本申請是申請日為2012年11月28日、申請?zhí)枮?01280058800.8、名稱為“用于治療nk-1受體相關(guān)疾病的取代的4-苯基吡啶”的發(fā)明申請的分案。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2011年11月29日提交的美國臨時申請61/564,537的優(yōu)先權(quán)，其是2012年5月23日提交的美國非臨時申請13/478,361的部分繼續(xù)申請。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的4-苯基吡啶化合物，及其醫(yī)學(xué)用途，特別地用于預(yù)防和/或治療受神經(jīng)激肽(nk1)受體調(diào)節(jié)的醫(yī)學(xué)病癥。

相關(guān)技術(shù)的說明

p物質(zhì)是11個氨基酸的神經(jīng)肽，由于其位置和功能，已被報道參與多種病理學(xué)病癥，包括哮喘、炎癥疼痛銀屑病、偏頭痛、運(yùn)動障礙、膀胱炎、精神分裂癥、嘔吐和焦慮。p物質(zhì)是一nk1受體的激動劑，并且經(jīng)由與nk1受體的相互作用引起細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。

已經(jīng)報道nk1受體參與多種病癥和疾病，以及已經(jīng)開發(fā)了多種nk1拮抗劑用于治療或預(yù)防這樣的病癥和疾病的目的。例如，kramer等人(science281(5383),1640-1645,1988)報道nk1受體拮抗劑用于治療焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥和嘔吐的臨床試驗。gesztesi等人(anesthesiology93(4),931-937,2000)也報道在治療嘔吐中使用nk1受體拮抗劑。

hoffmann-laroche的美國專利no.6,297,375描述了一類4-苯基-吡啶化合物，其為nk1拮抗劑，用于治療cns病癥，比如抑郁、焦慮或嘔吐。在這些4-苯基-吡啶化合物中，來自helsinnhealthcare的奈妥吡坦是一種選擇性nk1受體拮抗劑，目前臨床研究與帕洛諾司瓊(一種5-ht3受體拮抗劑)組合用于治療化療-誘發(fā)的惡心和嘔吐(cinv)。

4-苯基-吡啶化合物的單-n-氧化物衍生物描述在hoffmannlaroche的美國專利no.6,747,026中。這些n-氧化物衍生物被報道預(yù)期克服了對母體化合物的限制，其將另外限制它們的臨床有用性，比如溶解度或藥代動力學(xué)限制。然而，在該‘026專利中，沒有報道單-n-氧化物衍生物的物理化學(xué)數(shù)據(jù)或生物學(xué)數(shù)據(jù)。

堪薩斯大學(xué)的美國專利no.5,985,856描述了仲胺和叔胺的水溶性n-磷?；趸谆苌铮约斑@樣的衍生物用于改善洛沙平和桂利嗪的溶解度曲線的用途。該‘856專利并沒有公開n-磷?；趸谆糠秩绾斡绊懰幬锂a(chǎn)品的其它關(guān)鍵特征，比如前藥結(jié)構(gòu)、合成成本、及磷酰基氧基甲基化方案的選擇性。

鑒于上述，需要發(fā)現(xiàn)4-苯基-吡啶化合物的新衍生物及其制備方法，其為有效的nk1受體拮抗劑，具有增強(qiáng)則物理化學(xué)和/或生物學(xué)性質(zhì)。

發(fā)明簡述

鑒于前述內(nèi)容，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了新類型的4-苯基-吡啶衍生物，其特別適于拮抗nk1受體，并且具有下述通式(i)∶

及其可藥用鹽或加合物。

式(i)的化合物，也稱為4-苯基-吡啶衍生物，特別地用于預(yù)防和/或治療對象中與nk1受體病理生理學(xué)相關(guān)的疾病。因此，在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種治療nk1受體介導(dǎo)的的疾病的方法，包括向所述對象給藥治療有效量的式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物。

還公開了用于預(yù)防和/或治療對象中與nk1受體病理生理學(xué)相關(guān)的疾病的藥物組合物，包括治療有效量的式(i)的化合物或其可藥用鹽或加合物，以及一種或多種可藥用賦形劑。在一個實施方案中，本發(fā)明為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，

其中：

r選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

r1和r2獨立地選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；或者r1與相同苯環(huán)上的原子和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；或者r2與相同苯環(huán)上的原子和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；

r3和r4獨立地選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；或者r3和r4與其連接的原子一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；

r5和r6獨立地選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

x選自-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基o、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)和-nr¹⁰¹烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

y選自-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹烷基oh、-nr¹⁰¹s(o)2烷基、-nr¹⁰¹s(o)2苯基、-n＝ch-nr¹⁰¹r¹⁰²、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

z為選自下述的結(jié)構(gòu)式：

其中式(ia)指氧化物；

r¹⁰⁰、r^100”、r¹⁰¹、r¹⁰²和r¹⁰³各自獨立地選自氫、氰基、-no2、-or¹⁰⁴、氧化物、羥基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-c(o)r¹⁰⁴、-c(o)or¹⁰⁴、-c(o)nr¹⁰⁴r¹⁰⁵、-nr¹⁰⁴r¹⁰⁵、-nr¹⁰⁴s(o)2r¹⁰⁵、-nr¹⁰⁴c(o)r¹⁰⁵、-s(o)2r¹⁰⁴、-sr¹⁰⁴和-s(o)2nr¹⁰⁴r¹⁰⁵，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；或者r¹⁰¹、r¹⁰²與其連接的原子一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；或者r¹⁰⁰、r^100”與其連接的原子一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；

r¹⁰⁴和r¹⁰⁵各自獨立地選自氫、氰基、-no2、羥基、氧化物、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；

m為0、1、2、3或4；

n為0、1、2、3、4或5；

p為0或1；和

條件是如果式(i)的化合物存在非吡啶n-氧化物(n^-→o⁺)，則式(i)的化合物的n-氧化物的總數(shù)多于1。

在另一個實施方案中，本發(fā)明為治療有效量如上定義的式(i)的化合物或其可藥用鹽或加合物在制備用于治療需要其的患者中的嘔吐、膀胱功能障礙、抑郁或焦慮的藥物中的用途。

在另一個實施方案中，本發(fā)明為一種治療需要其的患者中的嘔吐、膀胱功能障礙、抑郁或焦慮的方法，包括向所述患者給藥治療有效量的如上定義的式(i)的化合物。

在仍然另一個實施方案中，本發(fā)明為選自下述的化合物：

或其可藥用鹽或加合物。

在一個進(jìn)一步的實施方案中，本發(fā)明為式ga1的化合物，

或其可藥用鹽或加合物。

附圖說明

圖1顯示了4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的各種鹽隨時間推移的降解表現(xiàn)，再現(xiàn)了4-(5-(2-(3,5-雙(三氟-甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的各種鹽的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

詳細(xì)說明

在公開和描述本發(fā)明的化合物、組合物、制品、裝置和/或方法之前，應(yīng)當(dāng)理解除非另有說明，它們不限于特定合成方法或特定治療方法，或除非另有說明不限于特定試劑，因而，自然可以變化。還應(yīng)當(dāng)理解本文所用的術(shù)語僅僅用于描述本發(fā)明的具體實施方案的目的，而不意味著限制。

材料

a.化合物

公開了式(i)代表的化合物及其可藥用鹽或加合物：

其中：

r選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

r1和r2獨立地選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；或者r1與相同苯環(huán)上的原子和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；或者r2與相同苯環(huán)上的原子和/或其它取代基一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；

r3和r4獨立地選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；或者r3和r4與其連接的原子一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；

r5和r6獨立地選自氫、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)r¹⁰²、-c(o)r¹⁰¹、-c(o)or¹⁰¹、-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-s(o)2r¹⁰²、-sr¹⁰¹、-s(o)2nr¹⁰¹r¹⁰²、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

x選自-c(o)nr¹⁰¹r¹⁰²、-烷基o、-烷基nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹c(o)和-nr¹⁰¹烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

y選自-nr¹⁰¹r¹⁰²、-nr¹⁰¹烷基oh、-nr¹⁰¹s(o)2烷基、-nr¹⁰¹s(o)2苯基、-n＝ch-nr¹⁰¹r¹⁰²、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；

z為選自下述的結(jié)構(gòu)式：

其中式(ia)指氧化物；

r¹⁰⁰、r^100”、r¹⁰¹、r¹⁰²和r¹⁰³各自獨立地選自氫、氰基、-no2、-or¹⁰⁴、氧化物、羥基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-c(o)r¹⁰⁴、-c(o)or¹⁰⁴、-c(o)nr¹⁰⁴r¹⁰⁵、-nr¹⁰⁴r¹⁰⁵、-nr¹⁰⁴s(o)2r¹⁰⁵、-nr¹⁰⁴c(o)r¹⁰⁵、-s(o)2r¹⁰⁴、-sr¹⁰⁴和-s(o)2nr¹⁰⁴r¹⁰⁵、各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；或者r101、r102與其連接的原子一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；或者r¹⁰⁰、r^100”與其連接的原子一起形成稠合的或非稠合的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)，該環(huán)任選獨立地被一個或多個r¹⁰³取代基取代；

r¹⁰⁴和r¹⁰⁵各自獨立地選自氫、氰基、-no2、羥基、氧化物、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；

m為0至4；n為0至5；p為0至1；條件是如果式(i)的化合物存在非吡啶n-氧化物(n^-→o⁺)，則式(i)的化合物的n-氧化物的總數(shù)多于1。在另一個實施方案中，本發(fā)明排除所有的n-氧化物形式。

在某些形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中r、r1、r2、r3、r4、r5和r6各自獨立地選自氫、羥基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基、鹵素、氰基、-or¹⁰¹和cf3。

在某些其它形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中x為-nr¹⁰¹c(o)。在某些其它形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中y為雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基。在仍然某些其它形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中式(i)的化合物具有式(ii)的結(jié)構(gòu)∶

其中q和r’各自獨立地選自c、o、s和n，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；r7選自氫、烷氧基、烷氧基烷基、-or¹⁰¹、羥基、羥烷基、氨基、烷基、烯基、環(huán)烷基和鹵素，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；s為0至4；及所有其它變量為對于式(i)定義的。

在仍然某些其它形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中式(i)的化合物具有式(iii)的結(jié)構(gòu)∶

其中r8選自氫、烷基、烯基和環(huán)烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；r9為烷基或環(huán)烷基，各自任選地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；以及所有其它基團(tuán)為對于式(i)和式(ii)定義的。

在某些其它形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中式(i)的化合物具有式(iv)的結(jié)構(gòu)∶

其中p獨立地為0或1；所有其它基團(tuán)為對于式(i)、式(ii)和式(iii)定義的。

在仍然形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中式(i)的化合物具有式(v)的結(jié)構(gòu)∶

其中p獨立地0或1；以及所有其它基團(tuán)為對于式(i)、式(ii)、式(iii)和式(iv)定義的。

在某些其它形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中式(i)的化合物具有式(vi)的結(jié)構(gòu)∶

其中r200和r300各自獨立地選自氫、烷基和環(huán)烷基，各自任選獨立地被一個或多個獨立的r¹⁰³取代基取代；或者r200和r300各自獨立地為有機(jī)或無機(jī)陽離子；p獨立地為0或1；以及所有其它基團(tuán)為根據(jù)式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)和式(v)定義的。

在某些形式中，如目前公開的化合物為式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物，其中式(i)的化合物為選自下述的化合物∶

一種特別優(yōu)選的化合物為具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)的ga1的氯化物鹽酸鹽hcl鹽，發(fā)現(xiàn)其對于氧代-磷?；谆娜ヅ悸?lián)(decoupling)和活性部分反轉(zhuǎn)(reversion)為其母體狀態(tài)有極大抗性。

鹽和加合物

所公開的組合物和化合物可以以衍生自無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽形式使用。根據(jù)特定化合物，由于所述鹽的一種或多種物理性質(zhì)，比如在不同溫度和濕度下增強(qiáng)的儲存穩(wěn)定性、或期望的水或油的溶解度，化合物的鹽可以是有利的。在某些情況下，化合物的鹽也可作為化合物的分離、純化和/或拆分中的助劑。

當(dāng)鹽預(yù)期給藥至患者(與例如用于體外環(huán)境相反)時，鹽優(yōu)選地為可藥用。術(shù)語“可藥用鹽”指通過將化合物比如所公開的化合物與酸或堿混合而制得的鹽，所述酸的陰離子和所述堿的陽離子通常被認(rèn)為適合人類消耗?？伤幱名}特別地用作本發(fā)明方法的產(chǎn)物，這是因為它們相對于母體化合物更大的水溶解度。對于在藥學(xué)中應(yīng)用，所公開化合物的鹽是無毒的“可藥用鹽”。包含在術(shù)語“可藥用鹽”范圍內(nèi)的鹽指的是所公開化合物的無毒鹽，這類鹽通常是通過使所述游離堿與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)而制備的。

當(dāng)可能時，所公開化合物的合適的可藥用酸加成鹽包括從無機(jī)酸和有機(jī)酸衍生的那些，所述無機(jī)酸比如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸，所述有機(jī)酸比如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、異硫羰酸(isothionic)、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。合適的有機(jī)酸通常包括例如脂肪族、環(huán)脂族、芳香族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類型的有機(jī)酸。

合適的有機(jī)酸的具體實例包括但不限于乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、二葡糖酸(digluconate)、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(帕姆酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸(sufanilate)、環(huán)己基氨基磺酸、海藻酸(algenicacid)、β-羥基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、甘油庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、煙酸、2-萘磺酸(2-naphthalesulfonate)、草酸、棕櫚酸(palmoate)、果膠酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫代氰酸、甲苯磺酸和十一酸。

此外，當(dāng)所公開化合物攜帶酸性結(jié)構(gòu)部分時，其合適的其可藥用鹽可以包括堿金屬鹽，即，鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如，銅鹽、鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機(jī)配體形成的鹽，例如，季銨鹽。在某些形式中，堿鹽由形成無毒性鹽的堿形成，包括鋁鹽、精氨酸鹽、二芐基乙二胺鹽(benzathine)、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、氨基丁三醇鹽和鋅鹽。

有機(jī)鹽可以由仲胺、叔胺或季胺鹽來制備，比如氨基丁三醇、二乙胺、n,n’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普魯卡因。含堿性氮的基團(tuán)可以被比如下述試劑季銨化：低級烷基(c1-c6)鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴化物)等。在某些形式中，也可以形成酸和堿的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。所公開化合物可以以未溶劑化的和溶劑化兩種形式存在。如本文使用的“溶劑化物”為非水性溶液或分散體，其在溶劑與溶質(zhì)之間存在非共價或容易分散的組合、或分散方式和分散相。

所公開組合物和化合物可以以通過形成路易斯對衍生的加合物、共價連接的加合物(例如n原子和含羰基反應(yīng)物之間、水合物和乙醇化物之間)、包含與醫(yī)用化合物未鍵合或有關(guān)的分子種類的宿主-客體加合物的形式使用。

根據(jù)特定化合物，由于所述鹽的一種或多種加合物的物理性質(zhì)，比如在不同溫度和濕度下增強(qiáng)的儲存穩(wěn)定性、或期望的水或油的溶解度，化合物的加合物可以是有利的。在某些情況下，化合物的加合物也可作為化合物的分離、純化和/或拆分中的助劑。當(dāng)加合物預(yù)期給藥至患者(與例如用于體外環(huán)境相反)時，加合物優(yōu)選地為可藥用的。術(shù)語“可藥用的加合物”指通過將化合物比如所公開的化合物與氣體、水、溶劑、路易斯堿、含羰基分子、或客體分子(其通常被認(rèn)為適于人類消耗)混合而制得的加合物?？伤幱眉映煞N類作為所公開方法的產(chǎn)物特別有用，這是因為其相對于母體化合物具有更大的水溶性。為了在藥物中應(yīng)用，所公開化合物的加合物是無毒的“可藥用加合物”。涵蓋在術(shù)語“可藥用加合物”范圍內(nèi)的加合物是指所公開化合物的無毒加合物，其通常通過使本發(fā)明的化合物與合適的有機(jī)或無機(jī)加成種類反應(yīng)來制備。

當(dāng)可能時，所公開化合物的合適的可藥用加合物包括衍生自路易斯堿比如硼酸、氫氧化鋁、有機(jī)亞砜、有機(jī)砜、有機(jī)锍鹽、h3po3、硅氧烷及其它路易斯堿的那些。

當(dāng)可能時，所公開化合物的合適的可藥用加合物還包括衍生自化合物的氧、氮或硫原子和二氧化碳、低烷基醛或酮、香草醛、氨基酸或核酸之間的共價鍵的那些。

當(dāng)可能時，所公開化合物的合適的可藥用加合物還包括衍生自未結(jié)合氣體比如分子氧(dioxygen)、分子氮、二氧化碳、一氧化二氮、乙醚或其它氣體的包含物的那些，所述未結(jié)合氣體包含在化合物的結(jié)晶或非晶相內(nèi)而不是與其結(jié)合。

當(dāng)可能時，所公開化合物的合適的可藥用加合物還包括衍生自化合物分子與水、可藥用低級烷基醇或另一種可藥用溶劑(其與所述化合物以分子比結(jié)合)結(jié)合的那些。

在一個實施方案中，所述加合物任選地為包合物。

一般合成方案

式(i)的化合物(及其它所公開的化合物)、或其可藥用鹽或加合物，可以通過如在“實施例”部分中描述的實施例示例的方法，與有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的合成方法或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的改進(jìn)和衍生的方法一起制備。本文使用的起始原料為市售可獲得的或者可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法(比如在標(biāo)準(zhǔn)參考書比如compendiumoforganicsynthesismethods,vol.i-vi(由wiley-interscience出版)中公開的那些方法)制備。優(yōu)選的方法包括，但不限于下述那些方法。在任何下述合成順序期間，可能需要和/或期望保護(hù)任何感興趣分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可以利用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)獲得，比如在下述中描述的保護(hù)基團(tuán)：t.w.greene,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwiley&sons,1981；t.w.greeneandp.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwiley&sons,1991,t.w.greene以及p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwiley&sons,1999，及p.g.m.wuts和t.w.greene,protectivegroupsinorganicchemistry,johnwiley&sons,2006。產(chǎn)物的分離和純化通過普通技術(shù)的化學(xué)家已知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成。

本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備4-苯基-吡啶衍生物的合適的前藥。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種功能化叔胺的單步驟、無酸合成方法，其通過與氯甲基二烷基磷酸酯反應(yīng)，產(chǎn)生作為磷酸酶底物的(膦酰氧基)甲基前藥。相反，現(xiàn)有技術(shù)需要用于可比較反應(yīng)的多個合成步驟，包括在初期反應(yīng)期間需要使用質(zhì)子清除劑且在另一個步驟中需要強(qiáng)酸使磷酸基脫保護(hù)。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于制備具有合適的純度和經(jīng)濟(jì)的氯甲基二烷基磷酸酯的方法，因為來自市售來源的磷酸酯組合物的質(zhì)量太低而不能提供給根據(jù)本發(fā)明反應(yīng)可接受的產(chǎn)率。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種通過聯(lián)合兩當(dāng)量的鹽酸穩(wěn)定根據(jù)本發(fā)明的(膦酰氧基)甲基前藥的方法，因為鑒于現(xiàn)有技術(shù)對于前藥中的季銨鹽優(yōu)選地使用(膦酰氧基)甲基二堿鹽取代基，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)這種鹽在儲存期間不穩(wěn)定且改變基于此的藥物。

術(shù)語的定義

術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈的飽和烴基取代基(即，通過從烴除去氫而獲得的取代基)，其包含一至二十個碳原子；在一個實施方案中，包含一至十二個碳原子；在另一個實施方案中，包含一至十個碳原子；在另一個實施方案中，包含一至六個碳原子；和在另一個實施方案中，包含一至四個碳原子。這樣的取代基的實例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、異戊基、己基等。

術(shù)語“烯基”指包含一個或多個雙鍵和2至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基取代基；在另一個實施方案中，包含2至12個碳原子；在另一個實施方案中，包含2至6個碳原子；和在另一個實施方案中，包含2至4個碳原子。烯基的實例包括乙烯基(ethenyl)(也稱為vinyl)、烯丙基、丙烯基(包括1-丙烯基和2-丙烯基)和丁烯基(包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基)。術(shù)語“烯基”涵蓋具有“順式”和“反式”方向的取代基，或者，“e”和“z”方向。

術(shù)語“芐基”指被苯基取代的甲基基團(tuán)。

術(shù)語“碳環(huán)”指包含3至14個碳環(huán)原子(“環(huán)原子”為鍵合在一起形成環(huán)的原子)飽和的環(huán)狀環(huán)、部分飽和的環(huán)狀環(huán)、或芳香環(huán)。碳環(huán)通常包含3至10個碳環(huán)原子。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、和苯基?！疤辑h(huán)環(huán)系”可選地可以是稠合在一起的2個或3個環(huán)，比如萘基、四氫萘基(也稱為“tetralinyl”)、茚基、異茚基、茚滿基、雙環(huán)癸基(bicyclodecanyl)、蒽基、菲基、苯并萘次甲基(也稱為“phenalenyl”)、芴基和十氫萘基。

術(shù)語“雜環(huán)環(huán)”指包含3至14個環(huán)原子(“環(huán)原子”為鍵合在一起形成環(huán)的原子)，其中至少一個環(huán)原子為雜原子，即氧、氮、或硫，其余環(huán)原子獨立地選自碳、氧、氮和硫。

術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3至14個碳原子的飽和的碳環(huán)取代基。在一個實施方案中，環(huán)烷基取代基具有3至10個碳原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。

術(shù)語“環(huán)烷基”還包括稠合至c6-c10芳香環(huán)或5-10元雜芳香環(huán)的取代基，其中具有作為取代基的、這樣的稠合環(huán)烷基的基團(tuán)鍵合環(huán)烷基的碳原子。當(dāng)這樣的稠合環(huán)烷基被一個或多個取代基取代時，除非另有說明，一個或多個取代基各自鍵合環(huán)烷基的碳原子。稠合的c6-c10芳香環(huán)或5-10元雜芳香環(huán)可以任選地被鹵素、c1-c6烷基、c3-c10環(huán)烷基或＝o取代。

術(shù)語“環(huán)烯基”指具有3至14個碳原子、通常3至10個碳原子的部分不飽和的碳環(huán)取代基。環(huán)烯基的實例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。

環(huán)烷基或環(huán)烯基可以是單環(huán)，其通常包含3至6個環(huán)原子。實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、和苯基?？蛇x地，2個或3個環(huán)可以稠合在一起，比如雙環(huán)癸基和十氫萘基。

術(shù)語“芳基”指的是含有一個環(huán)或者兩個或三個稠環(huán)的芳族取代基。芳基取代基可以具有六至十八個碳原子。作為一個實例，芳基取代基可以具有六至十四個碳原子。術(shù)語“芳基”可以指取代基比如苯基、萘基和蒽基。術(shù)語“芳基”還包括取代基比如苯基、萘基和蒽基，其與c4-10碳環(huán)(比如c5或c6碳環(huán)環(huán))稠合，或者與4-10-元雜環(huán)環(huán)稠合，其中具有作為取代基的、這樣的稠合芳基的基團(tuán)鍵合所述芳基的芳族碳上。當(dāng)這樣的稠合芳基被一個或多個取代基取代時，除非另有說明，所述一個或更多個取代基各自鍵合所述稠合芳基的芳族碳上。所述稠合的c4-10碳環(huán)或4-10-元雜環(huán)環(huán)可以任選地被鹵素、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基或＝o取代。因此，芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基(也稱作“tetralinyl”)、茚基、異茚基、茚滿基、蒽基、菲基、苯并萘次甲基(也被稱為“phenalenyl”)和芴基。

在某些情況下，烴基取代基(例如，烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基等)中的碳原子數(shù)由前綴“cx-cy-”指示，其中x為取代基中的最小碳原子數(shù)且y為最大碳原子數(shù)。因此，例如，“c1-c6烷基”指包含1至6個碳原子的烷基取代基。進(jìn)一步示例，c3-c6-環(huán)烷基指3至6個碳環(huán)原子的飽和環(huán)烷基。

在某些情況下，包含一個或多個雜原子的環(huán)狀取代基(例如，雜芳基或雜環(huán)烷基)中的碳原子數(shù)由前綴“x-y-元”指示，其中x為形成取代基的環(huán)狀部分的最小碳原子數(shù)且y為最大原子數(shù)。因此，例如5-8元雜環(huán)烷基指包含5至8個原子的雜環(huán)烷基，其在雜環(huán)烷基的環(huán)狀部分中包括一個或多個雜原子。

術(shù)語“氫”指氫取代基，可以描述為-h。

術(shù)語“羥基”指-oh。當(dāng)與另一個術(shù)語組合使用時，前綴“羥基”指示與所述前綴相連接的取代基被一個或多個羥基取代基所取代。帶有與一個或多個羥基取代基連接的碳的化合物包括，例如，醇類、烯醇類和酚。

術(shù)語“羥烷基”指被至少一個羥基取代基取代的烷基。羥烷基的實例包括羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基。

術(shù)語“硝基”指-no2。

術(shù)語”氰基”(也稱為“腈”)-cn。

術(shù)語“羰基”指-c(o)-。

術(shù)語“氨基”指-nh2。

術(shù)語“烷基氨基”指其中至少一個烷基鏈鍵合代替氫原子的氨基氮的氨基。烷基氨基取代基的實例包括單烷基氨基，比如甲基氨基(示例為式nh(ch3))，和二烷基氨基比如二甲基氨基。

術(shù)語“氨基羰基”指-c(o)-nh2。

術(shù)語“鹵素”指的是氟(其可以表示為-f)、氯(其可以表示為-cl)、溴(其可以表示為-br)或碘(其可以表示為-i)。在一個實施方案中，鹵素為氯。在另一個實施方案中，鹵素為氟。

前綴“鹵素”指前綴連接的取代基被一個或多個獨立選擇的鹵素取代基取代。例如，鹵代烷基指被至少一個鹵素取代基取代的烷基。術(shù)語“氧代”指＝o。

術(shù)語“氧基”指醚取代基，可以描述為-o-。

術(shù)語“烷氧基”指連接氧的烷基，其也可以表示為–o-r，其中r代表烷基。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

術(shù)語“烷硫基”指s-烷基。例如，“甲硫基”為-s-ch3。烷硫基的其它實例包括乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。

術(shù)語“烷基羰基”指-c(o)-烷基。烷基羰基的實例包括甲基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基和己基羰基。

術(shù)語“氨基烷基羰基”指-c(o)-烷基-nh2。

術(shù)語“烷氧基羰基”指-c(o)-o-烷基。烷氧基羰基的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。在另一個實施方案中，當(dāng)羰基的碳原子連接至第二烷基的碳原子時，得到的官能團(tuán)為酯。

術(shù)語“硫基”和“硫代(thia)”指二價硫原子，這樣的取代基可以描述為–s-。例如，硫醚表示為“烷基-硫-烷基”或另外的烷基-s-烷基。

術(shù)語“硫醇”指巰基取代基，可以描述為–sh。

術(shù)語“硫酮”指＝s。

術(shù)語“磺酰基”指-s(o)2-。因此，例如，“烷基-磺?；?烷基”指烷基-s(o)2-烷基。烷基磺?；膶嵗谆酋；?、乙基磺?；捅酋；?/p>

術(shù)語“氨基磺?；敝?s(o)2-nh2。

術(shù)語“亞硫?；被颉皝嗧炕?sulfoxido)”指-s(o)-。因此，例如，“烷基亞硫?；榛被颉巴榛鶃嗧炕榛敝竿榛?s(o)-烷基。示例性的烷基亞磺酰基包括甲基亞硫?；?、乙基亞硫?；⒍』鶃喠蝓；图夯鶃喠蝓；?。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”指包含總共3至14個環(huán)原子的飽和的或部分飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)。至少一個環(huán)原子為雜原子(即氧、氮、或硫)，其余環(huán)原子獨立地選自碳、氧、氮和硫。雜環(huán)烷基可選地可以包括2個或3個稠合在一起的環(huán)，其中至少一個這樣的環(huán)包含作為環(huán)原子的雜原子(例如，氮、氧或硫)。在具有雜環(huán)烷基取代基的基團(tuán)中，所述雜環(huán)烷基取代基的、與所述基團(tuán)鍵合的環(huán)原子可以是至少一個雜原子，或者其可以是環(huán)碳原子，其中所述環(huán)碳原子可以與所述至少一個雜原子處在同一個環(huán)中或其中所述環(huán)碳原子可以與所述至少一個雜原子處在不同的環(huán)中。類似地，如果反過來，所述雜環(huán)烷基取代基被基團(tuán)或取代基取代，則所述基團(tuán)或取代基可以鍵合至少一個雜原子，或者其可以鍵合環(huán)碳原子上，其中所述環(huán)碳原子可以與所述至少一個雜原子處于同一個環(huán)中或其中所述環(huán)碳原子可以與所述至少一個雜原子處于不同的環(huán)中。

雜環(huán)烷基的實例包括，但不限于氮雜環(huán)丁烷、1,3-diazatidine、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、2-咪唑啉、咪唑烷、2-吡唑啉、吡唑烷、哌啶、1,2-氮雜環(huán)己烷、1,3-二氮雜環(huán)己烷、1,4-二氮雜環(huán)己烷、八氫吖辛因、氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1,2-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧雜環(huán)己烷、1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,3-二氧戊環(huán)、硫代環(huán)丁烷、硫代環(huán)戊烷、1,3-二硫戊環(huán)、硫代環(huán)己烷、1,4-二噻烷、1,3-oxathialane、嗎啉、1,4-thiaxane、1,3,5-三噻烷和硫代嗎啉。

術(shù)語“雜環(huán)烷基”還包括與c6-10芳香環(huán)或與5-至10-元雜芳香環(huán)稠合的取代基，其中具有作為取代基的這樣的稠合雜環(huán)烷基的基團(tuán)鍵合到所述雜環(huán)烷基的雜原子或鍵合所述雜環(huán)烷基的碳原子。當(dāng)這樣的稠合雜環(huán)烷基被一個或多個取代基取代時，除非另有說明，所述一個或多個取代基各自鍵合所述雜環(huán)烷基的雜原子或鍵合所述雜環(huán)烷基的碳原子。稠合的c6-c10芳香環(huán)或5-10元雜芳香環(huán)可以任選地被鹵素、c1-c6烷基、c3-c10環(huán)烷基或＝o取代。

術(shù)語“雜芳基”指包含5至14個環(huán)原子的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)原子中的至少一個是雜原子(即，氧、氮或硫)，其余環(huán)原子獨立地選自碳、氧、氮和硫。雜芳基可以是單環(huán)或者2或3個稠環(huán)。雜芳基取代基的實例包括6-元環(huán)取代基，比如吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基和噠嗪基；5-元環(huán)取代基，比如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、或1,3,4-噁二唑基和異噻唑基；6/5-元稠環(huán)取代基，比如苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和anthranilyl；以及6/6-元稠環(huán)取代基，比如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和1,4-苯并噁嗪基。術(shù)語“雜芳基”也包括吡啶基n-氧化物和包含吡啶n-氧化物環(huán)的基團(tuán)。

單環(huán)雜芳基和雜環(huán)烷基的實例包括，但不限于呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、苯硫基(也稱為“噻吩基”)、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫醇基、氧雜硫醇基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(也稱為“azoximyl”)、1,2,5-噁二唑基(也稱為“呋咱基”)、或1,3,4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基或1,2,3,5-噁三唑基)、二噁唑基(dioxazolyl)(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基、或1,3,4-二噁唑基)、噁噻唑基(oxathiazolyl)、oxathiolyl、氧硫雜環(huán)戊烯基、吡喃基(包括1,2-吡喃基或1,4-吡喃基)、二氫吡喃基、吡啶基(也稱為“吖嗪斤基”)、哌啶基、二嗪基(包括噠嗪基(也稱為“1,2-二嗪基”)、嘧啶基(也稱為“1,3-二嗪基”或“嘧啶基”)、或吡嗪基(也稱為“1,4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(也稱為“1,3,5-三嗪基”)、as-三嗪基(也稱為“1,2,4-三嗪基”)、和v-三嗪基(也稱為“1,2,3-三嗪基”))、噁嗪基(包括1,2,3--噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基(也稱為“pentoxazolyl”)、1,2,6-噁嗪基、或1,4-噁嗪基)、異噁嗪基(包括鄰-異噁嗪基或?qū)?異噁嗪基)、噁唑烷基、異噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括1,4,2--噁二嗪基或1,3,5,2-噁二嗪基)、嗎啉基、氮雜卓基、氧雜卓基、硫雜卓基(thiepinyl)、和二氮雜卓基(diazepinyl)。

2-稠合環(huán)雜芳基的實例包括吲嗪基、4-氮茚、吡喃并吡咯基、4h-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基、或吡啶并[4,3-b]-吡啶基)、和蝶啶基、吲哚基、異吲哚基、假吲哚基、異吲唑基、氮萘基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、indoxazinyl、anthranilyl、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基、苯并異噁嗪基、和四氫異喹啉基。

3-稠合環(huán)雜芳基或雜環(huán)烷基的實例包括5,6-二氫-4h-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉、4,5-二氫咪唑并[4,5,1-hi]吲哚、4,5,6,7-四氫咪唑并[4,5,1-jk][1]苯并氮雜卓和二苯并呋喃基。術(shù)語“雜芳基”還包括取代基比如吡啶基和喹啉基，其與c4-10碳環(huán)環(huán)(比如c5或c6碳環(huán)環(huán))稠合，或者與4-10-元雜環(huán)環(huán)稠合，其中具有作為取代基的、這樣的稠合雜芳基的基團(tuán)鍵合所述雜芳基的芳香碳或所述雜芳基的雜原子。當(dāng)這樣的稠合雜芳基被一個或多個取代基取代時，除非另有說明，所述一個或多個取代基各自鍵合所述雜芳基的芳香碳或鍵合所述雜芳基的雜原子。稠合的c4-c10碳環(huán)環(huán)的或4-10元雜環(huán)環(huán)可以任選地被鹵素、c1-c6烷基、c3-c10環(huán)烷基或＝o取代。

術(shù)語“亞乙基”指基團(tuán)–ch2-ch2-。術(shù)語“乙烯”指基團(tuán)–ch＝ch-。術(shù)語“丙烯”指基團(tuán)–ch2-ch2-ch2-。術(shù)語“丁烯”指基團(tuán)–ch2-ch2-ch2-ch2-。術(shù)語“亞甲基氧基”指基團(tuán)–ch2-o-。術(shù)語“亞甲基硫氧基"指基團(tuán)–ch2-s-。術(shù)語“亞甲基氨基”指基團(tuán)–ch2-n(h)-。術(shù)語“乙烯氧基”指基團(tuán)–ch2-ch2-o-。術(shù)語“乙烯硫氧基”指基團(tuán)–ch2-ch2-s-。術(shù)語“乙烯氨基”指–ch2–ch2-n(h)-。

如果取代基包括鍵合一個或多個氫原子的至少一個碳、硫、氧或氮原子，則該取代基為“可取代的”。因此，例如，氫、鹵素和氰基沒有落入該定義內(nèi)。如果取代基被描述為“取代的”，那么在所述取代基的碳、氧、硫或氮上的氫取代基的位置處是非氫取代基。因此，例如，取代的烷基取代基是這樣的烷基取代基，其中在所述烷基取代基上的氫取代基的位置處是至少一個非氫取代基。

如果取代基被描述為“任選取代的”，則該取代基可以是(1)未取代的，或(2)取代的。當(dāng)取代基由多個部分組成時，除非另有說明，其意味著對于最終部分起連接分子其余部分的連接點作用。例如，在取代基a-b-c中，部分c連接至分子的其余部分。如果取代基描述為“獨立地選自”一組，則每個取代基彼此獨立地選擇。因此，每個取代基可以與其它取代基相同或不同。藥物組合物

進(jìn)一步提供了用于預(yù)防和/或治療對象的藥物組合物，包括治療有效量的式(i)的化合物或其可藥用鹽或加合物，以及一種或多種可藥用賦形劑。

“可藥用”賦形劑為不是生物學(xué)或以其它方法不期望的，即該物質(zhì)可以給藥至對象而不會引起任何不期望的作用或以有害方式與包含其的藥物組合物的任何其它組分相互作用?？梢赃x擇載體以使活性成分的任何降解最小化和使在對象中的任何不良副作用最小化，如對本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。載體可以是固體、液體、或兩者。所公開的化合物可以通過任何合適途徑給藥，優(yōu)選以適于此種途徑的藥物組合物的形式以及以對預(yù)期治療或預(yù)防有效的劑量給藥。活性化合物和組合物可以以例如口服、直腸、腸胃外、眼部、吸入或局部給藥。特別地，給藥可以為表皮(epicutaneous)、吸入、灌腸、結(jié)膜、滴眼劑、滴耳劑、肺泡、鼻腔、鼻內(nèi)、陰道、陰道內(nèi)、經(jīng)陰道、眼部、眼內(nèi)、經(jīng)眼、腸內(nèi)、口服、口內(nèi)、經(jīng)口、腸內(nèi)、直腸、直腸內(nèi)、經(jīng)腸、注射、輸注、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌內(nèi)、腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、心內(nèi)、皮下、骨內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、海綿體內(nèi)、脊髓內(nèi)、眼內(nèi)、顱內(nèi)、透皮、經(jīng)粘膜、經(jīng)鼻、吸入、腦池內(nèi)、硬腦膜(epidural)、硬膜外(peridural)、玻璃體內(nèi)、等。

合適的載體及其制備描述在remington:thescienceandpracticeofpharmacy(19thed.)ed.a.r.gennaro,mackpublishingcompany,easton,pa,1995中。固體劑型的口服給藥，例如，以離散單元的形式提供，比如硬或軟膠囊劑、丸劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各自包含預(yù)定量的至少一種所公開化合物或組合物。在某些形式中，口服可以呈粉末或顆粒形式。在某些形式中，口服劑型是舌下劑型，比如例如錠劑。在這種固體劑型中，通常將式i化合物與一種或多種輔料組合。這樣的膠囊劑或片劑可以包含控釋制劑。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況中，所述劑型也可以包括緩沖劑或者可以采用腸溶衣制備。

在某些形式中，口服給藥可以呈液體劑型的形式。用于口服給藥的液體劑型包括，例如，包含常用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑(例如，水)的可藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。這樣的組合物也可以包括輔料，比如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、調(diào)味劑(例如甜味劑)和/或芳香劑。

在某些形式中，所公開的組合物可以包括腸胃外劑型。“腸胃外給藥”包括，例如，皮下注射、靜脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射和灌注?？梢愿鶕?jù)已知的技術(shù)手段、使用合適的分散劑、濕潤劑和/或混懸劑制備可注射制劑(例如，無菌的可注射水性或油脂性懸浮液)。通常，合適量的可藥用載體用于制劑中以使該制劑等滲。可藥用載體的實例包括，但不限于鹽水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其它可接受的賦形劑包括，但不限于增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、防腐劑、表面活性劑等。

也可以使用制藥領(lǐng)域中已知的其它載體材料和給藥方式?？梢酝ㄟ^熟知的藥學(xué)技術(shù)(比如，有效的配制和給藥程序)制備所公開的藥物組合物。上述關(guān)于有效地配制和給藥程序的考慮因素是本領(lǐng)域中公知的并且描述于標(biāo)準(zhǔn)的教科書。例如，如下文獻(xiàn)中討論了藥物的配制：hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania,1975；liberman,etal.編著，pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；andkibbe,etal.編著，handbookofpharmaceuticalexcipients(3^rded.),americanpharmaceuticalassociation,washington,1999。

所公開的化合物可以單獨地或與其它治療劑組合用于治療各種病癥或疾病狀態(tài)?！敖M合”給藥兩種或更多種化合物指在時間上足夠接近地給藥所述兩種化合物，使一種化合物的存在改變另一種化合物的生物效應(yīng)?？梢酝瑫r、并行或順序地給藥所述兩種或多種化合物。

公開了藥物組合物，其包括有效量的本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、包合物或前藥；及可藥用載體或賦形劑。這些組合物可以進(jìn)一步包括另外的試劑。這些組合物用于調(diào)節(jié)神經(jīng)激肽(nk1)受體的活性，因此改善nk1受體相關(guān)疾病比如惡心和嘔吐、膀胱功能障礙、抑郁癥或焦慮的預(yù)防和治療。

在某些形式中，公開了用于預(yù)防和/或治療對象的藥物組合物，其包括治療有效量的根據(jù)式(i)的化合物及一種或多種可藥用賦形劑。在某些其它形式中，公開了藥物組合物，其進(jìn)一步包括一種或多種治療劑或其可藥用鹽。在某些形式中，所述治療劑為5-ht3拮抗劑、nk1拮抗劑或地塞米松。在某些其它形式中，所述5-ht3拮抗劑為昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、格拉司瓊或托烷司瓊、或其可藥用鹽。

方法

本發(fā)明的所有方法都可以使用單獨的本發(fā)明化合物或與其他試劑的組合來實施。

治療

上述化合物和組合物用于抑制、減少、預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受神經(jīng)激肽(nk1)受體調(diào)節(jié)的疾病。因此，在某些形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，包括向?qū)ο蠼o藥治療有效量的如上公開的式(i)的化合物、或其可藥用鹽或加合物。

合適的對象可以包括哺乳動物對象。哺乳動物包括，但不限于犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒類動物、兔類動物、靈長類動物等，而且包括在子宮中的哺乳動物。在某些形式中，人類是對象。人類對象可以是任一性別的和處于任何發(fā)育期。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述疾病為惡心和嘔吐、膀胱功能障礙、抑郁或焦慮。

在某些其它形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述惡心和嘔吐為化療誘發(fā)的惡心和嘔吐(cinv)、放療誘發(fā)的惡心和嘔吐(rinv)、或術(shù)后惡心和嘔吐(ponv)。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述惡心和嘔吐是由中度或高度嘔吐原性(emetogenic)化療誘發(fā)的。在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述惡心和嘔吐是cinv的急性期和/或延遲期。

急性嘔吐指嘔吐-誘發(fā)事件之后第一個二十四小時期間。延遲性嘔吐指嘔吐-誘發(fā)事件之后第二個、第三個、第四個和第五個二十四小時期間。當(dāng)治療被認(rèn)為在延遲期期間有效時，應(yīng)當(dāng)理解其指在整個延遲期期間治療功效是統(tǒng)計學(xué)顯著的，而不論在延遲期的任何特定二十四小時期期間治療是否有效。還應(yīng)當(dāng)理解所述方法可以基于在延遲期的任一個二十四小時期期間其功效來定義。因此，除非另有說明，如本文描述的任何治療延遲期期間的惡心和/或嘔吐的方法也可以實施用于治療字嘔吐誘發(fā)時間之后第二個、第三個、第四個或第五個二十四小時期間或其組合的惡心和/或嘔吐。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中cinv的所述急性和/或延遲期是由中度或高度嘔吐原性化療誘發(fā)的?！案叨葒I吐原性化療”指具有高度嘔吐原性潛在性的化療，包括基于卡莫司汀、順鉑、環(huán)磷酰胺≥1500mg/m²、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、氮芥和鏈脲佐菌素的化療?！爸卸葒I吐原性化療”指具有中度嘔吐原性潛在性的化療，包括基于卡鉑、環(huán)磷酰胺＜1500mg/m²、阿糖胞苷＞1mg/m²、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、依立替康和奧沙利鉑的化療。

在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法有效地治療由中度和高度嘔吐原性化療引起的急性和延遲性嘔吐，其在化療之前給藥單劑量的奈妥吡坦衍生物，任選地與其它活性成分組合。

一種用于治療嘔吐、特別是化療誘發(fā)的嘔吐的特別優(yōu)選的方案包括本發(fā)明的奈妥吡坦衍生物、5-ht3拮抗劑比如帕洛諾司瓊或其可藥用鹽、及皮質(zhì)類固醇比如地塞米松。一種用于治療急性和延遲性cinv的合適的固定方案包括在第一天(優(yōu)選地化療之前)單一給藥奈妥吡坦衍生物，在第一天(優(yōu)選地化療之前)單一給藥5-ht3拮抗劑。皮質(zhì)類固醇任選地在第一天加入到所述組合，以及剛給藥高度嘔吐原性化療時，在第2、3和4天也相同。基于游離堿的重量計，帕洛諾司瓊hcl的優(yōu)選的靜脈內(nèi)劑量為0.25mg。優(yōu)選的地塞米松劑量為12mg。對于高度嘔吐原性化療，在第1天口服，接著在第2、3、和4天口服8mg。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述膀胱功能障礙選自尿急、尿頻、頻尿、夜尿、低延期時間、亞最佳體積閾和神經(jīng)原性膀胱、或其組合。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述化合物或其可藥用鹽或加合物是通過一種或多種選自下述的途徑給藥：直腸、口頰、舌下、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、透皮、腹膜內(nèi)、口服、滴眼劑、腸胃外和局部給藥。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述給藥是通過靜脈內(nèi)給藥液體形式的所述化合物或其可藥用鹽或加合物完成的。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別地通過奈妥吡坦的衍生物，其中所述給藥是通過口服給藥所述化合物或其可藥用鹽或加合物完成的。在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中基于分子的奈妥吡坦組分的重量計，所述奈妥吡坦衍生物的口服給藥劑量為約50mg至約500mg、約100mg至約400mg、約150mg至約350mg、或約300mg。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別地通過奈妥吡坦衍生物，其中基于分子的奈妥吡坦組分的重量計，所述化合物或其可藥用鹽或加合物的靜脈內(nèi)給藥劑量為約10mg至約200mg、約50mg至約150mg、約75mg至約125mg、或約100mg。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別地通過奈妥吡坦衍生物，其中基于分子的奈妥吡坦組分的重量計，所述化合物或其可藥用鹽或加合物配制為具有濃度約1至約20mg/ml、約5至約15mg/ml、約7至約2mg/ml、或約10mg/ml。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述化合物或其可藥用鹽或加合物的給藥為每日單次劑量，多日療程中的單次劑量(例如，用于延遲性嘔吐的五天治療方案)、或每日多劑量。在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述多劑量為每日2至4劑量。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，進(jìn)一步包括給藥一種或多種治療劑或其可藥用鹽。在某些其他形式中，所述治療劑為5-ht3拮抗劑、nk1拮抗劑或地塞米松。在某些其他形式中，所述5-ht3拮抗劑為昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、格拉司瓊或托烷司瓊、或其可藥用鹽。在仍然某些其他形式中，所述5-ht3拮抗劑為帕洛諾司瓊或其可藥用鹽。在某些其他形式中，帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的口服劑量為約0.1mg至約2.0mg、約0.25mg至約1.0mg、約0.5mg至約0.75mg、或約0.5mg。在某些其他形式中，帕洛諾司瓊或其可藥用鹽的靜脈內(nèi)劑量為約0.05mg至約2.0mg、約0.075mg至約1.5mg、約0.1mg至約1.0mg、約0.25mg至約0.75mg、或約0.25mg。在某些其他形式中，所述帕洛諾司瓊或其可藥用鹽配制為具有濃度約0.25mg/5ml。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，進(jìn)一步包括給藥一種或多種治療劑或其可藥用鹽，其中所述治療劑為nk1拮抗劑，其為2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(奈妥吡坦)。在一個實施方案中，奈妥吡坦與ga8組合給藥，ga8與奈妥吡坦的比例為大于1:200或1:100。

在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述對象為人類。在某些其他形式中，公開了預(yù)防和/或治療病理生理學(xué)受nk1受體調(diào)節(jié)的疾病的方法，其中所述對象已經(jīng)確定為需要治療疾病或給藥。

治療這樣的疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，在沒有過度實驗以及依賴于個人知識和本申請內(nèi)容，將能夠確定對于給定疾病的式i的化合物的治療有效量。在某些其它形式中，公開了預(yù)防和/或治療對象的方法，進(jìn)一步包括一種或多種治療劑。

更多術(shù)語的定義

1.一個、一種(a,an,the)

除非上下文另有明確地規(guī)定，否則如在說明書和附加權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式一個、一種(a，an，the)包括復(fù)數(shù)指示物。因此，例如提及“藥物載體”不僅包括單一載體，而且包括兩種或多種這樣的載體的混合物，等。

2.縮寫

可以使用對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的縮寫(例如，“h”或“hr”表示小時，“g”或“gm”表示克，“ml”表示毫升，及“rt”表示室溫，“nm”表示納米，“m”表示摩爾，等縮寫)。

3.約

術(shù)語“約”當(dāng)用于修飾描述本發(fā)明實施方案中所應(yīng)用的組合物成分的量、濃度、體積、過程溫度、處理時間、產(chǎn)率、流速、壓力等數(shù)值、及其范圍時，指可以發(fā)生下述情形的數(shù)量變化：例如通過典型的測量和處理過程以用于制備化合物、組合物、濃縮物或使用配方；通過這些過程中的疏忽錯誤；通過用于實施所述方法的起始原料或成分的制備、來源或純度的差異；以及類似考慮事項。術(shù)語“約”還涵蓋由于具有特定初始濃度或混合物的組合物或制劑的老化引起的數(shù)量差異，由于由于具有特定初始濃度或混合物的組合物或制劑的混合或加工引起的數(shù)量差異。無論是否通過“約”修飾，權(quán)利要求書中包括這些量的同等物。

4.包括

在整個說明書的描述和權(quán)利要求書中，術(shù)語“包括”及該術(shù)語的變化比如“包括”和“包含”指“包括但不限于”，并不打算排除例如其它添加物、組分、整數(shù)或步驟。

5.出版物

在整個本申請中，參考各種出版物。為了更充分獨立地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)狀況，對于包含在參考文獻(xiàn)所依據(jù)的語句中討論的素材(material)，這些出版物的內(nèi)容被認(rèn)為分別地、特別地且以其整體引入本文。

6.對象

如全文使用的，“對象”指個體。因此，“對象”可以包括例如馴養(yǎng)動物，比如貓、狗等，家畜(例如牛、馬、豬、綿羊、山羊等)、實驗動物(例如小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)；哺乳動物、非人類哺乳動物、靈長類、非人類靈長類、嚙齒類、鳥類、爬行類、兩棲類、魚和任何其它動物。對象可以是哺乳動物，比如靈長類或人類。對象也可以是非人類。

實施例

提出下述實施例，以便給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供關(guān)于如何制備和評估本文保護(hù)的化合物、組合物、制品、裝置和/或方法的完整公開和描述，這些意味著僅僅地示例性的，并不打算限制本發(fā)明。已經(jīng)盡力確保各數(shù)值(例如數(shù)量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是應(yīng)當(dāng)考慮某些錯誤和偏差。除非另有說明，份是重量份，溫度為℃或環(huán)境溫度，壓力為大氣壓或接近大氣壓。

實施例1

式(i)的化合物的制備

下述為制備式(i)的化合物的實施例。該實施例預(yù)期僅僅是示例性的，而不打算限制本發(fā)明。

制備式(i)的化合物的一般方案

方案1

制備與方案1的中間體1類似的化合物的其它一般方法也公開在美國專利號6,303,790、6,531,597、6,297,375和6,479,483中，將其分別地、特別地和以其整體引入用于包含在與制備中間體i相關(guān)的材料。

甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺的合成

步驟1：

將在65mlthf中的13.0g(82.5mmol)的6-氯煙酸冷卻至0℃，并經(jīng)45分鐘加入206.3ml(206.3mmol)的鄰-甲苯基氯化鎂溶液(在thf中1m)。將得到的溶液在0℃下進(jìn)一步攪拌3小時，并在室溫下攪拌過夜。將其冷卻至-60℃，并加入103.8ml(1.8mol)的乙酸，接著加入35ml的thf和44.24g(165mmol)的乙酸錳(iii)二水合物。在-60℃下30分鐘和在室溫下1小時之后，過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去thf。將殘余物分配在水和二氯甲烷之間并萃取。在硅膠(洗脫液∶乙酸乙酯/甲苯/甲酸20:75:5)上過濾粗產(chǎn)物，然后分配在200ml的半飽和的碳酸鈉水溶液和100ml的二氯甲烷之間。用50ml半飽和的碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)相。用25ml的hcl水溶液25％酸化合并的水相，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物干燥(na2so4)，并在減壓下濃縮，得到10.4g(51％)呈黃色泡沫狀物的6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酸。ms(isn):246(m-h,100),202(m-co2h,85),166(36)。

步驟2∶

向8.0g(32.3mmol)的6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酸在48.0mlthf中的溶液中加入3.1ml(42.0mmol)的亞硫酰氯和143.μl(1.8mmol)的dmf。在50℃下2小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入到冷卻至0℃的72.5ml氫氧化銨25％水溶液和96ml的水中。在0℃下30分鐘之后，在減壓下除去thf，并用乙酸乙酯萃取水層。除去溶劑，得到7.8g(98％)呈米黃色結(jié)晶泡沫狀物的6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺。ms(isp):247(m+h⁺,100)。

步驟3∶

將在9.0ml的1-甲基-哌嗪中的1.0g(4.05mmol)的6-氯-4-鄰-甲苯基-煙酰胺加熱至100℃2小時。在高真空下除去過量的n-甲基-哌嗪，并在硅膠(洗脫液∶二氯甲烷)上過濾殘余物，得到1.2g(95％)呈淺黃色結(jié)晶泡沫狀物的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺。ms(isp):311(m+h⁺,100),254(62)。

步驟4∶

將0.2g(0.6mmol)的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺在1.0ml甲醇中的溶液加入到103mg(2.6mmol)的氫氧化鈉在1.47(3.2mmol)naocl(13％)中的溶液中，并且在70℃下加熱2小時。在除去甲醇之后，用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)萃取物干燥(na2so4)，在減壓下濃縮，并在硅膠(洗脫液∶二氯甲烷/甲醇4:1)上過濾殘余物，得到100mg(70％)呈褐色樹脂的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基胺。ms(isp):283(m+h⁺,100),226(42)。

步驟5∶

經(jīng)30分鐘，將在甲醇中的2.15ml(11.6mmol)甲醇鈉加入到冷卻至-5℃的0.85g(4.6mmol)的n-溴代琥珀酰亞胺在5.0ml二氯甲烷中的懸浮液中。在-5℃下，攪拌該反應(yīng)混合物16小時。仍然在該溫度下，經(jīng)20分鐘加入1.0g(3.1mmol)的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-煙酰胺在5.0ml甲醇中的溶液，并攪拌5小時。加入7.1ml(7.1mmol)hcl1n水溶液和20ml二氯甲烷。相分離，并用去離子水洗滌有機(jī)相。用二氯甲烷萃取水相，用naoh1n水溶液使ph＝8，并進(jìn)一步用二氯甲烷萃取。將后者有機(jī)萃取物合并，干燥(na2so4)并濃縮，得到1.08g(定量)呈灰色泡沫狀物的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯。ms(isp):341(m+h⁺,100),284(35)。

步驟6∶

經(jīng)10分鐘，將0.5g(1.4mmol)的[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-氨基甲酸甲酯在3.0ml二氯甲烷中的溶液加入到1.98ml(6.9mmol)red-al.rtm.(在甲苯中70％)和2.5ml甲苯(放熱，用水浴冷卻以避免溫度＞50℃)。將反應(yīng)混合物在ch2cl2中于50℃攪拌2小時，用乙酸乙酯萃取，并冷卻至0℃。經(jīng)15分鐘小心地加入4mlnaoh1n水溶液，接著加入20ml乙酸乙酯。相分離，并用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機(jī)萃取物用去離子水和鹽水洗滌，干燥(na2so4)，并在減壓下濃縮，得到0.37g(89％)呈橙色樹脂的甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺。ms(isp)：297(m+h⁺,100)。

2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的合成

在0.75mldmf的存在下，將15.0g(50mmol)的2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酸溶于127.5ml的二氯甲烷中。加入8.76ml(2eq.)的草酰氯，并且在4.5小時之后，將該溶液旋轉(zhuǎn)蒸干。加入9ml的甲苯，并再次旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到的溶液，然后在高真空下干燥，得到16.25g(定量)呈黃色油狀物的2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯，根據(jù)hplc分析純度86％。nmr(250mhz,cdcl3):7.86(brs,1h)；7.77,(brs,2h,3harom)；1.77(s,6h,2ch3)。

2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(奈妥吡坦)的合成

將20g(67.5mmol)的甲基-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-鄰-甲苯基-吡啶-3-基]-胺和17.5ml(101mmol)n-乙基二異丙胺在200ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻，并滴加24g(75mmol)的2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在50ml二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5-40℃3h，再次冷卻至室溫，并用250ml飽和的碳酸氫鈉溶液攪拌。分離有機(jī)層，并用二氯甲烷萃取水相。將合并的有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。通過快速色譜純化殘余物，得到31.6g(81％)呈白色晶體的2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺。m.p.155-157℃；msm/e(％):579(m+h⁺,100)。

5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶1-氧化物的合成

方案2

步驟1∶

將6氯吡啶-3-胺(115g,0.898mol)和(boc)2o(215.4g,0.988mol)在900ml的二噁烷中的溶液回流過夜。將得到的溶液傾倒入1500ml的水中。收集得到的固體，用水洗滌，并從etoac重結(jié)晶，得到160g呈白色固體的(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(產(chǎn)率∶78.2％)。

步驟2∶

在n2氣氛下，在-78℃下，向(6-氯吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(160g,0.7mol)在1l的無水thf中加入n-buli(600ml,1.5mol)。在加入完成之后，在-78℃下，攪拌該溶液30分鐘，并加入i2(177.68g，0.7mol)在800ml的無水thf中的溶液。然后，在78℃下，攪拌該溶液4小時。tlc顯示反應(yīng)完成。加入水淬滅，并向萃取物中加入etoac2次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并通過快速色譜純化，得到80g呈黃色固體的(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(32.3％)。

步驟3∶

在n2氣氛下，在0℃下，向(6-氯-4-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(61g,0.172mol)在300ml的無水thf中的溶液中加入60％nah(7.6g,0.189mol)。在加入完成之后，攪拌該溶液30分鐘，然后加入mei(26.92g,0.189mol)在100ml的無水thf中的溶液。然后，在0℃下，攪拌該溶液3小時。tlc顯示反應(yīng)完成。加入水淬滅，并向萃取物中加入etoac2次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并濃縮，得到63g的粗(6-氯-4-碘吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯，用于隨后脫保護(hù)而無需進(jìn)一步純化。

步驟4：

向(6-氯-4-碘吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(62.5g，0.172mol)在500ml的無水dcm中的溶液中加入180ml的tfa。然后，在室溫下攪拌該溶液4小時。濃縮除去溶劑，并通過快速色譜純化，得到45.1g呈黃色固體的6-氯-4-碘-n-甲基吡啶-3-胺(產(chǎn)率∶97.3％)。

步驟5∶

向6-氯-4-碘-n-甲基吡啶-3-胺(40.3g,0.15mol)和2-甲基苯硼酸(24.5g,0.18mol)在600ml的無水甲苯中的溶液中加入400ml的2nna2co3水溶液、pd(oac)2(3.36g,15mmol)和pph3(7.87g,0.03mmol).。在100℃下，攪拌該溶液2小時。冷卻至室溫，并用水稀釋。加入etoac萃取兩次。將合并的有機(jī)相連續(xù)用水和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，濃縮并通過快速色譜法＝純化，得到19g呈白色固體的6-氯-n-甲基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-胺(產(chǎn)率∶54.6％)。

步驟6∶

在n2氣氛下，向6-氯-n-甲基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-胺(18.87g,81.3mmol)和dmap(29.8g,243.9mmol)在200ml的無水甲苯中的溶液中加入2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯(28.5g，89.4mmol)在甲苯中的溶液，將該溶液在120℃下加熱23小時。冷卻至室溫，傾倒入1l的5％nahco3水溶液中，并用etoac萃取兩次。將合并的有機(jī)相連續(xù)用水和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并通過快速色譜純化，得到35g呈白色固體的2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n-(6-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)-n,2-二甲基丙酰胺(產(chǎn)率∶83.9％)。

步驟7∶

在n2氣氛下，在0℃下，向2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n-(6-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)-n,2-二甲基丙酰胺(5.14g,10mmol)在60ml的dcm中的溶液中加入m-cpba(6.92g,40mmol)。然后，在室溫下攪拌該溶液過夜。加入1nnaoh水溶液洗滌兩次，以除去過量的m-cpba和副產(chǎn)物。將有機(jī)相通過鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并濃縮，得到5.11g呈白色固體的粗5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-2-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶1-氧化物(產(chǎn)率∶96.4％)。

步驟8∶

在n2氣氛下，向粗5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-2-氯-4-(鄰-甲苯基)吡啶1-氧化物(5.1g，9.62mmol)在80ml的n-buoh中的溶液中加入n-甲基哌嗪(7.41g,74.1mmol)。然后，在80℃下攪拌該溶液過夜。濃縮，并通過快速色譜純化，得到4.98g呈白色固體的5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶1-氧化物(產(chǎn)率87.2％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.15(s,1h),7.93(s,1h),7.78(s,2h),7.38(m,2h),7.28(m,1h),7.17(m,1h),7.07(s,1h),5.50(s,3h),2.72(d,j＝4.4hz,4h),2.57(m,3h),2.40(s,3h),2.23(s,3h),1.45～1.20(m,6h)。

4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-1-氧化物基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪1-氧化物的合成

方案3

在室溫下，在15分鐘期間，向5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶1-氧化物(3g,5.05mmol)和nahco3(0.354g,12.66mmol)在60ml的meoh和15ml的h2o中的溶液中加入過硫酸氫鉀三聚鹽(1.62g，26.25mmol)。在n2氣氛下，在室溫下攪拌4小時之后，真空濃縮反應(yīng)混合物，并通過快速色譜(洗脫液∶meoh)純化。將產(chǎn)物溶于dcm中，過濾出形成的固體，并在減壓下濃縮該溶液，得到1.77g呈白色固體的4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-1-氧化物基-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪1-氧化物(產(chǎn)率：57.4％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.06(s,1h),7.78(s,1h),7.60(s,2h),7.37～7.20(m,4h),6.81(s,1h),3.89(s,2h),3.74(m,4h),3.31(m,5h),2.48(s,3h),2.18(s,3h),1.36(s,6h)。

1-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪1,4-二氧化物的合成

方案4

向2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(11.1g,19.2mmol)在75ml的甲醇中的溶液中加入溶于20ml的水中的碳酸氫鈉(3.38g,40.3mmol)。然后，在室溫下，分3-4份將過硫酸氫鉀復(fù)合物(oxone)(14.75g，48.0mmol)加入到攪拌溶液中。在50℃下，加熱該懸浮液4h。在過濾鹽之后(用3×8ml的甲醇洗滌)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，并用dcm(30ml)代替。將有機(jī)相用水(5×30ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾，濃縮并通過在甲苯中沉淀純化，得到9.3g呈白色固體的1-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪1,4-二氧化物(產(chǎn)率：80％)。¹h-nmr(cdcl3,400mhz,at333k)δ8.27(s,2h),7.75(s,1h),7.63(s,2h),7.26～7.19(m,2h),7.14(t,1h,j＝7.4hz),7.09(d,1h,j＝7.4hz),4.93(t,2h,j＝11.6hz),4.70(t,2h,j＝11.6hz),4.12(d,2h,j＝10.7hz),3.84(s,3h),3.50(d,2h,j＝10.3hz),2.47(s,3h),2.12(s,3h),1.40(s,6h)。

(氯甲基)磷酸二-叔丁基酯的合成(a)

方案5

將亞磷酸二叔丁基酯(40.36mmole)與碳酸氫鉀(24.22mmole)在35ml的水中混合。在冰浴中攪拌該溶液，并經(jīng)1小時時間分三等份加入高錳酸鉀(28.25mmole)。然后，在室溫下繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)另外半小時。當(dāng)反應(yīng)加熱至60℃15分鐘時，加入脫色炭(600mg)。之后，真空過濾反應(yīng)物以除去固體二氧化鎂。用水洗滌該固體幾次。然后，將濾液與1g的脫色炭混合，在60℃下再并加熱二十分鐘。再次過濾溶液，得到無色溶液，然后將其在真空下蒸發(fā)，得到粗磷酸二叔丁基酯鉀鹽。將磷酸二叔丁基酯鉀鹽(5g，20.14mmole)溶于甲醇(15g)中：在0℃下，在有效攪拌下，向該溶液中慢慢地加入稍過量的濃hcl。加入酸引起氯化鉀沉淀。然后，過濾該固體，并用甲醇洗滌。接著，通過加入等摩爾量的氫氧化四甲銨(3.65g，20.14mmole)，同時通過鹽/冰浴與有效攪拌保持反應(yīng)冷卻，將母液中的化合物轉(zhuǎn)化成銨形式。將得到的澄清溶液置于減壓下，得到粗產(chǎn)物。然后，向溶于回流二甲氧基乙烷中的磷酸二叔丁基-酯四甲銨中加入4.3克的氯碘甲烷(24.16mmole)，并攪拌1-2小時。之后，過濾反應(yīng)，并將濾液置于減壓下以濃縮在dme中的溶液。在4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的合成中使用在dme中磷酸氯甲基二叔丁基酯12-16％，而無需進(jìn)一步純化(產(chǎn)率60％)：^1hnmr(cd3od,300mhz)δ1.51(s,12h),5.63(d,2h,j＝14.8).³¹p-nmr(cd3od,300mhz)δ-11.3(s,1p)。

(氯甲基)磷酸二-叔丁基酯的合成(b)

方案5a

將磷酸二叔丁基酯(5g，20.14mmole)溶于甲醇(15g)中：在0℃下，向該溶液中慢慢地加入稍過量的濃hcl，同時有效攪拌。加入酸引起氯化鉀沉淀。然后，過濾該固體，并用甲醇洗滌。接著，通過加入等摩爾量的在甲醇中氫氧化四丁銨1m(20.14mmole)，同時保持反應(yīng)冷卻在0℃下，同時有效攪拌。將得到的澄清溶液置于減壓下，得到中間產(chǎn)物。然后，將溶于丙酮中的磷酸四丁銨磷酸二叔丁基酯滴加至53.3克的氯碘甲烷(302.1mmole)中，并在40℃下攪拌1-2小時。蒸餾出溶劑和過量的氯碘甲烷，將反應(yīng)物質(zhì)懸浮在tbme中，然后過濾。通過碳酸氫鈉和水的飽和溶液洗滌濾液，接著置于減壓下以用丙酮代替溶劑，即除去溶劑，之后將其用丙酮代替。在丙酮中的磷酸氯甲基二叔丁基酯7-20％用于下一步中，而無需進(jìn)一步純化(產(chǎn)率70-80％)∶¹h-nmr(cd3od,300mhz)δ1.51(s,12h),5.63(d,2h,j＝14.8).³¹p-nmr(cd3od,300mhz)δ-11.3(s,1p)。

4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓鹽的穩(wěn)定性研究

為了進(jìn)一步改善4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的穩(wěn)定性和溶解度，合成多種其衍生物鹽并進(jìn)行試驗。它們的合成使用a)中和無水二酸磷酸酯種類及其相應(yīng)堿鹽，或b)從無水二(叔丁基)-保護(hù)的磷酸酯種類直接酸脫保護(hù)。采用l-組氨酸、鎂鹽、n-甲基-d-葡糖胺(二甲葡胺，dimeglumine)、和l-賴氨酸進(jìn)行中和。在檸檬酸衍生物的合成中試驗兩種方法，而對于其它酸，使用直接脫保護(hù)。下圖顯示最相關(guān)的結(jié)構(gòu)。

母體酸種類

當(dāng)母體酸種類沒有貯存在無水條件下時，發(fā)現(xiàn)其在第一周降解超過8％，在最初六個月降解超過65％。當(dāng)將無水母體酸種類保持在空氣中于30℃下時，其在最初7天降解0.05％，并且在六個月總共降解7.03％。當(dāng)將無水母體酸種類保存在室溫下的氬氣下時，其在最初7天降解至多0.13％，然后基本上穩(wěn)定六個月。各種衍生物鹽的結(jié)果顯示在下表1中。

表1∶鹽的代表性降解結(jié)果

顯示穩(wěn)定性結(jié)果的更詳盡內(nèi)容在圖1中給出，其中橫軸代表試驗天數(shù)，縱軸代表降解的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。字母(alphabeticalletters)用于表示圖上數(shù)據(jù)點，其對應(yīng)于如上述和下表2中相同母體化合物的相應(yīng)鹽的隨時間降解百分?jǐn)?shù)值。畫線對應(yīng)于基準(zhǔn)鹽(二鈉鹽)和少量鹽經(jīng)數(shù)天時間的一般趨勢，所述少量鹽顯現(xiàn)出比二鈉鹽更理想的結(jié)果。

表2∶圖1中的鹽和氣體的識別代碼。

4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓氯化物鹽酸鹽的合成(a)

方案6

在減壓下蒸發(fā)磷酸氯甲基二叔丁基酯在dme(250g的10％溶液，96.64mmole)中的溶液，直到形成淺黃色油狀物，然后在50℃下用318ml的乙腈溶解。加入17.2g(80.54mmole)的1,8-雙(二甲基氨基)萘和46.6g(80.54mmole)的2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基-n-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺，并在90℃下加熱至少12小時。在加入75g的異丙基醚之后，將沉淀的粗產(chǎn)物在室溫下冷卻，過濾并用乙腈、異丙基醚/丙酮3:1和異丙基醚洗滌，并在減壓下干燥，得到20-33g呈白色固體的4-(5-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-n,2-二甲基丙酰胺基}-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-{[(叔-丁氧基)磷?；鵠氧基甲基}哌嗪-1-鎓(產(chǎn)率：30-50％)。¹h-nmr(cd3od,400mhz)δ7.98(s,1h),7.86(s,1h),7.76(s,2h),7.33-7.10(m,4h),6.80(s,1h),5.03(d,2h,jph＝8.5hz),4.52(s,2h),4.13(m,2h),3.83(m,2h),3.69(m,2h),3.52(m.2h),3.23(s,3h),2.53(s,3h),2.18(s,3h),1.46(s,18h),1.39(s,6h)。³¹p-nmr(cd3od,161mhz)δ-5.01(s,1p)。向溶于180g的甲醇和400g的二氯甲烷中的20g(23.89mmole)的4-(5-{2-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-n,2-二甲基丙酰胺基}-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-{[(叔丁氧基)磷?；鵠氧基甲基}哌嗪-1-鎓中加入在二噁烷(18.8g,71.66mmole)中的hcl4m，并加熱回流該溶液3小時。在加入200g的二噁烷之后，在減壓下蒸餾dcm和甲醇直到沉淀出產(chǎn)物，將其過濾，并用異丙醚(100g)、丙酮(30g)和戊烷(2×60g)洗滌。最后，在55℃下，在減壓下干燥產(chǎn)物，得到15-17g呈白色固體的4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓氯化物鹽酸鹽(產(chǎn)率：88-93％)。¹h-nmr(cd3od,400mhz)δ7.02(s,1h),7.87(s,1h),7.74(s,2h),7.33-7.40(m,2h),7.27(m,1h),7.21(s,1h),7.16(d,1h,j＝8.2hz),5.27(d,2h,jph＝7.9hz),4.29(m,2h),4.05(m,2h),3.85(m,2h),3.74(m,2h),3.35(s,3h),2.62(s,3h),2.23(s,3h),1.38(s,6h).³¹p-nmr(cd3od,161mhz)δ-2.81(t,1p,jph＝7.9hz)。

4-(5-(2-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-n,2-二甲基丙酰胺基)-4-(鄰-甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰氧基)甲基)哌嗪-1-鎓氯化物鹽酸鹽的合成(b)

方案6a

向磷酸氯甲基二叔丁基酯在丙酮(22.1g的10％溶液，85.58mmole)中的溶液中加入15.5g(103.24mmole)的碘化鈉和33.0g(57.00mmole)的奈妥吡坦，并在50℃下加熱該溶液6-16小時。過濾出沉淀的鹽，在減壓下蒸餾丙酮，并將粗產(chǎn)物溶于43.0g的甲醇和43.0g的1,4-二噁烷中。加入在二噁烷(113.85mmole)中12.6g的hcl4m，然后在減壓下于40℃下蒸餾出甲醇。將溶液在5℃下冷卻，并在5℃下攪拌至少2小時。通過過濾分離產(chǎn)物，通過在丙酮(238g)中另外的漿液純化，過濾并用丙酮(47g)和戊烷(2×72g)洗滌。

最后，在60℃下，在減壓下干燥產(chǎn)物，得到22-30g的白色-淡黃色固體(產(chǎn)率∶50-70％)。

¹h-nmr(cd3od,400mhz)δ7.02(s,1h),7.87(s,1h),7.74(s,2h),7.33-7.40(m,2h),7.27(m,1h),7.21(s,1h),7.16(d,1h,j＝8.2hz),5.27(d,2h,jph＝7.9hz),4.29(m,2h),4.05(m,2h),3.85(m,2h),3.74(m,2h),3.35(s,3h),2.62(s,3h),2.23(s,3h),1.38(s,6h).³¹p-nmr(cd3od,161mhz)δ-2.81(t,1p,jph＝7.9hz)。

應(yīng)當(dāng)理解方案6a中顯示的產(chǎn)品是示例性的，其中酸性質(zhì)子鍵和多個原子的幾個取代中僅一個處于平衡。例如，描述的其它取代將顯示鍵合一個或多個n原子的質(zhì)子，而鍵合p原子的一個或多個o原子將載有陰離子電荷本發(fā)明包括處于平衡之內(nèi)的所有分子種類，圖中顯示的產(chǎn)物旨在以一般方式表示其全部。

7.式(i)的代表性化合物的評價

i.化學(xué)穩(wěn)定性和溶解度

某些式(i)的代表性化合物的化學(xué)穩(wěn)定性和水溶解度(與某些參考化合物相比)報道在下表3中。穩(wěn)定性是根據(jù)ich準(zhǔn)則在加速條件(40℃)下測定的。

表3∶代表性化合物的化學(xué)穩(wěn)定性和溶解度

*參考化合物

ii.局部耐受性

與奈妥吡坦(上表中的化合物編號9)相比，在大鼠上進(jìn)行三個化合物(例如，上表1中的化合物編號1-3)的七天局部耐受性研究。由于下述發(fā)現(xiàn)，證實所有三個化合物顯示出良好的局部耐受性：

·在注射位點具有最小發(fā)炎信號和極少水腫；

·在任何研究動物中都沒有發(fā)現(xiàn)后期階段血栓；

·化合物和載體處理動物中發(fā)炎的嚴(yán)重程度類似；

·在任何尾部都沒有觀察到任何組織壞死；和

·發(fā)炎和白色血栓是由針注射穿過血管引起的。

iii.藥代動力學(xué)研究

在大鼠和狗中進(jìn)行三個化合物(例如，上表3中的化合物編號1-3)的藥代動力學(xué)(pks)研究，與參考化合物-奈妥吡坦(口服給藥)進(jìn)行比較。大鼠pks研究：研究中試驗的大鼠是wistar大鼠，雄性，體重220-240g，且每組5只大鼠。劑量為10mg/kg，通過靜脈內(nèi)(iv)以1ml/min的速率緩慢推注給藥至尾靜脈。向每只動物給藥的劑量的劑量體積為5ml/kg(預(yù)配方為5％葡萄糖溶液)。對照動物接受單獨的載體。向每只動物給藥的劑量是基于最近記錄的體重，且記錄每只動物的給藥體積。在給藥之前，大鼠禁食12hr，隨意飲水。在收集240分鐘時間點的血液之后，飼喂大鼠。在給藥前和靜脈內(nèi)給藥之后0.05、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24和48hrs在包含edta/naf作為抗凝血藥和穩(wěn)定劑的管中收集0.2-0.3ml的血液。在離心之后，除去血漿，深冷儲存在約-20℃直到分析。制備在2、10、40、100、200、1000和2000ng/ml(用包含1％甲酸的甲醇從甲醇原液稀釋的)的定量標(biāo)準(zhǔn)曲線。對于標(biāo)準(zhǔn)曲線或qc樣品，分別取50ul的標(biāo)準(zhǔn)溶液且摻入50ul的空白大鼠血漿樣品，接著加入100ul的乙腈(利用is)。使用替換化合物標(biāo)準(zhǔn)甲醇溶液的50ul甲醇摻入50ul的大鼠血漿樣品，并加入100ul的乙腈(利用is)，用于測定大鼠血漿樣品。將在靜脈內(nèi)給藥之后時間點3、15和30分鐘的血漿樣品，分別用空白大鼠血漿稀釋10或5倍。使用蛋白質(zhì)沉淀物(ppp)，用乙腈預(yù)處理血漿。通過使用偶聯(lián)hplc的api4000ms分析大鼠血漿樣品。使用瑞格列奈作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。使用內(nèi)部校準(zhǔn)方法對上述表1的化合物1或奈妥吡坦定量，lloq和標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性范圍分別為2ng/ml和2-2000ng/ml。

狗pks研究∶研究中試驗的狗為beagle狗，體重8-10kg，每組3只雄狗。對12只幼狗進(jìn)行四個pk實驗。劑量為3mg/kg，經(jīng)由靜脈內(nèi)(iv)緩慢注射到轉(zhuǎn)動的左和右頭靜脈或左和右隱靜脈給藥。劑量體積為在葡萄糖5％v/v溶液中2ml/kg，使用輸注泵(kds220,kdscientific)以固定注射速率4ml/min進(jìn)行。向每只動物的給藥劑量是基于最近記錄的體重，并記錄每只動物的給藥體積。奈妥吡坦3mg/kg劑量是在載體中以2ml/kg測試的(dmso:乙醇∶吐溫溶液＝5:4:1:90，v/v)，取決于其溶解度。在每個單一pk實驗之前，新制備劑量。在給藥之前，狗禁食12hr，隨意飲水。在收集480min時間點的血液之后，飼喂狗。在給藥前和靜脈內(nèi)給藥之后2、5、15、30min、1、2、4、6、8、12、24、36、48和72hr于肝素化的(heparinised)管中收集0.5ml血液。血漿樣品保持在-20℃，直到分析。在2周的沖刷期(washout)之后，相同組(iv給藥奈妥吡坦)通過管飼法給藥奈妥吡坦3mg/kg，劑量體積為在載體中4ml/kg(羥丙甲基纖維素0.5％，吐溫800.1％，在蒸餾水中的氯化鈉0.9％)。制備的定量標(biāo)準(zhǔn)曲線為2、10、40、100、200、1000和2000ng/ml(用包含1％甲酸的甲醇從甲醇原液稀釋的)。對于標(biāo)準(zhǔn)曲線或qc樣品，分別取50ul的標(biāo)準(zhǔn)溶液且摻入50ul的空白狗血漿樣品，接著加入100ul的乙腈(利用is)。使用替換化合物標(biāo)準(zhǔn)甲醇溶液的50ul甲醇摻入50ul的狗血漿樣品，并加入100ul的乙腈(利用is)，用于測定狗血漿樣品。將在靜脈內(nèi)給藥之后時間點2、5、15和30分鐘的血漿樣品，分別用空白狗血漿稀釋5或2倍。使用蛋白質(zhì)沉淀物(ppp)，用乙腈預(yù)處理血漿。通過使用偶聯(lián)hplc的api4000ms分析狗血漿樣品。使用mrm(+)分別掃描奈妥吡坦和上表3的化合物編號1-3。使用瑞格列奈作為內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。

發(fā)現(xiàn)所有三種化合物，當(dāng)以3mg/kg的劑量靜脈內(nèi)給藥時，在大鼠和狗中有效地轉(zhuǎn)化為奈妥吡坦。還發(fā)現(xiàn)化合物編號1以相同劑量用于狗時，與口服奈妥吡坦是生物等效的。比較生物等效性研究的數(shù)據(jù)報道在下表4中：

表4∶奈妥吡坦和相關(guān)化合物的比較生物等效性研究

*參考化合物

在整個本申請中，參考各種出版物。將這些出版物的內(nèi)容以其全部在此并入，分別地且特別地用于包含在參考文獻(xiàn)所依據(jù)的語句中討論的素材(material)。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在本發(fā)明中可以進(jìn)行各種修飾和變化，而不會背離本發(fā)明的范圍或精神。考慮本文公開的本發(fā)明和說明書和實施，本發(fā)明的其它實施方案將對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。預(yù)期說明書和實施例僅僅被認(rèn)為是示例性的，本發(fā)明的真實范圍和精神由下述權(quán)利要求書界定。