本發(fā)明涉及藥物中間體技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種鹽酸依美斯汀中間體化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸依美斯汀(emedastine)，化學(xué)名稱為1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1-高哌嗪基)苯并咪唑(英文名稱：2-[1,4]diazepan-1-yl-1-ethoxymethyl-1-h-benzoimidazole)是組胺h1拮抗劑富馬酸依美斯汀(emedastinedifumarate)的主要成分。組胺是一種廣泛存在于人體組織中的生物胺。組胺通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用。依美斯汀用于防止和減輕過(guò)敏性結(jié)膜炎的發(fā)癢，發(fā)紅，球結(jié)膜水腫，眼瞼腫脹等癥狀方面。依美斯汀在預(yù)防和治療成人及4歲以上兒童的過(guò)敏性結(jié)膜炎是非常有效的。
鹽酸依美斯汀由日本的kanebo-kowa公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，在1993年8月在日本首先上市。后來(lái)又陸續(xù)在西歐、美國(guó)、拉美、土耳其、以色列、埃及和伊拉克上市，后來(lái)也在韓國(guó)、西班牙、瑞典和英國(guó)上市。本藥物在我國(guó)主要有兩種劑型：富馬酸依美斯汀滴眼液和富馬酸依美斯汀緩釋膠囊。生產(chǎn)廠家少而且工藝亟待優(yōu)化，開(kāi)發(fā)能夠適應(yīng)我國(guó)國(guó)情的依美斯汀合成路線具有重要的意義。
文獻(xiàn)jmedchem,vol29,no.7,1178-1183,1986最早提出了依美斯汀結(jié)構(gòu)類似物及其衍生物的合成的一些方法。反應(yīng)的主要方法是先得到兩個(gè)大的片段，包括1-(2-乙氧乙基)-1-h-2-氯苯并咪唑和n-甲基高哌嗪，然后將兩個(gè)化合物進(jìn)行親核取代，得到目標(biāo)產(chǎn)物依美斯汀。文獻(xiàn)中公開(kāi)了一種合成式1所示化合物的方法，主要為將鄰氯硝基苯和乙氧基乙胺回流，然后將產(chǎn)物用zn在堿性條件下還原反應(yīng)，然后在150℃和熔融狀態(tài)的尿素反應(yīng)得到烴化的苯丙咪唑化合物，再將苯丙咪唑化合物進(jìn)一步用pocl3氯代得到式1所示化合物，具體路線如下：
文獻(xiàn)chinesejmedchem,vol13,no.2,104-105,2003對(duì)依美斯汀的合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，其合成過(guò)程與前述路線有著較大的差異，首先將鄰苯二胺溶解于鹽酸溶液中形成鹽酸鹽，然后將得到的產(chǎn)物與尿素在150℃熔融狀態(tài)下脫氨反應(yīng)，然后再用pocl3氯化得到氯代的苯并咪唑化合物，再將氯代的苯并咪唑化合物在乙氧乙基溴的存在下回流得到式1所示化合物，最后將其與n-甲基高哌嗪反應(yīng)得到依美斯汀。其中式1所示化合物的合成路線如下：
專利us6211199文獻(xiàn)公開(kāi)一種采用乙氧乙基氯和2-氯-1-氫-苯并咪唑在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下縮合得到式1所示化合物，其具體路線如下：
上述現(xiàn)有技術(shù)均存在著諸多缺陷，如第1條合成路線中，合成2-(乙氧基乙基)-氨基硝基苯所使用的2-乙氧基乙基胺價(jià)格較昂貴且硝基鋅粉的還原后處理較難，大大增加生產(chǎn)成本。
其后所述兩條路線一定程度上改善了前者成本較高的不足，但2-乙氧基乙基溴或乙氧乙基氯與2-氯苯并-1-氫-咪唑反應(yīng)收率較低，且耗時(shí)很長(zhǎng)，即使用相轉(zhuǎn)移催化收率也很難超過(guò)50％，并且產(chǎn)品純度也較低，不適合工業(yè)生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
解決上述問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是一種鹽酸依美斯汀中間體化合物的制備方法，包括以下步驟：
1)將式2所示化合物在堿性條件下，在惰性氣體保護(hù)條件下進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)得到式3所示化合物；
2)在還原劑條件下，對(duì)式3所示化合物進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到式4所示化合物；
3)將式4所示化合物在酸性條件下脫保護(hù)反應(yīng)得到式5所示化合物；
4)將式5所示化合物與脲反應(yīng)脫氨氣反應(yīng)得到式6所示化合物；
5)將式6所示化合物經(jīng)過(guò)氯代反應(yīng)得到式1所示化合物
其中，r為氨基保護(hù)基；
優(yōu)選的，所述的氨基保護(hù)基為叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三異丙基硅基、三乙基硅基、三氯乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧碳基或芐氧羰基中的任意一種。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟1)中所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、咪唑、吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶中的任意一種。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟2)中式3所示化合物與乙氧基乙醛的摩爾比為1:1.5-2。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟2)中所使用的乙氧基乙醛由乙氧乙醇使用戴斯-馬丁氧化試劑在常溫下氧化獲得的。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟2)中所述的還原劑為醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫氣/鈀碳或氫氣/氫氧化鈀。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟3)中所述的酸為鹽酸、氫溴酸或三氟醋酸。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟4)中式5所示化合物與脲的摩爾比為1:1.1-1:4。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟4)在惰性氣體保護(hù)，溫度為100℃-200℃條件下進(jìn)行。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟5)在惰性氣體保護(hù)條件下進(jìn)行，式6所示化合物與氯代試劑的摩爾比為1:1.2-1:5。
優(yōu)選的，反應(yīng)步驟5)中氯代試劑為pocl3、pcl3或pcl5。
優(yōu)選的，在反應(yīng)步驟5)之后包括對(duì)式1所示化合物的提純步驟：將制得的粗產(chǎn)物在酸性有機(jī)醇溶液中反應(yīng)成鹽并重結(jié)晶，然后在堿性水溶液條件下析出得到純化后的式1所示化合物。
優(yōu)選的，所述的酸性有機(jī)醇溶液是采用以下酸和有機(jī)溶劑混合制備的：
其中，酸包括鹽酸、甲酸、乙酸或三氟醋酸；
有機(jī)溶劑包括甲醇溶液、乙醇溶液、四氫呋喃溶液或乙腈溶液。
本發(fā)明的目的還在于提供一種鹽酸依美斯汀中間體化合物，所述的鹽酸依美斯汀中間體化合物是采用上述的鹽酸依美斯汀中間體化合物的制備方法制備的。
本發(fā)明提供的鹽酸依美斯汀中間體以鄰苯二胺為起始物料進(jìn)行胺基保護(hù)反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)還原胺化、脫保護(hù)、縮合、氯代、精制制備獲得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)步驟少，大大降低生產(chǎn)成本，并且產(chǎn)品純度>99％，目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，具備良好的工業(yè)應(yīng)用前景。
具體實(shí)施方式
為使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
本發(fā)明所述方法所用反應(yīng)原料及所用試劑均來(lái)自市售，價(jià)格低廉，有效降低生產(chǎn)成本，反應(yīng)過(guò)程中條件溫和，避免使用危險(xiǎn)試劑，后處理簡(jiǎn)單，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)施例1：
1.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200ml)的500ml茄形瓶中加入dess-martin試劑(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50ml)中緩慢的滴加到茄形中，滴加完后攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過(guò)濾除固體不容物，將反應(yīng)液中二氯甲烷減壓除去得到無(wú)色液體為2-乙氧基乙醛(8.5g,產(chǎn)率96.5％)。產(chǎn)物無(wú)需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。esi-ms(m+h)+:89.1
1.2合成n-叔丁氧羰基-鄰苯二胺(n-boc-benzene-1,2-diamine)
鄰苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500ml乙醇中，加入碳酸鉀(138g,1.0mol)，boc酸酐(131g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加，滴加完畢后水浴35℃反應(yīng)40min，將乙醇蒸去得白色固體，加入二氯甲烷500ml溶解后水(250ml×3次)加飽和氯化鈉(250ml×1次)洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到白色固體用石油醚乙酸乙酯(2:1)重結(jié)晶冷卻得到目標(biāo)產(chǎn)物n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(62.5g，產(chǎn)率60％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27–7.25(m,1h),7.00(d,j＝7.8hz,1h),6.81(t,j＝7.2hz,2h),6.24(s,1h),2.17(d,j＝100.3hz,2h),1.51(s,9h).esi-ms(m+h)+:209.2.
1.3合成n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(n-boc-n'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
將冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(104g,0.5mol)溶解在dce(1,2-二氯乙烷)500ml中，加入乙氧基乙醛(65g,0.75mol)攪拌均勻。之后加入還原劑醋酸硼氫化鈉(nabh(oac)3)(160g，0.75mol)，tlc(pe:ea＝4:1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)液加水1l攪拌后分層，水層二氯甲烷(200ml×3次)萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(100.0g，產(chǎn)率71％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(s,1h),7.07(t,j＝7.7hz,0h),6.77(dd,j＝18.6,7.9hz,2h),6.23(s,1h),4.01(t,j＝57.1hz,1h),3.65(t,j＝5.2hz,2h),3.54(q,j＝7.0hz,2h),3.27(t,j＝5.2hz,2h),1.51(s,9h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms(m+h)+:281.1.
1.4合成n-乙氧乙基-鄰苯二胺(n-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(100g,0.36mol)加入到500ml5％鹽酸甲醇溶液溶解攪拌過(guò)夜(20h)，蒸干甲醇，得到的白色固體用水500ml溶解，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值7-8，用乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(62.3g，產(chǎn)率97％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。esi-ms(m+h)+:181.2.
1.5合成2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
尿素(34g，0.56mol)與n-乙氧乙基鄰苯二胺(50g，0.28mol)混合，加熱150℃攪拌5h。攪拌結(jié)束后加入500ml水，乙酸乙酯(250ml×3次)萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉(250ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色固體，異丙醇溶液重結(jié)晶得產(chǎn)物40g，產(chǎn)率70％。1hnmr(400mhz,dmso)δ10.81(s,1h),7.17–7.09(m,1h),7.02–6.88(m,3h),3.91(t,j＝5.7hz,2h),3.58(t,j＝5.7hz,2h),3.40(q,j＝7.0hz,2h),1.01(t,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m+h)+:207.1.
1.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
冰浴條件下，將化合物2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(206g，1.0mol)固體投入到三氯氧磷(607g，4.0mol)液體中，滴加1mldmf催化，回流1h。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液降至室溫之后減壓蒸餾三氯氧磷未反應(yīng)完的三氯氧磷，蒸出約400g，停止蒸餾，反應(yīng)液攪拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體226g，粗品產(chǎn)率89％。
1.7：精制2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于無(wú)水甲醇(100ml)，攪拌下緩慢加入10％鹽酸甲醇溶液(657ml，含鹽酸65.7g，1.8mol)，常溫下攪拌2h，大量白色固體析出，直接加熱套加熱至回流，固體完全溶解，冷卻，析出大量晶體，抽濾得2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑鹽酸鹽180g，晾干后，固體溶解于1l水中，20％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯500ml×3次萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體146g，產(chǎn)率71％，純度是99.0％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.71–7.65(m,1h),7.42–7.37(m,1h),7.33–7.24(m,2h),4.37(t,j＝5.7hz,2h),3.75(t,j＝5.8hz,2h),3.43(q,j＝7.0hz,2h),1.11(t,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m+h)+:225.0.
實(shí)施例2：
2.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200ml)的500ml茄形瓶中加入dess-martin試劑(50.8g,0.12mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50ml)中緩慢的滴加到茄形中，滴加完后攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過(guò)濾除固體不容物，將反應(yīng)液中二氯甲烷減壓除去得到無(wú)色液體為2-乙氧基乙醛(8.4g,產(chǎn)率95％)。產(chǎn)物無(wú)需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
2.2合成n-叔丁氧羰基-鄰苯二胺(n-boc-benzene-1,2-diamine)
鄰苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500ml乙醇中，加入氫氧化鉀(56g,1.0mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(90.4g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加，滴加完畢后水浴35℃反應(yīng)40min，將乙醇蒸去得白色固體，加入二氯甲烷500ml溶解后水(250ml×3次)加飽和氯化鈉(250ml×1次)洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到白色固體用石油醚乙酸乙酯(2:1)重結(jié)晶冷卻得到目標(biāo)產(chǎn)物n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(42.5g，產(chǎn)率41％)。
2.3合成n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(n-boc-n'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
將冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(104g,0.5mol)溶解在dce(1,2-二氯乙烷)500ml中，加入乙氧基乙醛(70.4g,0.8mol)攪拌均勻。之后通入氫氣并加入氫氧化鈀(105g，0.75mol)，tlc(pe:ea＝4:1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)液加水1l攪拌后分層，水層二氯甲烷(200ml×3次)萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(90.1g，產(chǎn)率65％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
2.4合成n-乙氧乙基-鄰苯二胺(n-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200ml，加入65ml40％溴化氫溶解攪拌過(guò)夜(20h)，蒸干甲醇，補(bǔ)加水300ml，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值7-8，用乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(60g，產(chǎn)率93％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)
2.5合成2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
尿素(18.7g，0.31mol)與n-乙氧乙基鄰苯二胺(50g，0.28mol)混合，加熱100℃攪拌5h。攪拌結(jié)束后加入500ml水，乙酸乙酯(250ml×3次)萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉(250ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色固體，異丙醇溶液重結(jié)晶得產(chǎn)物40g，產(chǎn)率37％。
2.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
冰浴條件下，將化合物2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(206g，1.0mol)固體投入到三氯氧磷(182g，1.2mol)液體中，滴加1mldmf催化，回流1h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液攪拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體86g，粗品產(chǎn)率34％。
2.7：精制2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于無(wú)水甲醇(100ml)，攪拌下緩慢加入10％甲酸甲醇溶液(828ml，含鹽酸82.8g，1.8mol)，常溫下攪拌2h，大量白色固體析出，直接加熱套加熱至回流，固體完全溶解，冷卻，析出大量晶體，抽濾得2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑鹽酸鹽157g，晾干后，固體溶解于1l水中，20％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯500ml×3次萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體146g，產(chǎn)率47％，純度是99.3％。
實(shí)施例3：
3.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200ml)的500ml茄形瓶中加入dess-martin試劑(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50ml)中緩慢的滴加到茄形中，滴加完后攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過(guò)濾除固體不容物，將反應(yīng)液中二氯甲烷減壓除去得到無(wú)色液體為2-乙氧基乙醛(8.5g,產(chǎn)率96.5％)。產(chǎn)物無(wú)需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
3.2合成n-叔丁氧羰基-鄰苯二胺(n-boc-benzene-1,2-diamine)
鄰苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500ml乙醇中，加入1-氫-咪唑(67g,1.0mol)，氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(127.1g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加，滴加完畢后水浴35℃反應(yīng)40min，將乙醇蒸去得白色固體，加入二氯甲烷500ml溶解后水(250ml×3次)加飽和氯化鈉(250ml×1次)洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到白色固體用石油醚乙酸乙酯(2:1)重結(jié)晶冷卻得到目標(biāo)產(chǎn)物n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(47g，產(chǎn)率45％)。
3.3合成n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(n-boc-n'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
將冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(104g,0.5mol)溶解在dce(1,2-二氯乙烷)500ml中，加入乙氧基乙醛(74.8g,0.85mol)攪拌均勻。之后加入還原劑氰基硼氫化鈉(nabh(cn)3)(84.6g，0.75mol)，tlc(pe:ea＝4:1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)液加水1l攪拌后分層，水層二氯甲烷(200ml×3次)萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(73g，產(chǎn)率53％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
3.4合成n-乙氧乙基-鄰苯二胺(n-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200ml，加入三氟醋酸(82g,0.72mol)攪拌過(guò)夜(20h)，蒸干甲醇，加水300ml，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值7-8，用乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(60g，產(chǎn)率97％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
3.5合成2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
尿素(33.7g，0.56mol)與n-乙氧乙基鄰苯二胺(50g，0.28mol)混合，加熱200℃攪拌5h。攪拌結(jié)束后加入500ml水，乙酸乙酯(250ml×3次)萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉(250ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色固體，異丙醇溶液重結(jié)晶得產(chǎn)物14g，產(chǎn)率13％。
3.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
冰浴條件下，將化合物2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(206g，1.0mol)溶解于1l乙腈中，緩慢加入三氯化磷(164g，1.2mol)，滴加1mldmf催化，回流1h。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液攪拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體77g，粗品產(chǎn)率30％。
3.7精制2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于無(wú)水甲醇(100ml)，攪拌下緩慢加入10％乙酸四氫呋喃溶液(1.080l，含鹽酸108g，1.8mol)，常溫下攪拌2h，大量白色固體析出，直接加熱套加熱至回流，固體完全溶解，冷卻，析出大量晶體，抽濾得2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑鹽酸鹽127g，晾干后，固體溶解于1l水中，20％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯500ml×3次萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體110g，產(chǎn)率37％，純度是99.5％。
實(shí)施例4：
4.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200ml)的500ml茄形瓶中加入dess-martin試劑(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50ml)中緩慢的滴加到茄形中，滴加完后攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過(guò)濾除固體不容物，將反應(yīng)液中二氯甲烷減壓除去得到無(wú)色液體為2-乙氧基乙醛(8.5g,產(chǎn)率96.5％)。產(chǎn)物無(wú)需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.2合成n-叔丁氧羰基-鄰苯二胺(n-boc-benzene-1,2-diamine)
鄰苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500ml乙醇中，加入氫化鈉(24g礦物油包裹的氫化鈉,含氫化鈉60％，0.6mol)，boc酸酐(131g,0.6mol)溶解在100ml四氫呋喃中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加，滴加完畢后水浴35℃反應(yīng)40min，將四氫呋喃蒸去得白色固體，加入二氯甲烷500ml溶解后水(250ml×3次)加飽和氯化鈉(250ml×1次)洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到白色固體用石油醚乙酸乙酯(2:1)重結(jié)晶冷卻得到目標(biāo)產(chǎn)物n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(66g，產(chǎn)率63％)。
4.3合成n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(n-boc-n'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
將冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(104g,0.5mol)溶解在dce(1,2-二氯乙烷)500ml中，加入乙氧基乙醛(79.2g,0.9mol)攪拌均勻。之后通入氫氣并加入鈀碳(80g，0.75mol)，tlc(pe:ea＝4:1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)液加水1l攪拌后分層，水層二氯甲烷(200ml×3次)萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(97g，產(chǎn)率73％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.4合成n-乙氧乙基-鄰苯二胺(n-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200ml，加入三氟醋酸(41g,0.36mol)攪拌過(guò)夜(20h)，蒸干甲醇，加水300ml，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值7-8，用乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(49g，產(chǎn)率79％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
4.5合成2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
尿素(50.5g，0.84mol)與n-乙氧乙基鄰苯二胺(50g，0.28mol)混合，加熱130℃攪拌5h。攪拌結(jié)束后加入500ml水，乙酸乙酯(250ml×3次)萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉(250ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色固體，異丙醇溶液重結(jié)晶得產(chǎn)物41g，產(chǎn)率72％。
4.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
冰浴條件下，將化合物2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(206g，1.0mol)溶解于1l乙腈中，緩慢加入三氯氧磷(455g，3mol)，滴加1mldmf催化，回流1h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾蒸出多余的三氯氧磷，留下約300ml濃縮液攪拌下慢慢加至1kg冰水中，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體180g，粗品產(chǎn)率71％。
4.7精制2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于無(wú)水甲醇(100ml)，攪拌下緩慢加入20％三氟醋酸乙腈溶液(1.025l，含鹽酸205g，1.8mol)，常溫下攪拌2h，大量白色固體析出，直接加熱套加熱至回流，固體完全溶解，冷卻，析出大量晶體，抽濾得2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑鹽酸鹽88g，晾干后，固體溶解于1l水中，20％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯500ml×3次萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體65g，產(chǎn)率22％，純度是99.4％。
實(shí)施例5：
5.1合成2-乙氧基乙醛(2-ethoxyacetaldehyde)
在盛有二氯甲烷(200ml)的500ml茄形瓶中加入dess-martin試劑(43.4g,0.1mol)，2-乙氧基乙醇(9.0g,0.1mol)溶解在二氯甲烷(50ml)中緩慢的滴加到茄形中，滴加完后攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液過(guò)濾除固體不容物，將反應(yīng)液中二氯甲烷減壓除去得到無(wú)色液體為2-乙氧基乙醛(8.5g,產(chǎn)率96.5％)。產(chǎn)物無(wú)需純化可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
5.2合成n-叔丁氧羰基-鄰苯二胺(n-boc-benzene-1,2-diamine)
鄰苯二胺(54g,0.5mol)溶解在500ml乙醇中，加入4-二甲氨基吡啶(123g,1.0mol)，氯甲酸芐酯(102.4g,0.6mol)溶解在100ml乙醇中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加，滴加完畢后水浴35℃反應(yīng)40min，將乙醇蒸去得白色固體，加入二氯甲烷500ml溶解后水(250ml×3次)加飽和氯化鈉(250ml×1次)洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后得到白色固體用石油醚乙酸乙酯(2:1)重結(jié)晶冷卻得到目標(biāo)產(chǎn)物n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(53g，產(chǎn)率51％)。
5.3合成n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(n-boc-n'-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
將冰醋酸(30g，0.5mmol)，三乙胺(50g，0.5mol)n-叔丁氧羰基鄰苯二胺(104g,0.5mol)溶解在dce(1,2-二氯乙烷)500ml中，加入乙氧基乙醛(88g,1.0mol)攪拌均勻。之后加入還原劑醋酸硼氫化鈉(nabh(oac)3)(112.8g，1.0mol)，tlc(pe:ea＝4:1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)液加水1l攪拌后分層，水層二氯甲烷(200ml×3次)萃取，合并有機(jī)相，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(72g，產(chǎn)率56％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
5.4合成n-乙氧乙基-鄰苯二胺(n-ethoxyethyl-benzene-1,2-diamine)
n-乙氧乙基-n’-叔丁氧羰基鄰苯二胺(100g,0.36mol)溶解于甲醇200ml，加入三氟醋酸(82g,0.72mol)攪拌過(guò)夜(20h)，蒸干甲醇，加水300ml，冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值7-8，用乙酸乙酯(500ml×3次)萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物(60g，產(chǎn)率97％)。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)
5.5合成2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(2-hydroxy-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
尿素(67.4g，1.12mol)與n-乙氧乙基鄰苯二胺(50g，0.28mol)混合，加熱170℃攪拌5h。攪拌結(jié)束后加入500ml水，乙酸乙酯(250ml×3次)萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉(250ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到淡黃色固體，異丙醇溶液重結(jié)晶得產(chǎn)物39g，產(chǎn)率68％。
5.6合成2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
冰浴條件下，將化合物2-羥基-1-乙氧乙基-1-h-苯并咪唑(206g，1.0mol)溶解于1l乙腈中，緩慢加入五氯化磷(1040g，5mol)，滴加1mldmf催化，回流1h。在反應(yīng)液降至室溫之后減壓蒸餾未反應(yīng)完的三氯氧磷，蒸出約600g，停止蒸餾，反應(yīng)液攪拌下慢慢加至1kg冰水中，混合液冰水浴下用40％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯500ml×3萃取，飽和氯化鈉(500ml×1)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體(216g，產(chǎn)率85％)。
5.7精制2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑2-chloro-1-(2-ethoxyethyl)-1-h-benzo[d]imidazole)
2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑(206g，0.89mol)溶解于無(wú)水甲醇(100ml)，攪拌下緩慢加入10％鹽酸乙醇溶液(657l，含鹽酸65.7g，1.8mol)，常溫下攪拌2h，大量白色固體析出，直接加熱套加熱至回流，固體完全溶解，冷卻，析出大量晶體，抽濾得2-氯-1-乙氧乙基-1-h-2-苯并咪唑鹽酸鹽137g，晾干后，固體溶解于1l水中，20％氫氧化鈉調(diào)ph值至8，乙酸乙酯500ml×3次萃取，飽和氯化鈉(500ml×1次)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得淡黃色液體114g，產(chǎn)率55％，純度是99.2％。
可以理解的是，以上實(shí)施方式僅僅是為了說(shuō)明本發(fā)明的原理而采用的示例性實(shí)施方式，然而本發(fā)明并不局限于此。對(duì)于本領(lǐng)域內(nèi)的普通技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的精神和實(shí)質(zhì)的情況下，可以做出各種變型和改進(jìn)，這些變型和改進(jìn)也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。