shí)例1：合成4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)步驟1：2,5-[(二氯苯甲?；?氨基]乙酸歷時(shí)45分鐘，向naoh(12g，300mmol)及甘氨酸(18g，239mmol)于水(120ml)中的混合物中逐滴添加2,5-二氯苯甲酰氯(10g，48mmol)于thf(15ml)中的溶液，保持內(nèi)部溫度低于約25℃。在1小時(shí)之后，將混合物以2.0mhcl(125ml)酸化，保持內(nèi)部溫度低于約5℃。通過(guò)真空過(guò)濾收集所得沉淀物。使粗產(chǎn)物自水中再結(jié)晶以得到呈白色結(jié)晶固體狀的2,5-[(二氯苯甲?；?氨基]乙酸(6.1g，52％)。mp173.3℃。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):12.72(bs,1h),8.89(t,j＝6.0hz,1h),7.54(m,2h),7.48(m,1h),3.93(d,j＝6.0hz)。13cnmr(75mhz,dmso-d6,δ):41.6,129.3,129.6,131.4,132.2,138.2,171.4,165.9。ms(m/z):[m+h]c9h8cl2no3的計(jì)算值248.0；實(shí)驗(yàn)值248.0；[m+na]c9h7cl2nnao3的計(jì)算值270.0；實(shí)驗(yàn)值270.2。還經(jīng)由以下程序制備2,5-[(二氯苯甲酰基)氨基]乙酸：向甘氨酸(21.5g，286mmol)于水(437ml)中的混合物中添加2.0mnaoh(130ml)且將所得溶液冷卻至0℃。以使得內(nèi)部溫度維持于0±1℃的速率逐滴添加2,5-二氯苯甲酰氯(50.0g，239mmol)于thf(75ml)中的溶液。在添加期間，經(jīng)由2.0mnaoh滴定、使用ph控制器將ph值控制在11.0±0.2。完成添加之后，將混合物在0±1℃下再攪拌2小時(shí)。隨后將混合物以2.0mhcl(176ml)酸化至2.5的最終ph值。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物，以冷水(125ml)洗滌，且在45℃下、在真空烘箱中干燥以得到呈白色固體狀的2,5-[(二氯苯甲?；?氨基]乙酸(57.6g，97.3％)。步驟2：2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺向內(nèi)部溫度低于約5℃的2,5-[(二氯苯甲?；?氨基]乙酸(6.10g，24.6mmol)及tbtu(8.34g，26.0mmol)于dmf(40ml)中的溶液中添加(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環(huán)-2-基]丁-1-胺·tfa(9.35g，24.7mmol)。隨后歷時(shí)2小時(shí)逐滴添加dipea(13ml，75mmol)，保持內(nèi)部溫度低于約5℃。40分鐘之后，以etoac(90ml)稀釋混合物，以5％nacl(150ml)洗滌，以10％nacl洗滌兩次(2×40ml)，以2％k2co3洗滌一次(1×40ml)，以1％h3po4洗滌一次(1×40ml)，且以10％nacl洗滌一次(1×40ml)。將所得有機(jī)層濃縮為稠油狀物，以庚烷(40ml)稀釋且蒸發(fā)以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，其未經(jīng)純化而用于下一步驟。步驟3：n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)向2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(12.2g，24.6mmol)于甲醇/己烷(1:1)(250ml)中的溶液中添加1nhcl(30ml，30mmol)及(2-甲基丙基)硼酸(6.5g，64mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。分離各相且以額外庚烷(2×55ml)洗滌甲醇層兩次。將所得有機(jī)層濃縮至約10ml且在2.0mnaoh(30ml)與dcm(25ml)之間分配。以額外2.0mnaoh(5ml)洗滌dcm層一次。隨后將堿性水層合并，以dcm洗滌兩次(2×25ml)且以1mhcl(60ml)酸化。以dcm(40ml)稀釋所得混合物，分離各層，且以dcm(3×10ml)洗滌所得水層三次。經(jīng)mgso4(25g)干燥經(jīng)合并的dcm萃取物且蒸發(fā)至稠油狀物。以庚烷(50ml)使產(chǎn)物沉淀且通過(guò)過(guò)濾收集以產(chǎn)生呈白色固體狀的n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(6.6g，74％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):8.93(t,j＝6.0hz,1h),8.68(bs,1h),7.63(m,1h),7.52(m,2h),4.00(d,j＝6.0hz,2h),2.62(m,1h),1.59(m,1h),1.33(m,1h),1.24(m,1h),0.81(d,j＝5.9hz,6h)。13cnmr(125mhz,dmso-d6,δ):23.2,25.8,40.1,40.7,43.0,129.0,130.0,131.0,137.5,165.0,172.5。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c42h52b3cl6n6o9的計(jì)算值1027.2；實(shí)驗(yàn)值1027.3；[m+na]c42h51b3cl6n6nao9的計(jì)算值1049.2；實(shí)驗(yàn)值1049.5。步驟4：4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式1：向內(nèi)部溫度為約74℃的檸檬酸(2.75g，14.3mmol)于etoac(85ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(5.00g，4.87mmol)。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且攪拌混合物過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物以產(chǎn)生呈結(jié)晶固體狀的2,2'-{2-[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙?；鶀氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4,4-二基}二乙酸形式1(6.65g，88％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ110℃):10.08(s,1h),8.69(s,1h),7.61(s,1h),7.52(d,j＝1.3hz,2h),4.26(d,j＝5.5hz,2h),2.70(q,j＝14.5hz,4h),2.70(bs,1h),1.72(sept,j-6.5hz,1h),1.42(ddd,j＝5.2hz,j＝8.6hz,j＝13.9hz,1h),1.28(ddd,j＝5.3,j＝9.4hz,j＝14.3hz,1h),0.91(dd,j＝3.3hz,j＝6.6hz,6h)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c20h23bcl2n2nao9的計(jì)算值539.1；實(shí)驗(yàn)值539.1。i-1形式1的xrpd數(shù)據(jù)展示于圖1及表1中。2θ角(°)強(qiáng)度％6.4411008.30429.510.351911.6195.112.69513.615.07728.216.35228.717.50416.318.231619.08621.420.40511.721.2317.621.9167.625.37115.227.5886.2表1：i-1形式1的xrpd數(shù)據(jù)i-1形式1的差示掃描量熱法(dsc)數(shù)據(jù)展示于圖2中。曲線(xiàn)圖以起始溫度為191.8℃且熔融溫度為198.8℃的吸熱轉(zhuǎn)變?yōu)樘卣?。?duì)應(yīng)于分解的第二次吸熱轉(zhuǎn)變具有225℃的起始溫度。這些溫度具有±5℃的誤差。i-1形式1的熱解重量分析(tga)數(shù)據(jù)展示于圖2中。所述曲線(xiàn)圖描繪試樣重量損失百分比與溫度的關(guān)系圖，溫度變化速率為約10℃/min。當(dāng)溫度自50℃變化至200℃時(shí)，重量損失表示試樣重量損失約0.72％。這些溫度具有±5℃的誤差。形式2：向內(nèi)部溫度為約74℃的檸檬酸(10.1g，52.6mmol)于etoac(300ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(20.0g，19.5mmol)于etoac(60ml)中的溶液。將溶液緩慢冷卻(約0.33℃/min)直至內(nèi)部溫度為約60℃且將混合物攪拌3小時(shí)。將所得漿液緩慢冷卻(速率為約0.12℃/min)直至內(nèi)部溫度為約25℃且將混合物攪拌過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物以產(chǎn)生呈結(jié)晶固體狀的4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2(26.7g，98％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6,δ110℃):10.08(s,1h),8.69(s,1h),7.61(s,1h),7.52(d,j＝1.3hz,2h),4.26(d,j＝5.5hz,2h),2.70(q,j＝14.5hz,4h),2.70(bs,1h),1.72(sept,j-6.5hz,1h),1.42(ddd,j＝5.2hz,j＝8.6hz,j＝13.9hz,1h),1.28(ddd,j＝5.3,j＝9.4hz,j＝14.3hz,1h),0.91(dd,j＝3.3hz,j＝6.6hz,6h)。13cnmr(100mhz,dmso-d6,δ100℃):21.65,23.34,25.09,38.39,38.98,42.07,76.25,128.97,129.14,130.94,131.48,131.73,137.05,165.44,170.23,175.74,177.43。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c20h23bcl2n2nao9的計(jì)算值539.1；實(shí)驗(yàn)值539.1。4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2還通過(guò)在60℃下將檸檬酸(21g，0.11mmol)于thf(80ml)中的溶液添加至n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(40g，0.11mmol)于thf(80ml)中的溶液中來(lái)制備。隨后將溶液通過(guò)形式2晶體(400mg)接種。在60℃下攪拌30分鐘之后，歷時(shí)9小時(shí)添加etoac(400ml)。etoac添加完成之后，歷經(jīng)5小時(shí)將溫度降低至20℃。過(guò)濾所得懸浮液以收集呈結(jié)晶固體狀的4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2(40g，70％)。4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2還使用表2中所述的條件、以相同的一般方式制備。溶劑起始溫度接種溫度i-1形式2的分離產(chǎn)率乙腈80℃未接種77％mibk80℃未接種80％2-甲基四氫呋喃80℃60℃72％表2：制備i-1形式2的額外條件4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸形式2還通過(guò)溶于丙酮中、接著添加etoac作為反溶劑來(lái)制備。i-1形式2的xrpd數(shù)據(jù)展示于圖3及表3中。2θ角(°)強(qiáng)度％5.8171007.61493.411.57571.111.89667.112.57124.314.4332.216.68965.817.36217.818.23253.919.59677.619.95963.820.37636.220.99832.221.540.121.76443.422.40777.623.1233.623.90126.324.40220.424.88219.725.76419.126.46439.527.34721.727.6517.127.97916.429.4120.4表3：i-1形式2的xrpd數(shù)據(jù)i-1形式2的差示掃描量熱法(dsc)數(shù)據(jù)展示于圖4中。曲線(xiàn)圖以起始溫度為206.5℃且熔融溫度為219.9℃的吸熱轉(zhuǎn)變?yōu)樘卣?。?duì)應(yīng)于分解的第二次吸熱轉(zhuǎn)變具有225℃的起始溫度。這些溫度具有±5℃的誤差。i-1形式2的熱解重量分析(dsc)數(shù)據(jù)展示于圖4中。所述曲線(xiàn)圖描繪試樣重量損失百分比與溫度的關(guān)系圖，溫度變化速率為約10℃/分鐘。當(dāng)溫度自50℃變化至200℃時(shí)，重量損失表示試樣重量損失約1.1％。這些溫度具有±5℃的誤差。實(shí)例1a：替代性合成4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2將1.2微米過(guò)濾etoac(18.9kg)及無(wú)水檸檬酸(0.561kg，2.9mol)裝入配備有機(jī)械攪拌器、滴液漏斗、溫度指示器及加熱/冷卻控制單元的50l玻璃反應(yīng)器(在氮?dú)庀?中。將混合物加熱至71℃且產(chǎn)生溶液。使用管線(xiàn)內(nèi)過(guò)濾器(1.2微米)將溶解于etoac(4.0kg)中的n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(1.109kg，3.1mol)澄清，且在攪拌(193rpm)下歷時(shí)20分鐘將溶液添加至反應(yīng)混合物中，同時(shí)維持73℃至75℃的溫度。將攪拌減少至96rpm且如下冷卻混合物：(1)將混合物在73℃-75℃下保持25分鐘；(2)以約5℃/30min的速率將混合物逐步冷卻至40℃；(3)在攪拌下讓混合物自由地冷卻至環(huán)境溫度過(guò)夜。隨后通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物，在過(guò)濾器上以1.2微米過(guò)濾etoac(2×1.2kg)洗滌，且在真空下、在40-41℃下干燥過(guò)夜(22小時(shí))，得到1.458kg(92％)標(biāo)題化合物。1hnmr(400mhz,dmso-d6,δ):12.13(s,2h),10.69(s,1h),9.11(t,j＝5.6hz,1h),7.66(t,j＝1.2hz,1h),7.56(d,j＝1.2hz,2h),4.27(bs,2h),2.9-2.55(m,5h),1.67(bs,1h),1.4-1.15(bs,2h),0.86(d,j＝6.4hz,6h)?；衔?i-1)形式2的xrpd數(shù)據(jù)展示于圖7及表6中。表6化合物(i-1)形式2的差示掃描量熱法(dsc)數(shù)據(jù)展示于圖8中。所述曲線(xiàn)圖以?xún)蓚€(gè)吸熱轉(zhuǎn)變?yōu)樘卣?；第一個(gè)具有約231.3℃的熔融溫度，且第二個(gè)具有約239.9℃的熔融溫度。這些溫度具有±5℃的誤差。實(shí)例2：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-2)向內(nèi)部溫度為約60℃的乙醇酸(0.041g，0.54mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.199g，0.19mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.215g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c22h35bcl2n3o5的計(jì)算值502.2；實(shí)驗(yàn)值502.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c16h18bcl2n2o5的計(jì)算值399.1；實(shí)驗(yàn)值399.0。實(shí)例3：合成{(4s)-2-[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]-乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基}乙酸(i-3)向內(nèi)部溫度為約60℃的l-蘋(píng)果酸(0.0958g，0.714mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.239g，0.233mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的{(4s)-2-[(1r)-1-({[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]-乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基}乙酸(0.307g，96％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c24h37bcl2n3o7的計(jì)算值560.1；實(shí)驗(yàn)值560.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c18h20bcl2n2o7的計(jì)算值457.1；實(shí)驗(yàn)值457.1。實(shí)例4：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-環(huán)己基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-4)向內(nèi)部溫度為約60℃的(s)-六氫扁桃酸(0.0881g，0.557mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-環(huán)己基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.251g，93％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c28h45bcl2n3o5的計(jì)算值584.3；實(shí)驗(yàn)值584.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c22h28bcl2n2o5的計(jì)算值481.1；實(shí)驗(yàn)值481.1。實(shí)例5：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-5)向內(nèi)部溫度為約60℃的2-羥基異丁酸(0.0567g，0.545mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.255g，96％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c24h39bcl2n3o5的計(jì)算值530.2；實(shí)驗(yàn)值530.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c18h22bcl2n2o5的計(jì)算值427.1；實(shí)驗(yàn)值427.0。實(shí)例6：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-6)向內(nèi)部溫度為約60℃的(r)-扁桃酸(0.168g，1.10mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.382g，0.37mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.343g，65％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):10.88(s,1h),9.22(m,1h),7.68-7.27(m,8h),5.15(s,1h),4.33(d,j＝6.0hz,2h),2.8-2.76(m,1h),1.71-1.62(m,1h),1.50-1.28(m,2h),0.89(m,6h)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c28h39bcl2n3o5的計(jì)算值578.2；實(shí)驗(yàn)值578.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c22h22bcl2n2o5的計(jì)算值，475.1；實(shí)驗(yàn)值475.1。實(shí)例7：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-7)向內(nèi)部溫度為約70℃的l-乳酸(0.675g，7.34mmol)于etoac(3.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(2.50g，2.43mmol)于etoac(7.5ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約60℃。30分鐘之后，添加庚烷(11.5ml)直至溶液變得混濁。將懸浮液加熱直至內(nèi)部溫度為70℃或約為70℃，此時(shí)產(chǎn)生均質(zhì)溶液。將溶液以0.17℃/min的速率冷卻直至內(nèi)部溫度為約30℃，隨后使其自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約0℃。通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物以產(chǎn)生呈白色結(jié)晶固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(2.32g，81％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c23h37bcl2n3o5的計(jì)算值515.9；實(shí)驗(yàn)值516.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c17h20bcl2n2o5的計(jì)算值413.1；實(shí)驗(yàn)值413.0。i-7的xrpd數(shù)據(jù)展示于圖5及表4中。表4：i-7的xrpd數(shù)據(jù)實(shí)例8：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-8)向內(nèi)部溫度為約60℃的(s)-3-羥基丁酸(0.0598g，0.566mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.225g，95％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6,δ):10.45(s,1h),9.11(t,j＝6.0hz,1h),7.65(m,1h),7.55(m,2h),4.21(d,j＝6.0hz,2h),3.98-3.90(m,1h),2.51(m,1h),2.33(dd,j1＝19.2hz,j＝2.7hz,1h),2.24-2.21(m,1h),1.61-1.52(m,1h),1.33-1.19(m,2h),1.07-1.04(m,3h),0.84(m,6h)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c24h39bcl2n3o5的計(jì)算值530.2；實(shí)驗(yàn)值530.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c18h22bcl2n2o5的計(jì)算值427.1；實(shí)驗(yàn)值427.1。實(shí)例9：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-9)向內(nèi)部溫度為約60℃的β-羥基異戊酸(0.0841g，0.712mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.260g，0.253mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約26℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-1-(4,4-二甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-3-甲基丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.266g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c25h41bcl2n3o5的計(jì)算值544.3；實(shí)驗(yàn)值544.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c19h24bcl2n2o5的計(jì)算值441.1；實(shí)驗(yàn)值441.0。實(shí)例10：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-叔丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]-2,5-二氯苯甲酰胺(i-10)向內(nèi)部溫度為約60℃的(s)-2-羥基-3,3-二甲基丁酸(0.0712g，0.553mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-叔丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]-2,5-二氯苯甲酰胺(0.245g，97％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c26h43bcl2n3o5的計(jì)算值558.3；實(shí)驗(yàn)值558.0。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c20h26bcl2n2o5的計(jì)算值455.1；實(shí)驗(yàn)值455.0。實(shí)例11：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丙基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-11)向內(nèi)部溫度為約60℃的(s)-2-羥基-3-甲基丁酸(0.0659g，0.558mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丙基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.246g，99％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c19h25bcl2n2nao5的計(jì)算值465.1；實(shí)驗(yàn)值465.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c19h24bcl2n2o5的計(jì)算值441.1；實(shí)驗(yàn)值441.0。實(shí)例12：合成2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(i-12)向內(nèi)部溫度為約60℃的2-羥基異己酸(0.0752g，0.569mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-[2-({(1r)-1-[(4s)-4-異丁基-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]-3-甲基丁基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺(0.253g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c20h27bcl2n2nao5的計(jì)算值479.1；實(shí)驗(yàn)值479.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c20h26bcl2n2o5的計(jì)算值455.1；實(shí)驗(yàn)值455.1。實(shí)例13：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-1,3,2-苯并二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-13)向內(nèi)部溫度為約60℃的水楊酸(0.0758g，0.549mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-1,3,2-苯并二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.198g，78％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c21h21bcl2n2nao5的計(jì)算值485.1；實(shí)驗(yàn)值485.1。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c21h20bcl2n2o5的計(jì)算值461.1；實(shí)驗(yàn)值461.0。i-13的xrpd數(shù)據(jù)展示于圖6及表5中。表5：i-13的xrpd數(shù)據(jù)實(shí)例14：合成2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(5-氧代-4,4-二苯基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(i-14)向內(nèi)部溫度為約60℃的二苯基乙醇酸(0.126g，0.552mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)(0.200g，0.195mmol)于etoac(1.0ml)中的溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,5-二氯-n-(2-{[(1r)-3-甲基-1-(5-氧代-4,4-二苯基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺(0.291g，95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c28h27bcl2n2nao5的計(jì)算值575.1；實(shí)驗(yàn)值575.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c28h26bcl2n2o5的計(jì)算值551.1；實(shí)驗(yàn)值551.1。實(shí)例15：合成2,2'-{2-[(1r)-3-甲基-1-({(2s)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙?；鶀氨基)丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4,4-二基}二乙酸(i-15)向內(nèi)部溫度為約74℃的檸檬酸(0.257g，1.34mmol)于etoac(7.4ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.500g，0.455mmol)。使所得溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且蒸發(fā)以產(chǎn)生呈白色固體狀的2,2'-{2-[(1r)-3-甲基-1-({(2s)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4,4-二基}二乙酸(0.730g，99％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+et3n+h]c31h45bn5o9的計(jì)算值642.3；實(shí)驗(yàn)值642.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c25h28bn4o9的計(jì)算值539.2；實(shí)驗(yàn)值539.2。實(shí)例16：合成n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(i-16)向內(nèi)部溫度為約60℃的(r)-扁桃酸(0.0738g，0.485mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.178g，0.162mmol)。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)過(guò)濾收集所得沉淀物以產(chǎn)生呈白色固體狀的n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(0.195g，80％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c27h29bn4nao5的計(jì)算值523.2；實(shí)驗(yàn)值523.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c27h28bn4o5的計(jì)算值499.2；實(shí)驗(yàn)值499.2。實(shí)例17：合成n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(5r)-4-氧代-5-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(i-17)向內(nèi)部溫度為約60℃的(s)-3-羥基丁酸(0.0509g，0.489mmol)于etoac(2.0ml)中的溶液中添加呈固體狀的n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.179g，0.163mmol)。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃且通過(guò)蒸發(fā)去除溶劑以產(chǎn)生呈白色固體狀的n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-3-甲基-1-[(4s)-4-甲基-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基]丁基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺(0.213g，96％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+na]c23h29bn4nao5的計(jì)算值475.2；實(shí)驗(yàn)值475.2。ch3cn中的ms(m/z):[m-h]c23h28bn4o5的計(jì)算值451.2；實(shí)驗(yàn)值451.1。實(shí)例18：制備4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)的調(diào)配物供非經(jīng)腸或經(jīng)口投與調(diào)配物a：將90ml水及檸檬酸一水合物(0.08g)裝入容器中且添加檸檬酸鈉二水合物(1.5g)且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2(0.142g)且攪拌混合物直至獲得溶液。向此溶液中添加氯化鈉(0.45g)，且使用2nhcl將ph值調(diào)整至ph5.45。以水調(diào)整所得溶液的最終體積至100ml且經(jīng)由0.2μmpes膜過(guò)濾以產(chǎn)生調(diào)配物a，將其在-20℃下儲(chǔ)存。如同調(diào)配物a制備調(diào)配物b，只是使用2nnaoh將ph值調(diào)整至ph6.2。調(diào)配物c：將90ml水及檸檬酸一水合物(0.08g)裝入容器中，添加檸檬酸鈉二水合物(1.5g)及丙二醇(1.0g)且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2(0.142g)且攪拌混合物直至獲得溶液。使用2nnaoh將ph值調(diào)整至6.2，且所得溶液的最終體積以水調(diào)整至100ml且經(jīng)由0.2μmpes膜過(guò)濾以產(chǎn)生調(diào)配物c，將其在-20℃下儲(chǔ)存。實(shí)例19：當(dāng)場(chǎng)制備4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)的調(diào)配物供非經(jīng)腸或經(jīng)口投與儲(chǔ)備調(diào)配物媒劑：將約160ml水及檸檬酸一水合物(0.714g)裝入容器中且添加檸檬酸鈉二水合物(2.24g)且攪拌直至溶解。向此溶液中添加丙二醇(2.0g)，且攪拌混合物直至獲得均質(zhì)溶液。最終ph值為ph5.14。所得溶液的最終重量以水調(diào)整至200g(假定密度為1g/ml)且經(jīng)由0.2μmpes膜濾器單元過(guò)濾且在約2℃與約8℃之間的溫度下儲(chǔ)存。儲(chǔ)備調(diào)配物(1mg/ml)：向容器中添加0.105克(約95.4％純度)n,n',n″-{環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三[[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基(2-氧代乙烷-2,1-二基)]}三(2,5-二氯苯甲酰胺)。向其中添加約90g儲(chǔ)備調(diào)配物媒劑，且將所得混合物避光攪拌48小時(shí)。最終ph值為ph5.12。所得溶液的最終重量以?xún)?chǔ)備調(diào)配物媒劑調(diào)整至100g(假定密度為1g/ml)且經(jīng)由0.2μmpes膜濾器單元過(guò)濾且在約2℃與約8℃之間的溫度下避光儲(chǔ)存。調(diào)配物d：在使用之前，將儲(chǔ)備調(diào)配物以?xún)?chǔ)備調(diào)配物媒劑稀釋至0.05mg/ml及0.1mg/ml的濃度。調(diào)配物e：在使用之前，將儲(chǔ)備調(diào)配物以0.9％氯化鈉溶液稀釋至0.05mg/ml及0.1mg/ml的濃度。實(shí)例20：20s蛋白酶體測(cè)定在384孔黑色微量滴定盤(pán)中，在37℃下向1μl溶解于dmso中的測(cè)試化合物中添加25μl含有人類(lèi)pa28活化劑(波士頓生物化學(xué)公司(bostonbiochem)，最終12nm)與ac-wla-amc(β5選擇性底物)(最終15μm)的測(cè)定緩沖劑，接著在37℃下添加25μl含有人類(lèi)20s蛋白酶體(波士頓生物化學(xué)公司，最終0.25nm)的測(cè)定緩沖劑。測(cè)定緩沖劑由20mmhepes、0.5mmedta及0.01％bsa(ph7.4)組成。經(jīng)由bmggalaxy酶標(biāo)儀(37℃，激發(fā)380nm，發(fā)射460nm，增益20)追蹤反應(yīng)。計(jì)算相對(duì)于0％抑制(dmso)及100％抑制(10μm硼替佐米)對(duì)照的抑制百分比。實(shí)例21：抗增生測(cè)定在96孔細(xì)胞培養(yǎng)盤(pán)的孔中接種補(bǔ)充有10％胎牛血清(英杰生命技術(shù)公司(invitrogen))的100μl合適細(xì)胞培養(yǎng)基(對(duì)于hct-116為mccoy's5a,英杰生命技術(shù)公司)中的hct-116(1000)或其它腫瘤細(xì)胞且在37℃下培育過(guò)夜。將測(cè)試化合物添加至孔中且將盤(pán)在37℃下培育96小時(shí)。將mtt或wst試劑(10μl,羅氏公司(roche))如制造商所說(shuō)明添加至每個(gè)孔中且在37℃下培育4小時(shí)。對(duì)于mtt而言，將代謝的染料根據(jù)制造商說(shuō)明書(shū)(羅氏公司)溶解過(guò)夜。使用分光光度計(jì)(分子裝置公司(moleculardevices))、對(duì)于mtt以595nm(主要)及690nm(參考)且對(duì)于wst以450nm讀取每個(gè)孔的光密度。對(duì)于mtt而言，自主要波長(zhǎng)的值減去參考光密度值。使用dmso對(duì)照設(shè)定至100％的值計(jì)算抑制百分比。實(shí)例22：體內(nèi)腫瘤功效模型使用1ml263/8-號(hào)針(貝克頓-迪金森公司(bectondickinson)ref#309625)將100μlrpmi-1640培養(yǎng)基中的剛分離的hct-116(2-5×106)或其它腫瘤細(xì)胞在無(wú)菌條件下注入雌性cd-1裸鼠(5-8周齡，查理士河(charlesriver))的右背側(cè)的皮下間隙內(nèi)?；蛘?，某些異種移植物模型需要腫瘤片段的連續(xù)傳代。在這些情況中，經(jīng)由13號(hào)套管針(波普爾父子公司(popper&sons)7927)將腫瘤組織的小片段(約1mm3)皮下植入經(jīng)麻醉(3-5％異氟醚/氧混合物)c.b-17/scid小鼠(5-8周齡，查理士河)的右背側(cè)中。接種之后第7天開(kāi)始，使用游標(biāo)卡尺每周兩次測(cè)量腫瘤。使用標(biāo)準(zhǔn)程序計(jì)算腫瘤體積(0.5×(長(zhǎng)度×寬度2))。當(dāng)腫瘤達(dá)到約200mm3的體積時(shí)，將小鼠隨機(jī)分成治療組并開(kāi)始接受藥物治療?；谒幬飫?dòng)力學(xué)/藥效學(xué)及最大耐受劑量研究所得的先前結(jié)果，確定每個(gè)實(shí)驗(yàn)的給藥及時(shí)程。對(duì)照組接受沒(méi)有任何藥物的媒劑。通常將測(cè)試化合物(100-200μl)以各種劑量及時(shí)程、經(jīng)由靜脈內(nèi)(27號(hào)針)、經(jīng)口(20號(hào)強(qiáng)飼針)或皮下(27號(hào)針)投與。每周兩次測(cè)量腫瘤大小及體重且當(dāng)對(duì)照腫瘤達(dá)到約2000mm3時(shí)終止研究。實(shí)例23：合成n-((s)-1-((r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-苯并[d][1,3,2]二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(i-19)將n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.250g，0.228mmol)與水楊酸(269.6mg，0.68mmol)的混合物混合于etoac(10ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃。添加庚烷(16ml)。白色固體沉淀析出且在周?chē)鷾囟认聰噭?dòng)所得漿液3小時(shí)。過(guò)濾漿液以收集固體n-((s)-1-((r)-3-甲基-1-(4-氧代-4h-苯并[d][1,3,2]二氧硼戊環(huán)-2-基)丁基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.249g,75％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c26h28bn4o5的計(jì)算值487.2153；實(shí)驗(yàn)值487.3。實(shí)例24：合成2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(i-20)將n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.500g，0.455mmol)與l-蘋(píng)果酸(213.6mg，0.55mmol)的混合物混合于thf(5ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃。白色固體沉淀析出且在周?chē)鷾囟认聰噭?dòng)所得漿液1小時(shí)。過(guò)濾漿液以收集固體2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(0.625g,95％)。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c23h28bn4o7的計(jì)算值483.2051；實(shí)驗(yàn)值483.2。實(shí)例25：合成2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(i-21)將n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.305g，0.278mmol)與d-蘋(píng)果酸(130.3mg，0.33mmol)的混合物混合于丙酮(3ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃。白色固體沉淀析出且在周?chē)鷾囟认聰噭?dòng)所得漿液3小時(shí)。過(guò)濾漿液以收集固體2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(0.410g,100％)。[m+h]c23h28bn4o7的計(jì)算值483.2051；實(shí)驗(yàn)值483.2。實(shí)例26：合成(r)-2-羥基-2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(i-22)將n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.270g，0.246mmol)與l-酒石酸(149.5mg，0.33mmol)的混合物混合于丙酮(3ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃。添加庚烷(2.5ml)。白色固體沉淀析出且在周?chē)鷾囟认聰噭?dòng)所得漿液1.5小時(shí)。過(guò)濾漿液以收集固體(r)-2-羥基-2-((r)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(0.388g)，其還含有二聚物質(zhì)。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c23h28bn4o8的計(jì)算值499.2000；實(shí)驗(yàn)值499.2。實(shí)例27：合成(s)-2-羥基-2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(i-23)將n,n',n″-(環(huán)硼氧烷-2,4,6-三基三{[(1r)-3-甲基丁烷-1,1-二基]亞氨基[(2s)-1-氧代-3-苯基丙烷-1,2-二基]})三吡嗪-2-甲酰胺(0.180g，0.164mmol)與d-酒石酸(147.5mg，0.33mmol)的混合物混合于丙酮(4ml)中。加熱混合物以形成溶液。使溶液自由地冷卻直至內(nèi)部溫度為約25℃。添加庚烷(8ml)。將混合物蒸發(fā)以產(chǎn)生(s)-2-羥基-2-((s)-2-((r)-3-甲基-1-((s)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基)-5-氧代-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-4-基)乙酸(0.447g)，其還含有二聚物質(zhì)。ch3cn中的ms(m/z):[m+h]c23h28bn4o8的計(jì)算值499.2000；實(shí)驗(yàn)值499.2。實(shí)例28：醫(yī)藥組合物1膠囊組成展示于下表7中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素(低水分)填充劑89.71膠囊內(nèi)容物總重量，mg90.004號(hào)白色不透明明膠膠囊表7：膠囊組成實(shí)例29：醫(yī)藥組合物2膠囊組成展示于下表8中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29硅化微晶纖維素填充劑109.71膠囊內(nèi)容物總重量，mg110.004號(hào)白色不透明明膠膠囊表8：膠囊組成實(shí)例30：醫(yī)藥組合物3膠囊組成展示于下表9中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素(低水分)填充劑88.81硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑0.90膠囊內(nèi)容物總重量，mg90.004號(hào)白色不透明明膠膠囊表9：膠囊組成實(shí)例31：醫(yī)藥組合物4膠囊組成展示于下表10中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素填充劑78.91硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑0.80總膠囊內(nèi)容物重量，mg80.004號(hào)白色不透明明膠膠囊表10：膠囊組成實(shí)例32：醫(yī)藥組合物5膠囊組成展示于下表11中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.29微晶纖維素(低水分)填充劑84.71總膠囊內(nèi)容物重量，mg85.004號(hào)白色不透明明膠膠囊表11：膠囊組成實(shí)例33：醫(yī)藥組合物6膠囊組成展示于下表12中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.72微晶纖維素(低水分)填充劑119.28膠囊內(nèi)容物總重量，mg120.003號(hào)深綠色明膠膠囊表12：膠囊組成實(shí)例34：醫(yī)藥組合物7膠囊組成展示于下表13中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式22.89微晶纖維素(低水分)填充劑147.11膠囊內(nèi)容物總重量，mg150.002號(hào)瑞典式橙色明膠膠囊表13：膠囊組成實(shí)例35：醫(yī)藥組合物8組成展示于下表14中。表14：批料組成根據(jù)以下方法制備所述批料：1)經(jīng)由40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項(xiàng))。2)將來(lái)自步驟1的經(jīng)篩分物質(zhì)添加至pk摻合器中且摻合2分鐘。3)將已經(jīng)由60微米篩網(wǎng)篩分的式(i-1)化合物形式2(第1項(xiàng))稱(chēng)重。4)將來(lái)自步驟3的式(i-1)化合物形式2及微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項(xiàng))合并于聚乙烯袋中，且振蕩聚乙烯袋；隨后使聚乙烯袋的內(nèi)容物通過(guò)如步驟1中所用的同一40微米篩網(wǎng)。5)將來(lái)自步驟4)的物質(zhì)添加至pk摻合器中且摻合15分鐘。6)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第4項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至步驟4)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。7)將來(lái)自步驟6)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)的物質(zhì)的pk摻合器中且摻合10分鐘。8)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第5項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至步驟4)及6)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。9)將來(lái)自步驟8)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)及7)的物質(zhì)的pk摻合器中且摻合10分鐘。10)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第6項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至步驟4)、6)及8)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。11)將來(lái)自步驟10)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)、7)及9)的物質(zhì)的pk摻合器中且摻合10分鐘。12)使用in-cap系統(tǒng)將來(lái)自摻合器的物質(zhì)囊封于4號(hào)白色不透明明膠膠囊中。13)將膠囊除塵，且按重量揀選。實(shí)例36：醫(yī)藥組合物9膠囊組成展示于下表15中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.3預(yù)膠化淀粉(淀粉1500)填充劑122.825滑石助流劑1.25硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑0.625膠囊內(nèi)容物總重量，mg125.004號(hào)白色不透明明膠膠囊表15：膠囊組成實(shí)例37：醫(yī)藥組合物10膠囊組成展示于下表16中。組分功能毫克/膠囊式(i-1)化合物形式20.3預(yù)膠化淀粉(淀粉1500)填充劑124.7總膠囊內(nèi)容物重量，mg125.004號(hào)白色不透明明膠膠囊表16：膠囊組成實(shí)例38：醫(yī)藥組合物11膠囊組成展示于下表17中。表17：膠囊組成實(shí)例39：醫(yī)藥組合物12膠囊組成展示于下表18中。表18：膠囊組成實(shí)例40：醫(yī)藥組合物13膠囊組成展示于下表19中。表19：膠囊組成實(shí)例41：醫(yī)藥組合物14膠囊組成展示于下表20中。表20：膠囊組成實(shí)例42：醫(yī)藥組合物15膠囊組成展示于下表21中。表21：膠囊組成實(shí)例43：醫(yī)藥組合物16批料組成展示于下表22中。表22：批料組成根據(jù)以下方法制備所述批料：1)經(jīng)由40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項(xiàng))。2)將來(lái)自步驟1的篩分物質(zhì)添加至pk摻合器中且摻合2分鐘。3)將已經(jīng)由60微米篩網(wǎng)篩分的式(i-1)化合物形式2(第1項(xiàng))稱(chēng)重。4)將來(lái)自步驟3的式(i-1)化合物形式2及微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項(xiàng))合并于聚乙烯袋中，且振蕩聚乙烯袋；隨后使聚乙烯袋的內(nèi)容物通過(guò)如步驟1中所用的同一40微米篩網(wǎng)。5)將來(lái)自步驟4)的物質(zhì)添加至pk摻合器中且摻合15分鐘。6)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第4項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至步驟4)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。7)經(jīng)由40微米篩網(wǎng)篩分滑石(第7項(xiàng))及檸檬酸鈉(第8項(xiàng))。8)將來(lái)自步驟6)及7)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)的物質(zhì)的pk摻合器中且摻合10分鐘。9)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第5項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至步驟4)及6)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。10)將來(lái)自步驟9)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)及8)的物質(zhì)的pk摻合器中且摻合10分鐘。11)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第6項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至步驟4)、6)及9)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。12)將來(lái)自步驟11)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)、8)及10)的物質(zhì)的pk摻合器中且摻合10分鐘。13)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分硬脂酸鎂(第9項(xiàng))。14)將來(lái)自步驟13)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)、8)、10)及12)的物質(zhì)的pk摻合器中且摻合5分鐘。15)使用profill系統(tǒng)將來(lái)自摻合器的物質(zhì)囊封于4號(hào)白色不透明明膠膠囊中。16)將膠囊除塵，且按重量揀選。實(shí)例44：醫(yī)藥組合物17批料組成展示于下表23中。表23：批料組成根據(jù)以下方法制備所述批料：1)經(jīng)由40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項(xiàng))。2)將來(lái)自步驟1的篩分物質(zhì)添加至小pk摻合器且摻合2分鐘。3)將已經(jīng)由60微米篩網(wǎng)篩分的式(i-1)化合物形式2(第1項(xiàng))稱(chēng)重。4)將來(lái)自步驟3的式(i-1)化合物形式2與微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項(xiàng))合并且隨后通過(guò)如步驟1)中所用的同一40微米篩網(wǎng)。5)將來(lái)自步驟4)的物質(zhì)添加至小pk摻合器中且摻合30分鐘。6)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第4項(xiàng))及滑石(第5項(xiàng))。7)將來(lái)自步驟6)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟5)的物質(zhì)的小pk摻合器中且摻合15分鐘。8)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第6項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至第二個(gè)更大的pk摻合器中且摻合2分鐘。9)將來(lái)自步驟5)及7)的小pk摻合器的內(nèi)容物注入聚乙烯袋中，且隨后轉(zhuǎn)移至來(lái)自步驟8)的更大pk摻合器中。10)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分滑石(第7項(xiàng))及微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第8項(xiàng))。11)將一半來(lái)自步驟10)的物質(zhì)添加至來(lái)自步驟5)及7)的小pk摻合器中、摻合3分鐘、轉(zhuǎn)移至步驟9)所用的同一聚乙烯袋中，且在聚乙烯袋中振蕩。12)將來(lái)自步驟11)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟8)及9)的物質(zhì)的更大pk摻合器中。13)將來(lái)自步驟10)的另一半物質(zhì)添加至來(lái)自步驟5)及7)及11)的小pk摻合器中、摻合3分鐘、轉(zhuǎn)移至步驟9)及11)所用的同一聚乙烯袋中，且在聚乙烯袋中振蕩。14)將來(lái)自步驟13)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟8)、9)及12)的物質(zhì)的更大pk摻合器中且摻合10分鐘。15)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第9項(xiàng))，轉(zhuǎn)移至步驟9)、11)及13)所用的同一聚乙烯袋中且在聚乙烯袋中振蕩。16)將來(lái)自步驟15)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟8)、9)、12)及14)的物質(zhì)的同一更大pk摻合器中且摻合10分鐘。17)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第10項(xiàng))。18)將來(lái)自步驟17)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟8)、9)、12)、14)及16)的物質(zhì)的同一更大pk摻合器中且摻合10分鐘。19)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第11項(xiàng))。20)將來(lái)自步驟19)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟8)、9)、12)、14)、16)及18)的物質(zhì)的同一更大pk摻合器中且摻合10分鐘。21)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分硬脂酸鎂(第12項(xiàng))。22)將來(lái)自步驟21)的物質(zhì)添加至仍含有來(lái)自步驟8)、9)、12)、14)、16)、18)及20)的物質(zhì)的同一更大pk摻合器中且摻合5分鐘。23)使用incap系統(tǒng)將來(lái)自摻合器的物質(zhì)囊封于4號(hào)白色不透明明膠膠囊中。24)將膠囊除塵，且按重量揀選。實(shí)例45：醫(yī)藥組合物18批料組成展示于以下表24中。表24：批料組成根據(jù)以下方法制備所述批料：1)經(jīng)由40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第2項(xiàng))且添加至高剪切混合器中。2)經(jīng)由60微米篩網(wǎng)篩分式(i-1)化合物形式2且稱(chēng)重(第1項(xiàng))且添加至來(lái)自步驟1)的同一高剪切混合器中。3)經(jīng)由同一40微米篩網(wǎng)篩分微晶纖維素(nf)(xlm90；低水分)(第3項(xiàng))且添加至來(lái)自步驟1)及2)的同一高剪切混合器中。4)將來(lái)自步驟1)、2)及3)的高剪切混合器運(yùn)作4分鐘。5)使用incap系統(tǒng)將來(lái)自高剪切混合器的物質(zhì)囊封于4號(hào)白色不透明明膠膠囊中。6)將膠囊除塵，且按重量揀選。實(shí)例46：凍干粉末1在潔凈容器中，通過(guò)將所需量的叔丁醇加溫至35℃且添加注射用水來(lái)制備40％叔丁醇/60％注射用水的溶液。將溶液冷卻至15-30℃。將所需量的叔丁醇/水溶液的一部分(總批量的60％)添加至預(yù)混配容器中。保留約40％的溶液用于沖洗。在攪拌下將檸檬酸(批量的30％)添加至預(yù)混配容器中。以所保留的叔丁醇/水溶液沖洗容器，且將沖洗液添加至預(yù)混配容器中。攪拌混合物直至檸檬酸完全溶解。在攪拌下將檸檬酸鈉(批量的30％)添加至預(yù)混配容器中。以所保留的叔丁醇/水溶液沖洗容器，且將沖洗液添加至預(yù)混配容器中。攪拌混合物直至檸檬酸鈉完全溶解。在攪拌下將n-(2-吡嗪)羰基-l-苯基-l-亮氨酸硼酸(viii-15)添加至預(yù)混配容器中。以所保留的叔丁醇/水溶液沖洗容器，且將沖洗液添加至預(yù)混配容器中。攪拌混合物直至硼酸完全溶解。將來(lái)自預(yù)混配容器的檸檬酸、檸檬酸鈉及硼酸混合物轉(zhuǎn)移至主混配容器中。以注射用水沖洗預(yù)混配容器且將沖洗液添加至主混配容器中。在攪拌下將檸檬酸(批量的70％)添加至主容器中。以水沖洗容器，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至檸檬酸完全溶解。在攪拌下將檸檬酸鈉(批量的70％)添加至主容器中。以水沖洗容器，且將沖洗液添加至預(yù)混配容器中。攪拌混合物直至檸檬酸鈉完全溶解。將甘氨酸添加至主容器中且以水沖洗殘余甘氨酸，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至甘氨酸完全溶解。添加足夠水，以將總醇含量降低至4.7％v/v。經(jīng)由0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾混合物。將經(jīng)過(guò)濾溶液的等分試樣置于小瓶中。將小瓶以?xún)龈善咳芊馇抑糜诰S持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率，將凍干室擱架冷卻至-45℃且在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫升速率將擱架升溫至-20℃且在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且維持在這一溫度下。200分鐘之后，將凍干室抽真空且以氮?dú)鈱⑹覊赫{(diào)整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-25℃且在這一溫度下保持3000分鐘。在每一個(gè)產(chǎn)物熱電偶讀數(shù)為-25℃或高于-25℃之后，將擱架升溫至27℃且在這一溫度下維持600分鐘。在末期干燥階段結(jié)束時(shí)，使用氮?dú)饣謴?fù)室壓，且將小瓶密封并去除。預(yù)凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽、3％甘氨酸、4.7％叔丁醇(如下表25中所示)。編號(hào)組分量/毫升mm批料每個(gè)小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.60.300g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.00382g18.21.147g13.37mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.00994g33.82.982g34.79mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.69.0g105mg5.叔丁醇，acs等級(jí)不適用不適用14.1ml0.1645ml6.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用7.總體積不適用不適用300ml3.5ml8.最終測(cè)量ph值不適用不適用5.08不適用表25：批料組成實(shí)例47：凍干粉末2如實(shí)例46所述制備。預(yù)凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽；3％甘氨酸；及4.7％叔丁醇(如下表26中所示)。編號(hào)組分量/毫升mm批料每個(gè)小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.60.300g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.00168g8.00.504g5.88mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.0129g44.03.882g45.15mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.69.0g105mg5.叔丁醇，acs等級(jí)不適用不適用14.1ml0.1645ml6.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用7.總體積不適用不適用300ml3.5ml8.最終測(cè)量ph值不適用不適用5.84不適用表26：批料組成實(shí)例48：凍干粉末3如實(shí)例46所述制備調(diào)配物，只是改變凍干循環(huán)。將小瓶以?xún)龈善咳芊馇抑糜诰S持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率將凍干室擱架冷卻至-45℃且在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫變速率將擱架升溫至-20℃且在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且在這一溫度下維持。200分鐘之后，將凍干室抽空且以氮?dú)鈱⑹覊赫{(diào)整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-15℃且在這一溫度下保持2700分鐘。在每一個(gè)產(chǎn)物熱電偶讀數(shù)為-15℃或高于-15℃之后，將擱架升溫至37℃且在這一溫度下維持300分鐘。在末期干燥階段結(jié)束時(shí)，使用氮?dú)饣謴?fù)室壓，且將小瓶密封并去除。預(yù)凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽；3％甘氨酸；及4.7％叔丁醇(如下表27中所示)。編號(hào)組分量/毫升mm批料每個(gè)小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.61.0g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.00382g18.23.82g13.37mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.00994g33.89.94g34.79mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.630.0g105mg5.叔丁醇，acs等級(jí)不適用不適用47.0ml0.1645ml6.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用7.總體積不適用不適用1000ml3.5ml8.最終測(cè)量ph值不適用不適用5.05不適用表27：批料組成實(shí)例49：凍干粉末4將注射用水裝入潔凈容器中。添加檸檬酸及檸檬酸鈉且攪拌直至溶解。向此溶液中添加n-(2-吡嗪)羰基-l-苯基-l-亮氨酸硼酸(viii-15)且攪拌直至溶解。將甘氨酸添加至容器中且以水沖洗殘余甘氨酸，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至甘氨酸完全溶解。添加足夠水直至批料體積。經(jīng)由0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾混合物。將過(guò)濾溶液的等分試樣置于小瓶中。將小瓶以?xún)龈善咳芊馇抑糜诰S持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率將凍干室擱架冷卻至-45℃且在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫變速率將擱架升溫至-20℃且在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且在這一溫度下維持。200分鐘之后，將凍干室抽空且以氮?dú)鈱⑹覊赫{(diào)整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-25℃且在這一溫度下保持3000分鐘。在每一個(gè)產(chǎn)物熱電偶讀數(shù)為-25℃或高于-25℃之后，將擱架升溫至27℃且在這一溫度下維持600分鐘。在末期干燥階段結(jié)束時(shí)，使用氮?dú)饣謴?fù)室壓，且將小瓶密封并去除。預(yù)凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽及3％甘氨酸(如下表28中所示)。組分量/毫升mm批料每個(gè)小瓶的量1.化合物(viii-15)0.001g2.60.30g3.5mg2.檸檬酸一水合物，usp/ep0.004097g19.51.229g14.34mg3.檸檬酸鈉二水合物，usp/ep0.009557g32.52.867g33.45mg4.甘氨酸，usp/ep0.03g399.69.0g105mg5.注射用水，usp/ep不適用不適用填充至批料體積不適用6.總體積不適用不適用300ml3.5ml7.最終測(cè)量ph值不適用不適用4.90不適用表28：批料組成實(shí)例50：凍干粉末5如實(shí)例49所述制備。預(yù)凍干溶液含有：52mm檸檬酸鹽及3％甘氨酸(如下表29中所示)。在此實(shí)例中，預(yù)凍干溶液的ph值通過(guò)添加2nhcl調(diào)整至最終測(cè)量ph值。表29：批料組成實(shí)例50：凍干粉末6將注射用水裝入潔凈容器中。添加檸檬酸及檸檬酸鈉且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)且攪拌直至溶解。將甘氨酸添加至容器中且以水沖洗殘余甘氨酸，且將沖洗液添加至主容器中。攪拌混合物直至甘氨酸完全溶解。添加足夠水直至批料體積。經(jīng)由0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾混合物。將過(guò)濾溶液的等分試樣置于無(wú)菌小瓶中。以?xún)龈善咳芊庑∑壳抑糜诰S持在20℃下的凍干室擱架上。使用合適溫變速率將凍干室擱架冷卻至-45℃且隨后在這一溫度下保持200分鐘。使用合適溫變速率將擱架升溫至-20℃且隨后在這一溫度下維持480分鐘。使用合適溫變速率將擱架再冷卻至-45℃且在這一溫度下維持。200分鐘之后，將凍干室抽空且以氮?dú)鈱⑹覊赫{(diào)整至150微米。使用合適溫變速率將室擱架升溫至-25℃且在這一溫度下保持3000分鐘。在每一個(gè)產(chǎn)物熱電偶讀數(shù)為-25℃或高于-25℃之后，將擱架升溫至27℃且在這一溫度下維持600分鐘。在末期干燥階段結(jié)束時(shí)，使用氮?dú)饣謴?fù)室壓，且將小瓶密封并去除。預(yù)凍干溶液的組成為55mm檸檬酸鹽；及3％甘氨酸(如下表30中所示)。表30：批料組成實(shí)例51：凍干粉末的復(fù)原分別使用xrpd、dsc、氣相色譜及卡爾-費(fèi)休(karlfisher)分析凍干粉末(例如，如實(shí)例46-50中制備)的餅結(jié)構(gòu)、餅穩(wěn)定性、殘余溶劑及殘余水分。以適量無(wú)菌注射用水或用于注射的無(wú)菌0.9％氯化鈉溶液將凍干粉末復(fù)原。使用hplc及nmr分析復(fù)原溶液的純度及酯百分比。實(shí)例52：制備4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2的調(diào)配物供非經(jīng)腸或經(jīng)口投與將水裝入容器中且添加檸檬酸一水合物及檸檬酸鈉二水合物且攪拌直至溶解。向此溶液中添加4-(r,s)-(羧基甲基)-2-((r)-1-(2-(2,5-二氯苯甲酰氨基)乙酰氨基)-3-甲基丁基)-6-氧代-1,3,2-二氧雜硼烷-4-甲酸(i-1)形式2且攪拌混合物直至獲得溶液。向此溶液中添加氯化鈉且攪拌直至溶解。添加足夠水直至批料體積且經(jīng)由0.2μmpes膜過(guò)濾溶液。將過(guò)濾溶液的等分試樣置于小瓶中。將小瓶以瓶塞密封且儲(chǔ)存于-20℃下。批料組成與小瓶組成如下表31中所述。表31：批料組成實(shí)例53：分析測(cè)試方法1使用c8柱的反相hplc：25℃，紫外線(xiàn)(uv)檢測(cè)為225nm。流動(dòng)相：梯度系統(tǒng)起始于85％流動(dòng)相a(含0.01％三氟乙酸的水)及15％流動(dòng)相b(含0.01％三氟乙酸的乙腈)且40分鐘之后結(jié)束于75％流動(dòng)相b。通過(guò)將膠囊的內(nèi)容物溶解于作為15:85(v/v)乙腈:20mm檸檬酸鹽緩沖劑的稀釋劑中來(lái)制備試樣。在所述水性條件下，式(i-1)化合物使分子的檸檬酸酯部分完全水解，以1:1分子比率得到式(viii-1)化合物。試樣中的式(viii-i)化合物的存在是通過(guò)比較試樣滯留時(shí)間與參照標(biāo)準(zhǔn)的滯留時(shí)間來(lái)證實(shí)?；谥亓勘容^(包括分子量換算)，經(jīng)由峰下面積及參照標(biāo)準(zhǔn)的峰下面積計(jì)算存在于試樣中的式(viii-1)化合物的量。所用參照標(biāo)準(zhǔn)為已知量的已知純度的式(i-1)化合物，其在與試樣相同的水解條件下制備。所述方法的定量限度為0.05％且計(jì)算的檢測(cè)限度為0.02％。實(shí)例54：分析測(cè)試方法2使用等度洗脫的正相hplc：在25℃下，在cyanohplc柱上以40/60/0.1(v/v/v)thf/正已烷/tfa的流動(dòng)相洗脫8分鐘，uv檢測(cè)為230nm。通過(guò)將膠囊的內(nèi)容物溶解于40/60(v/v)thf/正已烷中來(lái)制備試樣。在所述條件下，式(i-1)化合物不水解為式(viii-1)化合物?；谥亓勘容^，經(jīng)由峰下面積及參照標(biāo)準(zhǔn)的峰下面積計(jì)算存在于試樣中的式(viii-1)化合物的量。所用參照標(biāo)準(zhǔn)為已知量的已知純度的式(viii-1)化合物，其在與試樣相同的條件下制備。檢測(cè)式(i-1)化合物的定量限度為0.2％。為計(jì)算存在于試樣中的式(i-1)化合物的量，使用分析測(cè)試方法1及分析測(cè)試方法2二者。分析測(cè)試方法1用以計(jì)算存在于含有式(i-1)化合物的試樣中的式(viii-1)化合物的以重量計(jì)的量。分析測(cè)試方法2還用以計(jì)算未經(jīng)誘導(dǎo)水解而獲得的式(i-1)化合物的試樣中存在的式(viii-1)化合物的量。經(jīng)由分析測(cè)試方法1獲得的式(viii-1)化合物的量減去經(jīng)由分析測(cè)試方法2獲得的式(viii-1)化合物的量得到通過(guò)存在于試樣中的式(i-1)化合物的誘導(dǎo)水解所產(chǎn)生的式(viii-1)化合物的測(cè)量量?；?:1分子比率進(jìn)行分子量計(jì)算，得到存在于試樣中的式(i-1)化合物的量。雖然為清晰理解的目的已較詳細(xì)地描述以上發(fā)明，但是這些特定實(shí)施例視為說(shuō)明性的而非限制性的。閱讀本案后，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)了解，可在不背離通過(guò)所附權(quán)利要求書(shū)而非特定實(shí)施例所限定的本發(fā)明的真實(shí)范圍的情況下進(jìn)行形式及細(xì)節(jié)上的各種變化。本文中所引用的專(zhuān)利及科學(xué)文獻(xiàn)為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可利用的已確認(rèn)知識(shí)。除非另作定義，否則本文中所用的全部技術(shù)及科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員通常所了解的含義相同。本文中所引用的授權(quán)專(zhuān)利、申請(qǐng)案及參照案以引用的方式并入本文中，其引用程度就像將各自特定地且個(gè)別地以引用的方式并入一般。在不一致的情況下，以本案(包括定義)為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12