本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種奧沙利鉑的合成方法。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑是鉑原子與1，2二氨環(huán)己烷(dach)及一個(gè)草酸基結(jié)合的順式-草酸(反式-1-1-1，2-dach)鉑(c8h14n2o4pt)，單一對(duì)映結(jié)構(gòu)體，一種抗結(jié)腸癌藥物，最早是1997年在法國(guó)批準(zhǔn)上市，目前已在多個(gè)地區(qū)或國(guó)家獲批用于臨床。奧沙利鉑還于2003年底和2004年4月先后在歐美獲得了用作結(jié)直腸癌一線療法的新適應(yīng)證，而此無(wú)疑將大大加速刺激其市場(chǎng)擴(kuò)展能力，使其2004年的全球總銷售額超越12億美元，此外，聯(lián)用方案還已完成用作結(jié)腸癌術(shù)后輔助療法的大型研究并被證實(shí)具有較單用氟尿嘧啶-亞葉酸顯著減少患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨床益處，由此先后在歐美獲得了用作ⅲ期結(jié)腸癌患者輔助療法的第三種適應(yīng)癥。該藥在全球的銷售額逐年增長(zhǎng)，因此對(duì)于奧沙利鉑的合成一直受到廣泛的關(guān)注。目前已有不少關(guān)于奧沙利鉑的合成方法的報(bào)道，但是有些存在收率低、反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等等問(wèn)題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于提供一種奧沙利鉑的合成方法，采用微波合成方法，操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)溫和、成本低、收率高。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：(1)以氯亞鉑酸鉀(k2ptcl4)與(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺在水中微波條件下反應(yīng)生成順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑；(2)順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑先后與硫酸銀、四乙基碘化銨、草酸、氫氧化鋇在微波條件下合成奧沙利鉑。
一種奧沙利鉑的合成方法，包括如下步驟：
(1)取摩爾比為1：1.05-1.10的氯亞鉑酸鉀(k2ptcl4)與(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺于水(溶劑)中，避光，在溫度為35℃--45℃、功率為200w-500w的微波條件下反應(yīng)2-2.5h，生成順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑；
(2)將步驟(1)所得順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑充分溶于水中，然后添加硫酸銀，所述的順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑與硫酸銀的摩爾比為1:2.03-2.09，避光,在溫度為35℃-50℃、功率為200w-400w的微波條件下，攪拌反應(yīng)4h-4.5h，過(guò)濾；
(3)取步驟(2)濾液中加入四乙基碘化銨，四乙基碘化銨與順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑的摩爾比為0.3-1,2:1，攪拌0.5h-1h，加入活性炭，攪拌過(guò)濾；
(4)取步驟(3)濾液攪拌過(guò)程中先后加入草酸和ba(oh)2·8h2o，其中草酸與順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑的摩爾比為0.45-1.23:1，ba(oh)2·8h2o與硫酸銀的摩爾比為0.2-0.57:1，避光攪拌2h-3h，過(guò)濾，濾液蒸干得白色固體，后精制得奧沙利鉑產(chǎn)品。
上述的白色固體用冷水、丙酮進(jìn)行洗滌干燥得到奧沙利鉑產(chǎn)品。
本發(fā)明的合成路線為：
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是:利用微波反應(yīng)條件，大大提高生產(chǎn)各種原料藥的效率，有效的縮短了反應(yīng)時(shí)間，從而縮短生產(chǎn)周期，提高收率，降低了生產(chǎn)成本。另外，采取用四乙基碘化銨，來(lái)除掉過(guò)量銀離子，并用活性炭進(jìn)行脫色，使得產(chǎn)品純度較高。后期采用草酸和ba(oh)2·8h2o，反應(yīng)時(shí)間短，條件溫和，且收率較高。
具體實(shí)施方式
一種奧沙利鉑的合成方法,包括：在微波條件下，以氯亞鉑酸鉀(k2ptcl4)與(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺在水中反應(yīng)，生成二氯(1r,2r)-1，2-環(huán)己二胺鉑；將順式-二氯(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺鉑和水、硫酸銀在避光條件下攪拌，微波反應(yīng)溫度為35℃-50℃，功率為200w-400w，反應(yīng)4h-4.5h,濾出不溶物，濾液中入四乙基碘化銨，攪拌0.5h-1h，加入活性炭，攪拌過(guò)濾，濾液中先后加入草酸和ba(oh)2·8h2o，避光攪拌2h-3h，過(guò)濾，濾液蒸干得白色固體，后精制得奧沙利鉑產(chǎn)品。
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1：一種奧沙利鉑的合成方法，其步驟為：
(1)在100ml的燒瓶中加入氯亞鉑酸鉀1.06g(2.56mmol)以及去離子水30ml，然后在攪拌下向其中滴加(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺0.32g(2.78mmol)和去離子水20ml溶液，在反應(yīng)溫度為35℃，微波功率為300w，反應(yīng)2.5小時(shí)后，過(guò)濾，所得淡黃色固體經(jīng)水、乙醇洗后真空干燥，得固體0.93g，收率為96％。
(2)取步驟(1)所得0.93g(2.4mmol)二氯(1r,2r)-1，2-環(huán)己二胺鉑加入45ml去離子水中充分溶解，然后在攪拌下加入硫酸銀1.53g(5mmol)，在溫度為35℃，微波功率為300w，避光反應(yīng)4.5小時(shí)后，過(guò)濾；
(3)取步驟(2)濾液中加入四乙基碘化銨0.25g(0.97mmol)，攪拌1h，加入活性炭0.05g(2mmol)，攪拌過(guò)濾；
(4)取步驟(3)濾液攪拌過(guò)程中先后加入草酸0.1g(1.1mmol)和ba(oh)2·8h2o0.32g(1mmol)，避光攪拌2h，過(guò)濾，濾液蒸干得白色固體，后用冷水、丙酮洗，干燥后得固體0.29g。收率為72％，元素分析：理論計(jì)算值c24.18,h3.53,n7.05％；實(shí)際分析值c24.15,h3.48,n7.15。1h-nmr(dmso-d6)δ:0.98(m,2h),1.21(m,2h),1.49(m,2h),1.79(m,2h),2.30(m,2h),5.25(m,2h),6.02(m,2h)。
實(shí)施例2：一種奧沙利鉑的合成方法，其步驟為：
(1)在100ml的燒瓶中加入氯亞鉑酸鉀1.06g(2.56mmol)以及去離子水30ml。然后在攪拌下向其中滴加(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺0.31g(2.69mmol)和去離子水20ml溶液，在反應(yīng)溫度為45℃，微波功率為200w，反應(yīng)2.3小時(shí)后，過(guò)濾，所得淡黃色固體經(jīng)水、乙醇洗后真空干燥，得固體0.89g，收率為92％。
(2)取步驟(1)所得0.89g(2.3mmol)二氯(1r,2r)-1，2-環(huán)己二胺鉑加入40ml去離子水中充分溶解，然后在攪拌下加入硫酸銀1.46g(4.77mmol)，在溫度為45℃，微波功率為200w，避光反應(yīng)4.2小時(shí)后，過(guò)濾；
(3)取步驟(2)濾液中加入四乙基碘化銨0.2g(0.8mmol)，攪拌0.8h，加入活性炭0.05g(2mmol)，攪拌過(guò)濾；
(4)取步驟(3)濾液攪拌過(guò)程中先后加入草酸0.1g(1.1mmol)和ba(oh)2·8h2o0.32g(1mmol)，避光攪拌2.5h，過(guò)濾，濾液蒸干得白色固體，后用冷水、丙酮洗，干燥后得固體0.27g。收率為68％，元素分析：理論計(jì)算值c24.18,h3.53,n7.05％；實(shí)際分析值c24.23,h3.49,n7.08。1h-nmr(dmso-d6)δ:0.98(m,2h),1.21(m,2h),1.49(m,2h),1.79(m,2h),2.30(m,2h),5.25(m,2h),6.02(m,2h)。
實(shí)施例3：一種奧沙利鉑的合成方法，其步驟為：
(1)在100ml的燒瓶中加入氯亞鉑酸鉀1.29g(3mmol)以及去離子水60ml，然后在攪拌下向其中滴加(1r,2r)-1,2-環(huán)己二胺0.43g(3.3mmol)和去離子水20ml溶液，在反應(yīng)溫度40℃，微波功率為500w，反應(yīng)2小時(shí)后，過(guò)濾，所得淡黃色固體經(jīng)水、乙醇洗后真空干燥，得固體0.99g，收率為86.8％。
(2)取步驟(1)所得0.99g(2.6mmol)二氯(1r,2r)-1，2-環(huán)己二胺鉑加入40ml去離子水在100ml的燒瓶中充分溶解，然后在攪拌下加入1.65g(5.3mmol)硫酸銀，在溫度為40℃，微波功率為400w，避光反應(yīng)4小時(shí)后，過(guò)濾；
(3)取步驟(2)濾液中加入0.78g(3mmol)四乙基碘化銨，攪拌0.5h，加入0.1g活性炭(4mmol)，攪拌過(guò)濾；
(4)取步驟(3)濾液攪拌過(guò)程中先后加入0.3g(3.2mmol)草酸和0.95g(3mmol)ba(oh)2·8h2o，避光攪拌3h，過(guò)濾，濾液蒸干得白色固體，后用冷水、丙酮洗，干燥后得固體0.62g，收率為60％，元素分析：理論計(jì)算值c24.18,h3.53,n7.05％；實(shí)際分析值c24.17,h3.55,n7.03。1h-nmr(dmso-d6)δ:0.98(m,2h),1.21(m,2h),1.49(m,2h),1.79(m,2h),2.30(m,2h),5.25(m,2h),6.02(m,2h)。