本發(fā)明屬于藥物化學(xué)結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種式(ⅰ)化合物的晶型c以及所述該晶型的制備方法和在制備凝血酶抑制劑的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

嘧啶曲班(pyrimitroban)，化學(xué)名1-乙酰氧基乙基-(2r,4r)-4-甲基-1-[(2s)-2-[(3-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)氨基]戊酰基]哌啶-2-羧酸，是從72個(gè)結(jié)構(gòu)類似物中篩選獲得的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一個(gè)小分t直接凝血酶抑制劑候選藥物。

化學(xué)名稱為(2r,4r)-4-甲基-1-[n-[3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺?；鵠-l-精氨異胞嘧啶基]-2-哌啶羧酸1-乙酰氧基乙酯，結(jié)構(gòu)式(ⅰ)為

的化合物，是一個(gè)直接凝血酶抑制劑候選藥物，具有重要的醫(yī)藥運(yùn)用前景。

發(fā)明專利cn104098647a(申請(qǐng)?zhí)枺?01410286097.7)公開了阿加曲班類似物及其制備方法和醫(yī)藥用途；中國醫(yī)藥工業(yè)雜志(補(bǔ)充雜志號(hào))公開了新型凝血酶抑制劑嘧啶曲班的合成，同時(shí)，該項(xiàng)目也是安徽省高校自然科學(xué)研究重點(diǎn)項(xiàng)目【一類創(chuàng)新藥凝血酶抑制劑嘧啶曲班的藥學(xué)研究，kj2015a344】，以上文獻(xiàn)，均未公開其晶型發(fā)明的研究。

專利cn200910053345.2公開了《一種二芳基嘧啶類衍生物及其制備方法和用途》，具體為一種二芳基嘧啶類衍生物(dapys)及其制備方法和用途。所述化合物結(jié)構(gòu)式如式i所示，還包括其藥用鹽，如鹽酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，蘋果酸鹽，以及藥學(xué)上可以接受的前體藥物和衍生物，以及含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物在治療艾滋病等相關(guān)藥物中的應(yīng)用，該技術(shù)是基于二芳基嘧啶類衍生物(dapys)的抗耐藥性非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，同樣未對(duì)其晶型發(fā)明的研究。

眾所周知，同一藥物的不同晶型，其穩(wěn)定性以及生物利用度等方面可能會(huì)存在明顯差異，從而影響藥物的療效。因此，研發(fā)更利于藥物加工和藥物組合物中使用的嘧啶類衍生物的新晶型，并為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息具有非常重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種嘧啶化合物的晶型c及其制備方法和用途，通過，解決了現(xiàn)有現(xiàn)有公開的式(ⅰ)嘧啶類化合物的形狀和吸濕性不利于藥物加工和在藥物組合物中使用，研發(fā)式(ⅰ)嘧啶類化合物的新晶型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息的問題。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明為一種嘧啶化合物的晶型c，具有如下結(jié)構(gòu)式，

其中，式(ⅰ)化合物的化學(xué)名為(2r，4r)-4-甲基-1-[n-[3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺?；鵠-l-精氨異胞嘧啶基]-2-哌啶羧酸1-乙酰氧基乙酯。

進(jìn)一步地，所述式(ⅰ)化合物以cu-ka輻射，以度2θ表示的x-射線粉末衍射光譜特征如下：

一種嘧啶化合物的晶型c的其制備方法，包括如下步驟：

步驟一，將式(ⅰ)化合物溶解於四氫呋喃中，加熱至50～60℃使其完全溶解，然后冷卻至40～45℃；

步驟二，緩慢加入異丙醚至步驟1中，繼續(xù)加熱至50～60℃保溫30min；

步驟三，自然冷卻至室溫析晶5～6h，過濾，真空60～65℃干燥6～8h得白色結(jié)晶性粉末即為式(ⅰ)化合物的晶型c。

進(jìn)一步地，所述步驟一中，式(ⅰ)化合物與四氫呋喃二者之間加入量的比例為1g：2～3ml。

進(jìn)一步地，所述步驟二中，異丙醚與四氫呋喃量的體積比例為3～4:1。

所述的式(ⅰ)化合物的晶型c在制備凝血酶抑制劑的藥物中的應(yīng)用。

本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)其知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明方法所用試劑的用量進(jìn)行調(diào)整，包括按比例放大或縮小原料用量和調(diào)整溶劑用量，這些調(diào)整的方案也包含在本發(fā)明的方法中。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明提供的(ⅰ)化合物的晶型c，具有良好的高溫穩(wěn)定性、高濕穩(wěn)定性和光照穩(wěn)定性，有利于藥物加工和藥物組合物中使用，可以在制備凝血酶抑制劑的藥物中的運(yùn)用，并且具有較好的生物利用度，同時(shí)提供的定性定量信息，對(duì)進(jìn)一步研究此類固體藥物的療效具有重要的意義。

當(dāng)然，實(shí)施本發(fā)明的任一產(chǎn)品并不一定需要同時(shí)達(dá)到以上所述的所有優(yōu)點(diǎn)。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例描述所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1為式(ⅰ)化合物的xrpd；

圖2為式(ⅰ)化合物的dsc圖；

圖3為式(ⅰ)化合物的tg圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其它實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一

式(ⅰ)化合物晶型c的制備：

稱取3g式(ⅰ)化合物溶解於6ml四氫呋喃中，攪拌下加熱至50～55℃使其完全溶解，然后冷卻至40～45℃，緩慢加入18ml異丙醚，維持溫度在50～55℃保溫30min，再自然冷卻至室溫析晶5～6h，過濾，真空60～65℃干燥6～8h，得白色結(jié)晶性粉末2.1g即為式(ⅰ)化合物的晶型c，mp：143～145℃。

實(shí)施例二

式(ⅰ)化合物晶型c的制備：

稱取3g式(ⅰ)化合物溶解於8ml四氫呋喃中，攪拌下加熱至50～55℃使其完全溶解，然后冷卻至40～45℃，緩慢加入27ml異丙醚，維持溫度在50～55℃保溫30min，再自然冷卻至室溫析晶5～6h，過濾，真空60～65℃干燥6～8h，得白色結(jié)晶性粉末1.9g即為式(ⅰ)化合物的晶型c，mp：143～145℃。

實(shí)施例三

式(ⅰ)化合物晶型c的制備：

稱取3g式(ⅰ)化合物溶解於9ml四氫呋喃中，攪拌下加熱至50～55℃使其完全溶解，然后冷卻至40～45℃，緩慢加入27ml異丙醚，維持溫度在50～55℃保溫30min，再自然冷卻至室溫析晶5～6h，過濾，真空60～65℃干燥6～8h，得白色結(jié)晶性粉末1.6g即為式(ⅰ)化合物的晶型c，mp：143～145℃。

實(shí)施例四

晶型穩(wěn)定性比較：

采用hplc歸一化法：色譜柱lichrospher-c18柱(4.6mm×250mm，5m)；流動(dòng)相甲醇：水(冰醋酸2.5ml，用水稀釋至1000ml，用氨水調(diào)至ph5.0，混勻)(1：1)；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；流速1ml/min；柱溫45℃，結(jié)果見下表：

嘧啶曲班(pyrimitroban，1)，化學(xué)名1-乙酰氧基乙基-(2r,4r)-4-甲基-1-[(2s)-2-[(3-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)氨基]戊?；鵠哌啶-2-羧酸，是從72個(gè)結(jié)構(gòu)類似物中篩選獲得的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一個(gè)小分t直接凝血酶抑制劑候選藥物。

其制作方法是以乙酸乙酯和甲酸乙酯為起始原料，在甲醇鈉作用下經(jīng)縮合制得關(guān)鍵中間體羥基丙烯酸乙酯鈉鹽(2)，(2)與阿加曲班(3)在加熱條件下環(huán)合制得(2r，4r)-4-甲基-1-[(2·s)-2-[(3-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)氨基]-戊?；鵠哌啶-2-羧酸(4)，(4)與1-乙酰氧基-1-溴乙烷在碳酸鉀存在下酯化得嘧啶曲班?；?/p>

以乙酸乙酯和甲酸乙酯為起始原料，在氫化鈉作用下經(jīng)縮合制得關(guān)鍵中間體羥基丙烯酸乙酯鈉鹽(2)，(2)與阿加曲班(3)在加熱條件下環(huán)合制得(2r，4r)-4-甲基-1-[(2·s)-2-[(3-甲基-l，2，3，4-四氫喹啉)-8-磺酰胺基]-5-[(6-氧代-1，6-二氫嘧啶-2-基)氨基]-戊?；鵠哌啶-2-羧酸(4)，(4)與1-乙酰氧基-1-溴乙烷在碳酸鉀存在下酯化得嘧啶曲班。

由上面的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的式(ⅰ)化合物晶型c的化學(xué)性質(zhì)很穩(wěn)定。本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人應(yīng)該得知在本發(fā)明的啟示下作出的結(jié)構(gòu)變化，凡是與本發(fā)明具有相同或相近的技術(shù)方案，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不一定指的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任何的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。

以上公開的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例只是用于幫助闡述本發(fā)明。優(yōu)選實(shí)施例并沒有詳盡敘述所有的細(xì)節(jié)，也不限制該發(fā)明僅為所述的具體實(shí)施方式。顯然，根據(jù)本說明書的內(nèi)容，可作很多的修改和變化。本說明書選取并具體描述這些實(shí)施例，是為了更好地解釋本發(fā)明的原理和實(shí)際應(yīng)用，從而使所屬技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員能很好地理解和利用本發(fā)明。本發(fā)明僅受權(quán)利要求書及其全部范圍和等效物的限制。